CC BY
93
HayKOBMM BiCHMK ^tBiBCtKoro Ha^OHa^tHoro yHiBepcMTeTy
BeTepMHapHoi Megw^HM Ta öioTexHO^oriw iMem C.3. I^M^Koro
Scientific Messenger of Lviv National University of Veterinary Medicine and Biotechnologies
ISSN 2518-7554 print ISSN 2518-1327 online
doi: 10.32718/nvlvet9241 http://nvlvet.com.ua
UDC 619:636.7. 619:616-091
Histological and histochemical changes in the dogs liver at poisoning isoniazid
H.I. Kotsyumbas, N.P. Vretsona
Stepan Gzhytskyi National University of Veterinary Medicine and Biotechnologies Lviv, Ukraine
Article info
Received 05.11.2018 Received in revised form
04.12.2018 Accepted 05.12.2018
Stepan Gzhytskyi National
University of Veterinary Medicine
and Biotechnologies Lviv,
Pekarska Str., 50, Lviv,
79010, Ukraine.
Tel.: +38-067-373-83-39.
E-mail: nataliya vretsona@gmail. com
Kotsyumbas, H.I., & Vretsona, N.P. (2018). Histological and histochemical changes in the dogs liver at poisoning isoniazid. Scientific Messenger of Lviv National University of Veterinary Medicine and Biotechnologies, 20(92), 197-202. doi: 10.32718/nvlvet9241
The article presents the results of macroscopic, histological and histochemical studies of dogs liver for isoniazid poisoning. The pathoanatomical section of 18 corpses of dogs of all ages and breeds has been carried out, fragments of different parts of the liver have been selected. Liver samples were fixed in a 10% aqueous solution of neutral formalin, Carnoua and Buena liquids. The dewatering in ethanol of increasing concentration was conducted, sealed in paraffin. The sections were made on a microtome MC-2 in the thickness of 7 microns, stained with hematoxylin and eosin, according to the technique of McManus, Pearles. The produced histoplasts were examined under a light microscope Leica DM 2500 (Switzerland), photocycled by the Leica DFC450C camera using the Leica Application Suite Version 4.4 software. Macro-scopically, the liver in all studied corpses of dogs is enlarged, the edges are rounded, inhomogeneously colored (from dark cherry to light brown), loose consistency, a light bloody fluid is secreted on the cut, the structure of the organ is smoothed out. Optically light in the liver of most dogs for isoniazid poisoning noted profound violations of all structures of angioarhitectonics, stroma and parenchyma of the organ. Prevalent non-fibrotic changes in the endothelium, dilatation and deformation of central veins and sinusoidal mesh with the formation of cells filled with blood plasma. The expressed dystrophy and necrobiosis of hepatocytes and Kupferov cells were combined with erythrocyte hemolysis, which was reflected by the deposition of hemosiderin in the cytoplasm of macrophages and bilirubin in hepatocytes. In rare cases, in the liver of poisoned dogs, acute congestive hyperemia, diapedeous hemorrhages in peripartal regions and non-fibrotic changes in hepatocytes were observed. On the basis of conducted morphological studies, it can be argued that derivatives of isoniazid compounds in the dog's organism have a pronounced hepatotoxic effect characterized by a severe violation of blood and lymph microcirculation and all metabolic processes in liver cells, manifested by dystrophic-non-fibrotic processes in the body.
Key words: isoniazid, dogs, poisoning, liver, histology, histochemistry.
11Столог1чш та пстох1М1чш змши в печшщ собак за отруення вошазидом
Г.1. Коцюмбас, Н.П. Врецьона
Львiвський нацюналъний утверситет ветеринарног медицини та бютехнологт шет. С.3. fжщького, м. Львiв, Укра'та
У статтг представленi резулътати макроскотчних, ггстологгчних та ггстохшгчних дослгдженъ печтки собак за отруення гзотазидом. Проведено патологоанатомiчний розтин 18 трупiв собак ргзного ei^y та породи, вiдiбрано фрагменты рiзних часток печтки. Взiрцi печтки фтсували в 10 % водному розчит нейтрального формалту, рiдинi Карнуа i Буена. Проводили зневоднення в етанолi зростаючог концентрацИ, ущтънювали в парафiнi. Виготовляли зрiзи на мiкротомi МС-2 товщиною 7 мкм, фарбували гематоксилтом та еозином, за методикою Мак-Мануса, Перлса. Виготовлеш гктопрепарати розглядали тд свiтловим мтрос-копом Leica DM 2500 (Switzerland), фотофтсацт здтснювали фотокамерою Leica DFC450C з використанням програмного забез-печення Leica Application Suite Version 4.4. Макроскотчно печтка у вЫх до^джуваних трyпiв собак збтъшена, краг заокруглет, неоднорiдно забарвлена вд темно-вишневого до свiтло - коричневого колъору), в 'ялог консистенци, на розрiзi видтяласъ свiтла кров 'яниста рiдина, структура органу згладжена. Свiтлооптично у печтщ бiлъшостi собак за отруення iзонiазидом вiдзначали глибок порушення вЫх структур ангiоархiтектонiки, строми i паренхiми органу. Превалювали некробютичж змти ендотелю, дилатащя i деформащя централъних вен та синусогдалъног Ытки з утворенням осередтв, заповнених плазмою кровi. Виражена
дистрофiя i некробюз гепатоцитiв та купферiвських клтин поеднувались i3 гемолгзом еритроцитiв, що eido6pa.3mocb eidKnadan-ням гемосидерину в цитоплазму макрофаг1в та 6inipy6iny в гепатоцитах. У поодиноких випадках у печтщ отруених собак, виявля-ли гостру застйну гтеремЮ, дiaпедезнi крововиливи у перипортальнах дтянках та некробютичш змти в гепатоцитах. На основi проведених морфолог1чних до^джень можна стверджувати, що похiднi сполуки iзонiaзиду в оргaнiзмi собак володЮть вираже-ною гепатотоксичною дiею, яка характеризувалась рiзким порушенням мтроциркуляцп кровi i лшфи та уЫх обмтних процеЫв у клШинах печтки, що виразилось дистрофiчно-некробiотичними процесами в оргат.
Ключовi слова: iзонiaзид, собаки, отруення, печтка, гктолог1я, гктохтая.
Вступ
1зошазид (пдразид 1зошкотиново1 кислоти, Г1НК)
- туберкулостатичний препарат, який був синтезова-ний ще у 1926 р. Качупним А.Т., а створений на його основ1 лжарський препарат став вщомим як "тубазид" (Meyer and Mally, 1912). Даний лжарський препарат широко представлений на ринку Укра1ни, легкодо-ступний, в1льно продаеться в мереж аптек без рецепта i використовусться для лжування людей ввд тубер-кульозу. Останнiми роками в Укршш для зменшення кшькосп безпритульних собак несанкцiонованими методами люди стали застосовувати iзонiазид для 1х отруення. Виявляеться, що для собаки, яка важить <10 кг, достатньо одше! таблетки iзонiазиду (300 мг), яка спричиняе ознаки отруення i призводить до сер-йозних структурно-функцюнальних порушень внут-ршшх органiв та потенцшно1 смертi (Schmid et al., 2017; Kotsyumbas et al., 2018).
Метаболiчне перетворення отрути в органiзмi ввд-буваеться за рахунок мiкросомальних ферментiв печiнки, яш вiдiграють особливу роль у детоксикацп багатьох отруйних речовин. У 1952 р. Roth i Manthei вивчаючи метаболiзм iзонiазиду в органiзмi виявили, що бiотрансформацiя Г1НК вiдбуваеться двома шляхами: шляхом гiдролiзу, в результат чого утво-рюеться iзонiкотинова кислота та пдразин, який на-далi щддаеться перетворенням з утворенням таких сполук як ацетилiзонiазид та моноацетилпдразин, що проявляють гепатотокчину дiю; другий шлях - бют-рансформацп Г1НК - ацетилювання пвд час якого утворюеться N-ацетилiзонiацид (Hirtz, 1968). У собак переважае перший шлях бютрансформацп (гiдролiз) внаслiдок недостатньо! активностi N-ацетилтрансферази. Оск1льки печiнкова N-ацетилтрансфераза собак володiе низькою активнiстю
- це зумовлюе високу гепатотоксичну даю та розвиток гострого отруення.
Метою нашо1' роботи було вивчення особливостей морфологiчних змш в печiнцi собак за отруення iзонi-азидом.
Матерiал i методи дослщжень
Проведено патологоанатомiчний розтин 18 трушв собак рiзного вiку та породи. Вщбрано фрагменти рiзних часток печшки для токсикологiчного та мор-фолопчного дослiдження. Пiсля проведения токсико-лопчного дослiдження витяжки, отримано! з печшки та нирок собак, отримали позитивну як1сну реакцiю з ванадатом амошю та з салiциловим альдегидом, що свщчило про наявнiсть в органiзмi iзонiазиду та його похiдних. Для морфолопчного дослiдження вiдiбранi
взiрцi печшки фжсували в 10% водному розчиш нейтрального формалiну, рiдинi Карнуа i Буена. Пiсля фжсацп проводили зневоднення в етанолi зростаючо! концентраций ущiльнювали в парафiнi (Korzhevs'kij and Giljarov, 2010). Зрiзи виготовляли на мiкротомi МС-2 товщиною 7 мкм, фарбували гематоксилiном та еозином, за методикою Мак-Мануса, Перлса (Pirs, 1962). Виготовлеш гiстопрепарати розглядали пщ свиловим мiкроскопом Leica DM 2500 (Switzerland), фотофжсацш здiйснювали фотокамерою Leica DFC450C з використанням програмного забезпечення Leica Application Suite Version 4.4.
Результати дослщжень
Макроскошчно печшка у вах дослiджуваних тру-пiв собак збшьшена, кра! заокругленi, неоднородно забарвлена (ввд темно-вишневого до свпло-коричневого кольору), в'яло! консистенци, на розрiзi виделась свiтла кров'яниста родина, структура органу згладжена (рис. 1).
За пстолопчного дослщження печiнки собак, отруених iзонiазидом, вщзначали у рiзних частках органу вазодилатацш i переповнення вен, артерiол та внутршньочасточкових капiлярiв змiненою кров'ю, рiзку проникнiсть капiлярiв, плазморагiю та дистро-фiчнi процеси в гепатоцитах.
У одних собак ввдзначали, що стшки як централь-них вен та судин портальних трактiв рiзко розширеш, деформованi внаслiдок порушення 1'х цшсносп i за-повненi плазмою кров^ а перипортальна сполучна тканина розпушена i набрякла. У стромi портальних тракпв набряк i розширення просвпу лiмфатичних судин. Виявленi змiни вказують на рiзку змiну тонусу судин i морфологiчного складу кровi (рис. 2).
Стшки артерюл трiад потовщеш, 1'х структура гомогенна, розпушена, просякнута бiлками плазми кро-в^ цитоплазма гладко м'язових волокон слабо еози-нофiльна, часто просвiтлена, вакуолiзована, ядра волокон набубнявiлi або лiзованi. Ендотелiй артерiол i центральних вен порушений. Базальнi мембрани цен-тральних та портальних вен зруйноваш, вщзначали набубнявiння ендотелiальних клiтин, просвплення 1'х цитоплазми, лiзис i рексис ядер та виражену 1'х деск-вамацiю. Злущенi ендотелiальнi клiтини вшьно роз-мiщувались серед плазми кровi у просвiтi судин. Ви-ражеш гiстоструктурнi порушення стiнок центральних вен синусо!дно1 сiтки сприяли штенсивнш пдра-таци, набуханню та розшаруванню аргiрофiльних волокон, а значне ураження 1х стiнок обумовлювало рiзкий вихвд плазми кровi (рис 3). Шдвищення судин-но1 проникностi проявлялось деполiмеризацiею не-сульфатованих глiкозамiноглiканiв стiнок i мiжваску-
лярно1 сполучно1 тканини навколо артерюл i вен та фрагментащею i л1зисом арпрофшьних структур сть нок мжроциркуляторного русла. Виявленi структурнi змши вказували на глибок1 порушення уае! анпоархь тектонiки, строми та паренхiми органу. Рiзке розши-
Рис. 1. Печшка собаки за отруення iзонiазидом. Орган неоднородно забарвлений, жовчний мiхур переповнений жовчю
рення синусо1дально1 атки, порушення структури ендотелiальних клiтин синусощв вiдобразилось дис-комплексацiею печiнкових пластинок, дилатащею i деформацiею синусо1дiв з утворенням осередк1в, за-повнених плазмою (рис. 4).
4 * '
БВАЙ 1'ЭС urn jL'
Рис. 2. Печiнка. Просвет вени та артерiоли портального тракту рiзко розширенi, мiсцями зруй-новаш i заповненi плазмою кровi Мак- Манус. Ок. 10, об. 20
Рис. 3. Фрагмент часточки печшки. Синусо1дальш кашляри рiзко розширенi i заповненi плазмою кровi.
Гематоксилiн та еозин. Ок. 10, об. 40
Вщомо, що у печшщ, певна частина iзонiазиду од-разу зазнае метаболiчних процесiв, а решта з током кровi поширюються в iншi органи i знову надходить по великому колу кровообпу в орган, де шдлягае наступнiй метаболiзацil. У результат постшно! дп метаболiтiв у печшш ввдбуваеться патологiчне руйну-вання клiтин кровi, гемолiз еритроцитiв, порушення структур стшок судин, пiдвищення проникносп i вихiд плазми кровi. Оскшьки по синусо1'днш сiтцi часточок пропкае змiшана кров вiд периферп до цен-
a v , . ргда *
: . у
' • * * ' ЗРЙ^Г- -л
4Jf| " I \
1% »v
г
ВИЗ
fMJ
idfFIf
/ ft il'iL^ 4 •к-
* ® Ж i
- ^ 4 iwf ,
• • >< Vb
''J t... f : .f,^ (ft; ';'
зГ, i тЗэт№шШ
¿Шш w *
* . » 'Щ & 4.'
. 3 >» * ■ u ttV' J
О,:"- , Г, у яф '
.¿Л- „^л!
Рис. 4. Печiнка. Деформацiя i дилатацiя синусощв печiнки з утворенням осередшв, заповнених плазмою кровi. Мак-Манус. Ок. 10, об. 40
трально1 вени, отруйш речовини, як! мiстяться в нш легко потрапляють у м!жкл!тинний прост!р, а пот!м кр!зь мембрани проникають у самi гепатоцити (Luzhnikov and Kostomarova, 1989).
На препаратах, забарвлених за Мак-Манусом, ввд-значали, що перисинусо1'дальш просв!ти також були р!зко розширенi, просвiтленi, не вбирали фарбу, що вказувало на ввдсутшсть в них плазми кров!, яка повинна бути в норм! (рис. 5). У просвт синусощв виявляли шжно сичасп фуксинофшьш нитки, пооди-
HayRoß™ вкник ЛHУBMБ 1меш С.З. ^идишто, 2018, т 20, № 92
таи злyщeнi клiтиннi елементи, a y цитoплaзмi гега-тoцитiв цeнтpoлoбyляpниx i пepипopтaльниx дiлянoк пeчiнкoвиx чacтoчoк - дpiбнi мaлинoвi гpaнyли ramo-re^ (pиc. 6).
Bнacлiдoк гeмoлiзy epитpoцитiв в пeчiнцi, вившь-нений гeмocидepин зaxoплювaвcя мaлoчиceльними мaкpoфaгaми тa пooдинoкими (фyнкцioнaльнo arara-
Рис. 5. Печшга. Стiнкa цeнтpaльнoï вени i cинycoïдaльнi кaпiляpи piзкo poзшиpeнi. Рoзшиpeнi (cвiтлi) пepиcинycoïдaльнi пpocвiти. Maк-Maнyc. Ок. 10, o6. 40
• Г- <
л- -"v
:" : .• . / * • ..'/ •■ ' . л
> / '-V :v- V'-v- ..
; ■ ^Ъл "г V А- ч V,V
JlJ". . ■ J* - : f ч •1 ' • «"i»-' Ч'--
r-ca* . r •-. - л.' . %..J t
"■■•Mv "
i.
■■ • ' í 1 t J ' -J ' ■ J
V M - t;. f ■ ' . ifil 4 ■ ■ J
£ a A ■' Kr'tк■ *ЩШММЁШ • r.-.^í , .. ^„л y : - : V • .
" • T v.,,■ : t í .V л v та /s & . ;:■ . ,
- -Ajas.
ними) eндoтeлiaльними клiтинaми. Ha гicтoзpiзax, зaбapвлeниx зa Пepлcoм, y цитoплaзмi oкpeмиx eндo-тeлiaльниx, пooдинoкиx зipчacтиx клiтин, в cтiнкax cyдин виявляли нaгpoмaджeння гeмocидepинy, який пpиймaв гoлyбyвaтo-cинe зaбapвлeння, щo вкaзyвaлo нa poзвитoк гeмocидepoзy (pиc. 7, pиc. 8, pra 9).
Рис. 6. Печшга. Рiзкo poзшиpeнa тa зpyйнoвaнa стшга цeнтpaльнoï вени i cинycoïдaльниx кaпiляpiв i зaпoвнeнi плaзмoю кpoвi. Гештоцити мicтять дpiбнi гpaнyли глiкoгeнy. Ma^Manyc. Ок. 10, o6. 40
Рис. T. Печшга. Рoзшиpeнi cинycoïдaльнi пpocвiти. У цитoплaзмi пooдинoкиx eндoтeлiaльниx клггин cинi нaгpoмaджeння гeмocидepинy. Пepлc. Ок. 10, o6. 20
Bиявлeний в печшщ гeмoлiз epитpoцитiв вкaзyвaв га не тiльки пopyшeння oбмiнy гeмocидepинy, a тaкoж i бiлipyбiнy. Ha пpeпapaтax, зaбapвлeниx гeмaтoкcилiнoм тa eoзинoм, в цитoплaзмi гeпaтoцитiв тa y пpocвiтi cинycoïдiв чiткo вiзyaлiзyвaлиcь тeмнo-жoвтi тa зoлo-тиcтo-жoвтi cкyпчeння штет^ бiлipyбiнy (pиc. 10).
У двox випaдкax, y зaгинyвшиx вiд oтpyeння iзoнi-aзидoм co6ax, нa rai гocтpoï зacтiйнoï гiпepeмiï, y пepипopтaльнax дiлянкax вiдзнaчaли дiaпeдeзнi ^o-вoвиливи (pиc. 11). Пpocвiти cyдин i ст^^щв зaпo-
•Л >
__
Рис. 8. Пeчiнкa. Рoзшиpeнi cинycoïдaльнi пpocвiти. У цитoплaзмi зipчacтиx клiтин гoлyбyвaтo-cинiй пiгмeнт гeмocидepин. Пepлc. Ок. 10, o6. 100
внeнi лiзoвaними epитpoцитaми. Meжi мiж печшто-вими клиигами пoгaнo пpoглядaлиcь, цитoплaзмa мyтнa, eoзинoфiльнa. У нaбyбнявiлиx ядpax гегатоци-пв чacтo вiдзнaчaли фpaгмeнтaцiю xpoмaтинy i кpaeвi poзмiщeння йoгo гpyдoк тa нepiдкo пpocвiтлeнy йoгo цeнтpaльнy 4acrnrny. Чacтo тpaплялиcь гeпaтoцити з лiзoвaними ядpaми тa poзпливчacтими кoнтypaми, щo вкaзyвaлo нa poзвитoк нeкpoбioтичниx змш. Бiльшicть зipчacтиx мaкpoфaгiв знaxoдилacь в CTarn лiзиcy тa пiкmoзy (pro. 12).
Рис. 9. Печшка. У цитоплазм! макрофапв стшки су-дин голубувато-синш тгмент гемосидерин. Перлс. Ок. 10, об. 100
щ - А » <1
ч *: £ * ' • ; С. ЧАС <п * ^я 1
РГ 1 ^ ¿V I _ аукТР 1 ¿V к к ч Ж1
Рис. 10. Печшка. У цитоплазм! гепатоципв та просвт синусощв темно-жовт1 та золотисто-жовт1 скупчення шгменту бшруб1ну. Гематоксилш та еозин. Ок. 10, об. 40
Рис. 11. Печшка. Ддаиедезш крововиливи.
Гематоксилш та еозин. Ок. 10, об. 20
Обговорення
Пусковим мехашзмом порушення гемодинам1ки печшки собак було накопичення продукпв розпаду та обмшу 1зошазиду, сполуки якого всмоктуються в шлунково-кишковому тракл та з кров'ю надходить через V. portae в печшку (70%). Ввдомо, що основну роль в розвитку гепатотоксичносп вщграе пдразин, що утворюеться при метабол1зм1 1зошазиду (3chwab and Tuschl, 2003).
1зошазид проявляе властив1сть замщувати шкоти-нову кислоту в синтез1 НАД з утворенням неактивних форм, блокувати тродоксинфосфатазу, яка перетво-рюе шридоксин в його активну форму - тридоксаль-фосфат, а також зв'язувати останнш з утворенням неактивного пдразонового комплексу (Kovalenko е1 а1., 2004). Препарат, утворюючи комплекс з придок-
Рис. 12. Печшка. Лтзоваш еритроцити в просвт синусощв. Гематоксилш та еозин. Ок. 10, об. 40
сином, шпбуе синтез шкотинашдаденшдинуклеотиду (НАД), порушуе процеси окислення 1 фосфорилюван-ня з формуванням тяжкого метабол1чного ацидозу. Внаслвдок сповшьненого утворення НАД порушуеть-ся аеробне окислення глюкози, р-окислення жирних кислот, утворюеться недостатня шльшсть АТФ, яка е необходною для окисно-ввдновлювальних процес1в. Внаслвдок цього у печшщ розвивалась тканинна гшо-кая, попршилось бюлопчне окислення, що зумовило порушення вс1х обмшних процес1в, що ввдзначилось порушенням внутршньоклггинних структур кл1тин. На свгтлооптичному р1вш в печшщ собак це вообразилось глибоким порушенням вс1х структур судинно! системи, строми 1 паренх1ми органу, що виразилось дилатащею, деформащею та руйнуванням стшок су-дин з превалюванням некробютичних змш в ендоте-л1альних, купфер1вських клгтинах, гепатоцитах 1 ери-
HayKOBHH BicHHK .HHyBME iMeHi C.3. IW^KOTO, 2018, T 20, № 92
Tpo^Tax. Bnpa^eHHH reMom3 ернтроцнтiв y ne^i^i coöaK cynpoBog^yBaBca BigKragaHHHM reMocugepHHy b цнтoпflaзмy MaRpo^ariB Ta 6impy6iHy b гeпaтoцнтaх. Ha ocHoBi npoBegeHHx Mop^o^oriHHHx gocmg^eHb Mo^Ha cTBepg^yBaTH, mo noxigHi cno^yRH i3oHia3Hgy b opraHi3Mi co6aR Bo^ogiraTb Bnpa^eHora renaTOTORcnH-hom giera, 3yMoB^raraTb pi3Re nopymeHHH ycix o6MiH-hhx пpoцeciв y R^iTHHax neniHRH Ta pi3Ri 3MiHH RpoBo- i mM$ooo6iry.
BuCMOBKM
MaRpocRoniHHo neniHRa y Bcix gocmg^yBaHHx Tpy-niB co6aR 36rnmeHa, Rpai' 3aoRpyraem, HeogHopigHo 3a6apB^eHa (Big TeMHo-BHmHeBoro go cBirao-RopHHHeBoro), B'a^oi RoHcncTeHmi, Ha po3pi3i Bngina-nacb cBiraa RpoB'HHHcTa pigHHa, cTpyRTypa opraHy 3raag®eHa.
CBiraoomuHHo y nenmm 6i^bmocTi co6aR 3a oTpy-eHHa i3oHia3HgoM Big3Hana^n ran6oRi nopymeHHHM Bcix cTpyRTyp aHrioapxiTeRToHiRH, ctpomh i napeHxiMH opraHy. npeBa^MBa^H HeRpo6ioTHHHi 3MiHH eHgoTemro, gH^aTama i ge^opMama ^mpa^bHHx BeH Ta cHHycoiga-flbHoi ciTRH 3 yTBopeHHHM ocepegRiB, 3anoBHeHHx n^a3-mom RpoBi. Bnpa^eHa gncTpo^ia i HeRpo6io3 гeпaтoцн-TiB Ta Ryn^epiBcbRHx KmraH noegHyBa^ncb i3 reMom-3om epнтpoцнтiв, mo Bigo6pa3H^ocb BigR^agaHH^M reMocugepHHy b цнтoпflaзмy MaRpo^ariB Ta 6impy6iHy b гeпaтoцнтax.
y noogHHoRHx BHnagRax, y nenrnm oTpyeHnx co6aR, BHHBnH^H rocTpy 3acTiHHy rinepeMira, gianege3Hi RpoBo-bh^hbh y nepnnopTa^bHHx gi^HHRax Ta HeRpo6ioTHHHi 3MiHH b гeпaтoцнтax.
References
Meyer, H., & Mally, J. (1912). On hydrazine derivatives of pyridine carbonic acids. Monatshefte Chemie verwandte Teile anderer Wissenschaften (German), 33, 393-414.
Kotsyumbas, H.I., Dancovych, R.S., & Vretsona, N.P. (2018). Pathomorphology and diagnosis of dogs poisoning with isoniazid. Scientific Messenger of Lviv National University of Veterinary Medicine and Biotechnologies. 20(83), 108-114. doi: 10.15421/nvlvet8321.
Schmid, D.R., Lee, J.A., Wismer, T.A., Diniz, P.P.V.P., & Murtaugh, R.J. (2017). Isoniazid toxicosis in dogs: 137 cases (2004-2014). JAVMA, 251(6), 689-695. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28857697.
Hirtz, J. (1968). Les Methodes analytiques dans les recherches sur le metabolism des medicaments. Print book : French P., 153-154.
Korzhevs'kij, D.Je., & Giljarov, A.V. (2010). Osnovy gistologicheskoj tehniki. SPb.: SpecLit, 16-20 (in Russian).
Pirs, Je. (1962). Gistohimija teoreticheskaja i prikladnaja. M.: Inostr. lit. (in Russian).
Luzhnikov, E.A., & Kostomarova, L.G. (1989). Ostrye otravlenija. M.: Medicina, 155-156 (in Russian).
Schwab, C.E., & Tuschl, H. (2003). In vitro studies on the toxicity of isoniazid in different cell lines. Human and Experimental Toxicology, 22(11), 607-615. doi: 10.1191/0960327103ht401oa.
Kovalenko, V.M., Voronina, A.K., Shaiakhmetova, H.M. ta in. (2004). Vplyv eks perymentalnoi polivitaminoi kompozytsii na protsesy detoksykatsii izoniazydu v pechintsi shchuriv za umov yoho tryvaloi dii. Eksperymentalna i klinichna medytsyna, 1, 20-23 (in Ukrainian).
