Хирургические аспекты лечения немелкоклеточного рака лёгкого Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 616.24-006

ХИРУРГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЁГКОГО

Аксарин А.А.,

к.м.н., руководитель онкологического центра БУ ХМАО-Югры «Сургутская окружная клиническая больница», г. Сургут

Шестакова Г.Н.,

к.м.н., главный врач БУ ХМАО-Югры «Сургутская окружная клиническая больница», г. Сургут

Парсаданян А.М.,

д.м.н., заведующий курсом онкологии кафедры факультетской хирургии БУ ВО ХМАО-Югры «Сургутский государственный университет», г. Сургут

Краснов Е.А.,

заместитель главного врача БУ ХМАО-Югры «Сургутская окружная клиническая больница», г. Сургут

Колесников С.Д.,

заместитель главного врача БУ ХМАО-Югры «Сургутская окружная клиническая больница», г. Сургут

Копейка С.М., врач-онколог онкологического отделения БУ ХМАО-Югры «Сургутская окружная клиническая больница», г. Сургут

Мордовский А.А., врач-онколог онкологического отделения БУ ХМАО-Югры «Сургутская окружная клиническая больница», г. Сургут

Рак лёгкого является одной из самых распространённых и агрессивных опухолей. В статье изложены результаты хирургического лечения 824 больных с немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ). Выполнение лобэктомии по сравнению с пневмонэктомией увеличивает 10-летнюю выживаемость с 33,1% до 49,1%. Общая 10-летняя выживаемость после операций с систематической лимфодиссек-цией составила 48,9%, что на 10% выше, чем без лимфодиссекции. Предпочтение при хирургическом лечении НМРЛ следует отдавать органосохраняющим операциям (лобэктомия) с выполнением обязательной систематической лимфодиссекцией. В случае прогрессирования НМРЛ после хирургического лечения и наличии мутации гена EGFR препаратами выбора являются ингибиторы ТКИ.

Ключевые слова: рак лёгкого, хирургическое тическая лимфодиссекция, таргетная терапия.

Введение

Наиболее распространённым злокачественным новообразованием является рак лёгкого. В мире диагностируется ежегодно 1600000 новых случаев рака лёгкого и 1200000 смертей от этого злокачественного заболевания [2]. В России заболеваемость раком лёгкого в 2014 году составила 23,46 на 100 тыс. населения [4]. В Югре — 24,08 на 100 тыс. населения [4]. Рак лёгкого занимает первое место в структуре заболеваемости ЗНО мужского населения Югры. Продолжительность жизни даже после радикального хирургического лечения остаётся невысокой. Пятилетняя выживаемость в России составляет в среднем 30% и не имеет тенденции к повышению. Для определения оптимальных подходов в хирургическом лечении больных с немелко-клеточным раком лёгкого в Югре была сформирована цель настоящего исследования.

лечение немелкоклеточного рака лёгкого, система-

Цель исследования: оптимизация аспектов хирургического лечения больных немелко-клеточным раком лёгкого в Ханты-Мансийском автономном округе — Югре с целью улучшения результатов лечения.

Материалы и методы

Клинический материл для исследования составили 824 больных с немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ), которым были выполнены радикальные операции в лечебных учреждениях Югры. Все больные проходили лечение в период с 1999 по 2011 г.г. и наблюдались до 1.01.2015 г. Специального отбора больных для выполнения исследования не проводилось.

Распределение больных по полу и возрасту представлено в таблице 1.

ЗДРАВООХРАНЕНИЕ ЮГРЫ: опыт и инновации

Таблица 1

Распределение больных с раком лёгкого по полу и возрасту

Пол Возраст больных Всего

20-44 лет 45-60 лет 61-74 лет 75 и более

Мужской 48 474 170 6 698 (84,7%)

Женский 22 74 29 1 126 (15,3%)

Всего (%) 70 (8,5%) 548 (66,5%) 199 (24,2%) 7 (0,8%) 824

Среди пациентов преобладали пациенты мужского пола в самом активном трудоспособном возрасте от 20 до 60 лет. Самому молодому пациенту было 22 года. Самому старому — 79 лет.

Средний возраст соответствовал 55,3 + 8,2 года.

Распространённость онкопроцесса среди оперированных представлена в таблице 2.

Таблица 2

Распределение оперированных больных по распространённости

Стадии Число наблюдений

Стадия I А 188 (22,8%)

Стадия I В 264 (32,0%)

Стадия II А 32 (3,9%)

Стадия II В 126 (15,3%)

Стадия ША 169 (20,5%)

Стадия ПГВ 45 (5,5%)

Всего 824

Чаще всего пациенты оперировались в 1В, 1А и ША стадиях. Статистически значимых возрастных отличий в зависимости от распространённости процесса не наблюдалось.

Периферический рак у оперированных больных встречался несколько чаще — 482 (58,5%), чем центральный - 342 (41,5%).

В структуре опухолей преобладал плоскоклеточный рак 458 (55,6%). Частота аденокар-циномы составила 286 (34,7%), крупноклеточного рака 48 (5,8%), диморфного 32 (3,9%).

Результаты и обсуждение

Анализируемые операции по объёму хирургического вмешательства на лёгочной ткани составили: 271 (32,9%) пневмонэктомия, 481 (58,4%) - лобэктомия и 72 (8,7%) - билобэкто-мии (таблица 3). При центральном раке преобладали пневмонэктомии (64,3%), в то время как при периферическом — лобэктомии (80,1%). Билобэктомии выполнялись практически в одинаковом проценте случаев вне зависимости от централизации процесса.

Таблица 3

Объём оперативных вмешательств на лёгком в зависимости от клинико-

анатомической формы

Объём операций Центральный рак Периферический рак Всего

Лобэктомия 95 (27,8%) 386 (80,1%) 481 (58,4%)

Билобэктомия 27 (7,9%) 45 (9,3%) 72 (8,7%)

Пневмонэктомия 220 (64,3%) 51 (10,6%) 271 (32,9%)

Объём оперативного вмешательства в зависимости от стадии заболевания представлен в таблице 4. В 1А стадию практически выполнялись только резекции лёгкого. С увеличением стадии возрастало и количество пневмонэкто-мий. В ШВ стадию у 91,1% пациентов выпол-

нены пневмонэктомии. В ГВ стадию выполнено 29,5% пневмонэктомий, что обусловлено поражением большими периферическими опухолями соседних долей, а также локализацией опухоли в дистальной части главного бронха.

Таблица 4

Объём оперативного вмешательства в зависимости от стадии заболевания

Стадия Пневмонэктомия Билобэктомия Лобэктомия Всего

I A 5 18 165 188

I B 78 28 158 264

II A 1 3 28 32

II B 58 10 58 126

III A 88 12 69 169

III B 41 1 3 45

Всего 271 72 481 824

Зависимость выживаемости от объёма оперативного вмешательства на лёгочной ткани представлена на рисунке 1.

Срок жизни, месяцы

Рис. 1. Отдалённые результаты в зависимости от объёма резекции лёгкого.

Отмечено статистически значимое увеличение 3-летней, 5-летней и 10-летней выживаемости при выполнении резекции лёгкого в

объёме лоб- и билобэктомии по сравнению с таковыми показателями после пневмонэктомии (70%, 61,5% и 49,1%; 47%, 41,2% и 33,1% соот-

ветственно) (р<0,001). Медиана выживаемости после резекции лёгкого составила 116 месяцев, после пневмонэктомии — 30 месяцев. Конечно, на выживаемость также влияла и стадия заболевания. Однако при сравнении в группах с одинаковыми стадиями ТЫМ, выживаемость при резекции лёгкого также была выше, чем при пневмонэктомии.

Нами проведена сравнительная оценка непосредственных и отдалённых результатов операций при раке лёгкого с различным объёмом лимфодиссекции. Мы использовали классификацию медиастинальной лимфодиссекции Р^оШ^ [1, 7]:

1. Медиастинальная лимфодиссекция не выполнялась.

опыт и инновации

2. Системная биопсия (удалялись только поражённые лимфоузлы или трахеобронхиаль-ные и сигнальные средостенные лимфоузлы).

3. Систематическая лимфодиссекция (ип-силатеральная радикальная лимфодиссекция — 1-10 группы лимфоузлов по классификации Т.Ыатке) [9].

4. Двусторонняя (ипси- и контралатераль-ная) лимфодиссекция.

В нашем исследовании выполнялись первые три варианта лимфодиссекции. Сравнение проводилось в группах пациентов с одинаковой распространённостью опухоли, соответствующей критериям ТЫМ. При сравнении общей выживаемости, последняя была статистически значимо выше после операций с систематической лимфодиссекцией (СЛД) (р<0,005), (рис. 2).

О 12 24 36 48 60 72 84 96 108 121

Срок жизни, месяцы

Рис. 2. Отдалённые результаты в зависимости от объёма лимфодиссекции.

Трёхлетняя общая кумулятивная выживае- ваемости после операций с СЛД была 114 ме-

мость после операций с СЛД составила 66%, сяцев. Тогда как медиана выживаемости при

5-летняя — 60%, а 10-летняя 48,9%. После других системной биопсии (СБ) была 54 месяца, а при

вариантов 3-летняя — 57,5-59,6%, 5-летняя — 47,9- отсутствии таковой — 57 месяцев. 48,0%, 10-летняя - 38,1-38,9%. Медиана выжи-

Даже в IA стадии выживаемость также была выше (5-летняя — 91,5%, 10-летняя — 78,8%) при выполнении СЛД, чем при СБ (5-летняя — 79,6%, 10-летняя — 54,6%), без лимфодиссек-ции (5-летняя — 68%, 10-летняя — 50,3%).

Выживаемость в IB стадии была выше (5-летняя — 76,8%, 10-летняя — 61,5%) при выполнении СЛД (р<0,001). При СБ - (5-летняя - 48% 10-летняя — 48%), без лимфодиссекции — (5-летняя — 41%, 10-летняя — 31,3%). Медиана выживаемости при СБ составила 53 месяца, без лим-фодиссекции — 36 месяцев.

Вероятнее всего, полученные различия в отдалённых результатах при лечении пациентов в IA и IB стадиях обусловлены субклиническими микрометатстазами в лимфатических структурах на стороне поражения, которые удаляются при выполнении СЛД.

Выживаемость во IIA стадии также была выше при выполнении СЛД, но статистически не значимая (5-летняя — 65,1%, 10-летняя — не достигнута) (р=0,1). При СБ: 5-летняя — 52% 10-летняя — 52%, без лимфодиссекции: 5-летняя — 35%, 10-летняя — 35%. Это, скорее всего, обусловлено небольшим числом выборки (n-32).

Различные осложнения зарегистрированы у 136 (16,5%) пациентов. Общее число осложнений, нередко сочетанных, составило 172. Из них 47,7% было «хирургических» и 52,3% «терапевтических».

У 36 (4,9%) пациентов послеоперационный период осложнился развитием несостоятельно-

Результаты выживаемости во ПВ стадии была выше (5-летняя — 55,2%, 10-летняя — 41,7%) при выполнении СЛД (р=0,009). При СБ 5-летняя — 35,4%, 10-летняя — 24,5%, без лимфодиссекции 5-летняя — 30%, 10-летняя — 25,1%. Медиана выживаемости составила соответственно 71, 37 и 18 месяцев.

5-летняя выживаемость в IIIA стадии также была выше (35%) при выполнении СЛД, 10-летняя — 28,1%. При СБ 5-летняя — 24%, 10-летняя — 19%. Без лимфодиссекции 5- и 10-летняя выживаемость не достигнуты. Медиана выживаемости составила соответственно 22, 13 и 4 месяца.

В ШВ стадии хоть 5-летняя выживаемость оказалась выше при выполнении СЛД, но статистически не значимая (р>0,05). Полученные результаты в III В стадии указывают на то, что объём лимфодиссекции при операции уже не играет такой большой роли, как в предшествующих стадиях, так как имеет место распространение опухоли на органы средостения, крупные сосуды и субклиническое гематогенное метастазирование.

В таблице 5 представлены послеоперационные осложнения, наблюдавшиеся у оперированных нами больных.

сти швов бронха (НШБ). После пневмонэктомии — 30 (11,1%), не различаясь статистически от объёма лимфодиссекции. После лобэкто-мии данное осложнение встретилось реже - у 6 (1,1%) больных. Все наши пациенты, у которых произошла НШБ, были мужчинами. Зависимости от возраста, объёма лимфодиссекции,

Таблица 5

Характер послеоперационных осложнений

Осложнения Число наблюдений

«Хирургические»

Несостоятельность шва бронха 36 (4,4%)

Послеоперационные кровотечения 11 (1,3%)

Свернувшийся гемоторакс 5 (0,6%)

Эмпиема плевры без НШБ 14 (1,7%)

Перегиб главного бронха с ателектазом оставшейся части лёгкого 2 (0,2%)

Нагноение послеоперационной раны 14 (1,7%)

Всего «хирургических» 82 (10,0%)

Всего «терапевтических» 90 (10,9%)

Всего осложнений 172

Всего оперировано: - с осложнениями - без осложнений 824 136 (16,5%) 688 (83,5%)

гистологического строения опухоли, стадии заболевания, централизации нами не было выявлено.

Среди торакальных хирургов нет единого мнения о преимуществе механического или ручного способа обработки бронха. Sonobe М. et а1. выявили десяти случаев развития НШБ (1,8%) из 557 пациентов. Соотношение развития НШБ у пациентов с ручным швом, аппаратным швом, дополнительными швами на дистальном крае механического шва или дополнительными швами проксимальнее механического шва составило 1,8%, 5,0%, 1,9% и 1,0%, соответственно. Авторы сделали вывод о надёжности механического шва с дополнительными швами [10].

Asamura Н. et а1. также изучили частоту развития бронхоплеврального свища в зависимости от способа закрытия бронха. Из 533 пациентов у пятидесяти был использован ручной способ закрытия бронха, у 483 - механический. Бронхоплевральный свищ развился у семерых пациентов (1,3%). Все несостоятельности произошли после использования механических способов закрытия [6].

В РОНЦ им. Н.Н. Блохина не отдают предпочтение какому-то одному методу закрытия бронха, считая основным фактором возникновения недостаточности шва бронха, технику его выполнения [3].

Применение ручной методики обработки бронха в клинике МНИОИ им. П.А. Герцена при пневмонэктомии и резекции лёгкого, привело к значительному снижению частоты развития бронхоплевральных свищей (с 7,9% до 2,1%) [5].

В нашем исследовании при использовании ручных способов закрытия бронха (133) произошла одна несостоятельность (0,8%). При использовании способов А.И. Пирогова, И.С. Колесникова и Ф.И. Горелова (108) выявлено две несостоятельности (1,9%). Использование способа закрытия бронха механическими аппаратами УО и ТКН как с дополнительными швами, так и без них (583) принесло наибольшее количество осложнений — 33 (5,7%). Очевидно, что наиболее безопасными методами закрытия бронха являются ручные и механические с использованием аппаратов УБ. Использование аппаратов с поперечным расположением танталовых скобок увеличивает количество несостоятельностей (статистически значимое

опыт и инновации

различие). Обусловлено это ухудшением кровоснабжения бронха и соответственно плохой трофикой заживления раны бронха. Во всех случаях для улучшения трофики линии швов мы считаем целесообразным плевризировать швы бронха различными способами.

Кровотечение чаще встретилось после пневмонэктомии — 2,2% (у 6 из 271), чем после резекции лёгкого — 0,9% (у 5 из 553). Всем больным были выполнены экстренные реторакотомии.

Эмпиема плевры без НШБ развилась у 14 (1,7%) больных. Эмпиема также чаще сопровождала пациентов, перенёсших пневмонэкто-мию — 4,4% (у 12 из 271), чем резекцию лёгкого — 0,4% (у 2 из 553). Влияния объёма лим-фодиссекции, способа обработки бронха на развитие эмпиемы выявлено не было.

«Терапевтические» осложнения представлены в основном острой дыхательной недостаточностью, пневмонией и различными сердечно-сосудистыми нарушениями. Это закономерно, учитывая исходные сопутствующие заболевания и функциональные показатели большинства оперированных. Терапевтических осложнений отмечено больше: 10,9% (90 случаев), и они чаще приводили к летальным исходам.

Объём хирургического вмешательства и тяжесть послеоперационных осложнений определяют послеоперационную летальность. Из 824 оперированных больных 29 (3,5%) умерли от осложнений в послеоперационном периоде. Более половины пациентов умерли от «терапевтических» осложнений. Из «хирургических» опасны для жизни несостоятельность швов бронха и послеоперационные кровотечения. Следует отметить, что после пневмонэктомии более половины, а после резекции лёгкого подавляющая часть умерли от «терапевтических» осложнений.

Летальность зависела от объёма хирургического вмешательства. При лобэктомиях и би-лобэктомиях она была низкой — 1,4%. Самая высокая летальность была после пневмонэктомий — 7,7%. Она была обусловлена развитием послеоперационных осложнений: кровотечения, несостоятельности швов бронха, тромбоэмболии лёгочной артерии, инфаркта миокарда и других.

В связи с активным внедрением в онкологическую практику таргетных препаратов, у 124 больных с прогрессированием НМРЛ после хирургического лечения было проведено тестирование статуса гена EGFR. У 11 пациентов

выявлены активирующие мутации гена EGFR. Этим пациентам проведена таргетная терапия в первую линию ингибитором тирозинкина-зы (ТКИ) гефитиниб. Лечение проводилось до прогрессирования. Мы сравнили лечение пациентов с прогрессирующим НМРЛ после хирургического лечения, которые получали гефитиниб с пациентами, получавшими платиновые дуплеты. Медиана безрецидивной выживаемости составила 4,1 месяца при лечении платиновыми дуплетами и 12,8 месяцев при лечении ге-фитинибом. Объективный ответ был получен у 16,8% пациентов при лечении платиновыми дуплетами и в 72,7% при лечении гефитинибом. Результаты, полученные нами подтверждаются данными T.J. Lynch et al. [8]. Очевидно, что у пациентов с мутацией гена EGFR препаратами выбора являются ингибиторы ТКИ.

Выводы

Основным фактором, определяющим прогноз радикального хирургического лечения НМРЛ, является степень распространённости онкопроцесса. Первое место при этом принадлежит метастатическому поражению региональных лимфоузлов. При раке лёгкого радикальным объёмом вмешательства на лёгочной ткани является лобэктомия, билобэктомия и пневмонэктомия. Предпочтение необходимо отдавать органосохраняющим операциям. Отмечено статистически значимое увеличение выживаемости при выполнении резекции лёгкого в объёме лоб- и билобэктомии, по сравнению с таковыми показателями после пнев-монэктомии. Также объём вмешательства на лёгком значительно влияет на качество жизни.

Радикальная операция при любой стадии рака лёгкого должна быть выполнена с обязательной СЛД. Данный объём оперативного лечения позволяет повысить радикализм, оценить внутри-грудную распространённость опухоли и статистически значимо улучшить результаты лечения.

Наиболее безопасными методами закрытия бронха являются ручные и механические с использованием аппаратов УБ. Во всех случаях целесообразно плевризировать швы бронха различными способами.

Радикальные операции при НМРЛ с метастазами в лимфоузлы средостения, поражении внелёгочных структур безальтернативны. Несмотря на высокую непосредственную летальность (6,9%) и частоту прогрессирования

опухоли (60,3%), 5-летняя продолжительность жизни после этих операций достигает 28,3%, что несопоставимо выше выживаемости после паллиативных операций и после нехирургического лечения. В случае прогрессирования заболевания у пациентов, перенёсших радикальное хирургическое вмешательство, при наличии мутации гена EGFR препаратами выбора являются ингибиторы ТКИ.

Список литературы

1. Голдстроу, П. Систематическая лимфодиссекция — «золотой» стандарт оценки состояния вну-тригрудных лимфоузлов?// Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2004. - 4 - с.56-59.

2. Давыдов, М.И., Ганцев, Ш.Х. Атлас по онкологии. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. — С. 181.

3. Полоцкий, Б.Е. Хирургическое лечение немел-коклеточного рака легкого.// Автореферат дис. ... доктора медицинских наук. — М., 1995. — 52с.

4. Злокачественные новообразования в России в 2014 году (заболеваемость и смертность)./Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. — М.: МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2016. — 250 с.

5. Трахтенберг, А.Х., Чиссов, В.И. Рак легкого: руководство, атлас. — ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 484 с.

6. Asamura, H., Kondo, H., Tsuchiya, R. Management of the bronchial stump in pulmonary resections: a review of 533 consecutive recent bronchial closures.// European Journal Cardio-Thoracic Surgery — 2000. — 17 (2). — P. 106-110.

7. Graham, A. N. J., Chan, K. J. M., Pastorino, U. et al. Systematic nodal dissection in the intrathoracic staging of patients with non-small cell lung cancer // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 1999. — 117. — P. 246-251.

8. Lynch, T.J., Bell, D.W, Sordella, R. et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib.// N Engl J Med — 2004. — 350. — P. 2129-39.

9. Naruke, T., Suemasu, K, Goya, T., Ishikawa, S. Lymph node mapping and curability at various levels of metastases in resected lung cancer.// J. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 1978. — 76. — P.833-839.

10. Sonobe, M., Nakagawa, M., Ichinose, M. et al. Analysis of risk factors in bronchopleural fistula after pulmonary resection for primary lung cancer.// European Journal Cardio-Thoracic Surgery — 2000. — 18 (3). — P. 519-523.

© А.А. Аксарин, Г.Н. Шестакова, А.М. Парсаданян, С.Д. Колесников, С.М. Копейка, А.А. Мордовский,

2016