CC BY
22
Научни трудове на Съюза на учените в България-Пловдив, серия Г. Медицина, фармация и дентална медицина t.XVI. ISSN 1311-9427. Научна сесия „Медицина и дентална медицина", 31 Октомври - 1 Ноември 2014. Scientific researches of the Union of Scientists in Bulgaria-Plovdiv, series G. Medicine, Pharmacy and Dental medicine, Vol.XVI, ISSN 1311-9427 Medicine and Stomatology Session, 31. October- 1. November 2014.
ХИПОГЛИКЕМИЗИРАЩ ПОДХОД ПРИ ПАЦИЕНТИ СЪС ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ТИП 2 И ХРОНИЧНО БЪБРЕЧНО ЗАБОЛЯВАНЕ С. Владева, Е. Виденова, А. Боюклиев, П. Георгиева, К. Дойкова Клиника по Ендокринология и болести на обмяната, УМБАЛ
«Каспела», Пловдив
HYPOGLYCEMIC APPROACH TO PATIENTS WITH DIABETES MELLITUS TYPE 2 AND CHRONIC KIDNEY DISEASE S. Vladeva, E. Videnova, A. Boyukliev, P. Georgieva, K. Doikova Clinic of Endocrinology, University Multiprofile Hospital for Active Treatment „Kaspela", Plovdiv
Abstract: Diabetes mellitus is a leading cause of chronic kidney disease and advanced renal failure. Chronic renal failure is associated with insulin resistance and in advanced stages - with reduced insulin degradation. Diabetics usually are treated with limited protein intake and preferentially with insulin. In recent years we have a new class of antidiabetic drugs - incretin-based therapy, that delays insulin therapy without risk of hypoglycemia for the patients. Maintaining optimal glycemic control in chronic renal failure requires close collaboration between endocrinologists and nephrologists. This is an important precondition for preventing micro-and macrovascular complications, improving the quality of life of patients and strengthen their confidence in the treatment team.
Захарният диабет (ЗД) e признат и като водеща причина за хронична бъбречна недостатъчност и краен стадий на бъбречно заболяване в САЩ и западноевропейските страни [14,17]. Големи епидемиологични проучвания показват, че една трета от пациентите на хемодиализа или лица с бъбречна трансплантация са диабетици, предимно с диабет тип 2 [10]. Редица рандомизирани проучвания убедително доказват значението на стриктния гликемичен контрол за предотвратяване на това сериозно усложнение [1,3,6].
Добре известно е, че след изява на протеинурия рискът от краен стадий на бъбречно заболяване е еднакъв и при двата типа ЗД. Все пак, редица проучвания сочат превес на пациенти с диабет тип 2 [10,12,14]. Подобряване лечението на хипертонията и исхемичната болест на сърцето способства за удължаване на живота при ЗД тип 2 и съответно по-голям дял лица с нефропатия и краен стадий на бъбречно заболяване [12,18].
Peritubular uptake (40%)
РОЛЯ НА БЪБРЕКА В МЕТАБОЛИЗМА НА ИНСУЛИНА
reas
Kidney
muscla
Почти 50% от ендогенния инсулин при недиабетици се разгражда от черния дроб, а екзогенният инсулин се елиминира главно чрез бъбреците [фиг.1].
Фиг.1. Метаболизъм на инсулина - инсулинът се филтрира в гломерулите и след това се абсорбира в проксималните тубули. От общий бъбречен клирънс на инсулин около 60% се осъществява чрез гломерулна филтрация и 40% чрез екстракция от перитубулните съдове.
■ ■■I
Фиг.2. Интраренален метаболизъм на инсулина - филтрираният инсулин се интернализира с ендоцитоза, след което се разгражда до аминокиселини в перитубулните съдове.
Инсулинът има молекулно тегло от 5734 и свободно се филтрира през гломерулите, след което значително се реабсорбира в проксималните тубули [4,10]. От общия инсу-линов клирънс около 60% се осъществява чрез гломерулна филтрация (ГФ) и 40% чрез екстракция от перитубулните съдове [фиг.2]. Нетният ефект е, че по-малко от 1% от филтрираният инсулин се съдържа в крайната урина. С напредване на бъбречната недоста-тъчност перитубулното усвояване на инсулина се увеличава и това компенсира спада в деградацията на филтрирания инсулин. Прогресивното понижение на ГФ се придружава от намален инсулинов клирънс, времето на полуживот на инсулина се увеличава, а общите нужди от инсулин се редуцират [2,7].
ИНСУЛИНОВА РЕЗИСТЕНТНОСТ ПРИ БЪБРЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ
Още при начална ХБН е налице инсулинова резистентност с последващо влошаване на глюкозния метаболизъм. Обяснението се търси в увеличаване на глюконеогенезата в черния дроб, намаляване на чернодробното и/или мускулно глюкозно усвояване, увреждане на вътреклетъчния метаболизъм на глюкозата, натрупване на уремични токсини и излишък 230
от паратироиден хормон [16,19].
ИНСУЛИНОВА СЕКРЕЦИЯ ПРИ БЪБРЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ
При значително спадане на ГФ (под 50 мл/мин) инсулиновата секреция се потиска от метаболитната ацидоза и хиперпаратиреоидизма, свързано с покачване на вътреклетъчната концентрация на калций и намаляване клетъчното съдържание на АТР и Na-K-ATP-азна помпена активност в панкреатичните ß клетки [5,9,13].
ФАРМАКОЛОГИЧНО ЛЕЧЕНИЕ НА ХИПЕРГЛИКЕМИЯТА ПРИ ПАЦИЕНТИ СЪС ЗАХАРЕН ДИАБЕТ И ХРОНИЧНО БЪБРЕЧНО ЗАБОЛЯВАНЕ
При пациенти със ЗД и ХБН не се препоръчва прицелна стойност за гликиран хемоглобин под 7%, тъй като стриктният гликемичен контрол носи риск за хипогликемии и свързаните с това негативи - остри сърдечно-съдови инцидента, падания, покачване на тегло. Рискът от хипогликемия се увеличава с намаляване на ГФ главно по две причини: 1/ намален клирънс на инсулин и някои перорални хипогликемизиращи средства; 2/ затруднена ренална глюконеогенеза. Антихипергликемичното лечение на ЗД тип 2 и ХБН включва някои перорални средства (при съхранена инсулинова секреция) и инсулин, докато пациенти с диабет тип 1 се третират с инсулин [8,11].
Сулфанилурейните препарата (СУП) от първа генерация се трябва да се избягват при пациенти с ХБН, тъй като се елиминират главно през бъбреците и могат да доведат до фатална хипогликемия [14].
Glipizide е СУП от втора генерация и е най-предпочитан се метаболизира в черния дроб до няколко неактивни метаболита. По-малко от 10% от дозата глипизид се отделя непроменена в урината и около 60% се отделя като метаболити, които при ХБН се натрупват, но не причиняват хипогликемия. Освен това, глипизид има кратко време на полуживот (4 часа), затова адаптиране на дозата при пациенти с намалена ГФ не е необходимо. Глипизид може да бъде сулфанилурея на избор при пациенти с начална ХБН [8,14].
Glimepiride (СУП от трета генерация) се метаболизира в черния дроб, полуживотът му е 5-8 часа и около 60% от дозата се открива в урината, поради което предизвика тежка и продължителна хипогликемия [2,4].
Меглитиниди (Repaglinide, Nateglinide) се метаболизират изключително в черния дроб, с полуживот 0.6-1.8 часа и излъчване с жлъчката и изпражненията; само 10% от общата доза се отделя с урината. Концентрацията на лекарството и елиминационият полуживот се увеличават при пациенти с напреднала ХБН и на диализа. Въпреки това, честотата на хипогликемии не се покачва съществено и позволява лечение с по-малка доза [11].
Metformin не причинява хипогликемия и рядко води до лактатна ацидоза (само при токсични концентрации); елиминира се през бъбреците, поради което е противопоказан при креатининов креатининов клирънс под 60 мл/мин. [20].
Тиазолидиндиони (Pioglitazone) почти напълно се метаболизират в черния дроб и могат да се прилагат при ХБН, без да се намалява дозата. Задръжката на течности е основен техен страничен ефект, което ограничава приложението при пациенти със сърдечна недостатъчност 14,20].
Алфа-глюкозидазни инхибитори (Acarbose) - ескретират се главно през бъбреците. При ХБН значително акумулират, вкл. и техните метаболити. Приложението им се преустановява при ГФ под 30 мл/мин. [20].
Инкретин-базирана терапия (DPP-4 инхибитори и GLP-1 агонисти) - въведена сравнително отскоро в рутинната практика. От DPP-4 инхибиторите само Linagliptin не налага промяна в дозата при всички степени на ХБН. Останалите представители на тази подгрупа могат да се прилагат с повишено внимание при начална ХБН [9,20].
GLP-1 агонистите - Liraglutide и Exenatide се различават съществено по отношение на взаимодействието си с бъбрека: Exenatide се елиминира главно през бъбреците; не се прилага при ГФ под 30 мл/мин. Liraglutide се разгражда и елиминира извън бъбреците което
231
допуска приложение и при напреднала ХБН. Въпреки това, по Кратка Характеристика на Продукта не се използва при ГФ под 60 мл/мин. [20].
Pramlintide - амилинов аналог, който се прилага инжекционно по време на хранене. Метаболизира се и се екскретира предимно през бъбреците, но може да се прилага при леко и средностепенно снижение на ГФ [6].
ИЗПОЛЗВАНЕ НА ИНСУЛИН ПРИ ХРОНИЧНА БЪБРЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ
ХБН е свързана с намален бъбречен и чернодробен метаболизъм на инсулина, при което метаболитните ефекти на инсулинови препарати продължават по-дълго и рискът за хипогликемия се увеличава. Не се налага корекция на инсулиновата доза, ако ГФ е над 50 мл/мин; тя трябва да бъде намалена до 75% при ГФ между 10-50 мл/мин и с 50%, когато ГФ е по-ниска от 10 мл/мин. Най-често се преминава на бързодействащ инсулин (човешки рекомбинантен или аналогов), макар че има съобщения, подкрепящи приложение на дългодействащ инсулин в началните стадии на бъбречна увреда. Все още не съществуват категорични доказателства и препоръки за това кои видове бързодействащ инсулин инсулин да се използват или избягват в зависимост от тежестта на бъбречното заболяване. В някои съобщения се посочват повишени нужди от човешки рекомбинантен инсулин въпреки по-нисък клирънс [9]. Въпреки по-малко проучвания сред диабетици с ХБН, доминира ста-новището, че бързодействащите инсулинови аналози (insulin lispro, insulin aspart и insulin glulisine) аналоговите инсулини спомагат за подобрен гликемичен контрол при избегнат риск от хипогликемия.
Интензифицираната инсулинова терапия е един адекватен подход за подобряване на гликемичния контрол при пациенти с ХБН при условие, че се спазва принципът на индивидуализирана оценка на схема и денонощни нужди с оглед избягване на хипогликемии.
Пациентите, лекувани с амбулаторна перитонеална диализа, могат да бъдат лекувани интраперитонеално с инсулин. Тази схема осигурява непрекъсната инфузия на инсулин, премахва необходимостта за инжекции и осигурява по-физиологичен начин на абсорбция
[9].
В заключение, хроничното бъбречно заболяване е основен рисков фактор за хипогликемия и при двата типа ЗД. При диабетици с ХБН е необходим критичен анализ на индивидуалния профил на заболяването и коморбидността, така че да се избере онзи терапевтичен подход, който да поддържа много добър гликемичен контрол при гарантирано недопускане на хипогликемични епизоди.
Литература:
1. American Diabetes Asociation. Medical Management of Type 1 Diabetes.Alexandria, VA, American Diabetes Association, 2008.
2. Bagshaw SM, Bellomo R, Jacka MJ, et al. The impact of early hypoglycemia and blood glucose variability on outcome in critical illness. Crit Care 2009; 13: R91.
3. Basi S, Pupim LB, Simmons EM, et al. Insulin resistance in critically ill patients with chronic renal failure. Am J Physiol Renal Physiol 2008; 289: F259-264.
4. Biesenbach G, Raml A, Schmekal B, Eichbauer-Sturm G. Decreased insulin requirement in relation to GFR in nephropathic type 1 and insulin-treated type 2 diabetic patients. Diabet Med. 2011;20:642-645.
5. Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F, et al. Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. New Engl J Med 2008; 358: 125-139.
6. Daniels ID, Markell MS. Blood glucose control in diabetics: II. Semin Dial. 2008;6:394-399.
7. Dickerson RN, Hamilton LA, Connor KA, et al. Increased hypoglycemia associated with renal failure during continuous intravenous insulin infusion and specialized nutritional support. Nutrition 2011; 27: 766-772.
232
8. Duning T, van den Heuvel I, Dickmann A, et al. Hypoglycemia aggravates critical illness-induced neurocognitive dysfunction. Diabetes Care 2010; 33: 639-644.
9. Finfer S, Chittock DR, Su SY, et al. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients. New Engl J Med 2009; 360: 1283-1297.
10. Groop P., Thomas M., Moran J., et al. The presence and severity of chronic kidney disease predicts all-cause mortality in type 1 diabetes. Diabetes 2009;58(7):1651-1658
11. Krinsley JS, Grover A. Severe hypoglycemia in critically ill patients: risk factors and outcomes. Crit Care Med 2007; 35: 2262-2267.
12. Mak RH, DeFronzo RA. Glucose and insulin metabolism in uremia. Nephron 2002; 61: 377-382.
13. Massry SG. Insulin secretion in uremia. Am J Kidney Dis 2009; 38: S58-62.
14. Preiser JC, Devos P, Ruiz-Santana S, et al. A prospective randomised multi-centre controlled trial on tight glucose control by intensive insulin therapy in adult intensive care units: the Glucontrol study. Inten Care Med 2009; 35: 1738-1748.
15. Rutsky EA, McDaniel HG, Tharpe DL, et al. Spontaneous hypoglycemia in chronic renal failure. Arch Intern Med 1998;138: 1364-1368.
16. Sherwin RS. Bringing light to the dark side of insulin: a journey across the blood-brain barrier. Diabetes 2008; 57:2259-2268.
17. Standards of medical care in diabetes--2012. Diabetes Care 2012; 35 Suppl 1: S11-63.
18. Stumvoll M, Chintalapudi U, Perriello G, et al. Uptake and release of glucose by the human kidney. Postabsorptive rates and responses to epinephrine. J Clin Invest 2006; 96:25282533.
19. Van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G, et al. Intensive insulin therapy in the medical ICU. New Engl J Med 2006; 354: 449-461.
20. Waden J., Forsblom C., Lena M. Thorn L., et al. A1C variability predicts incident cardiovascular events, microalbuminuria, and overt diabetic nephropathy in patients with type 1 diabetes. Diabetes 2009 58:2649-265
