CC BY
12
Научни трудове на Съюза на учените в България-Пловдив, серия Г.Медицина, фармация и дентална медицина т. XVIII. ISSN 1311-9427. Научна сесия „Медицина и дентална медицина", 5 - 6 ноември 2015. Scientific works of the Union of Scientists in Bulgaria-Plovdiv, series G. Medicine, Pharmacy and Dental medicine, Vol. XVIII, ISSN 1311-9427 Medicine and Dental medicine Session, 5-6 November 2015.
ЗНАЧЕНИЕ НА ЙОДНИЯ СТАТУС ПРИ ОПРЕДЕЛЯНЕ НА ВЗАИМОВРЪЗКАТА МЕЖДУ ЗАБОЛЯВАНИЯ НА ЩИТОВИДНАТА ЖЛЕЗА И ЗАХАРЕН ДИАБЕТ Теодора Станкова1, Петър Мърмъров2, Анелия Биволарска1,
Илиян Димитров1 1 Катедра „Химия и биохимия", Медицински университет - Пловдив 2 Студент по медицина, Медицински университет - Пловдив
IODINE STATUS SIGNIFICANCE IN THE EVALUATION OF THE RELATIONSHIP BETWEEN THYROID DISORDERS AND DIABETES
MELLITUS
Teodora Stankoval, Petar Marmarov2, Anelia Bivolarskal,
Iliyan Dimitrovl
1 Department of Chemistry and Biochemistry, Medical University - Plovdiv 2 Medical student, Medical University - Plovdiv
Abstract
Thyroid dysfunction is more common in diabetes mellitus (DM). On one hand thyroid hormones are the major regulators of glucose homeostasis, but on the other hand uncontrolled DM can affect thyroid status. More of the studies in this field are epidemiological and based only on the functional parameters of thyroid gland. Iodine status should be regarded in the evaluation of the relationship between these endocrinopathies as well. A sensitive indicator of it is the urinary iodine concentration (UI). The information about UI changes accompanying DM is rather scarce and controversial, but all the investigations show that patient with DM are at higher risk of developing thyroid disorder. This suggests the eventual role of iodine in development of DM, but further studies are needed to elucidate the possible mechanisms.
Keywords: iodine status, diabetes mellitus, hyperthyroidism, hypothyroidism
Захарният диабет (ЗД) и заболяванията на щитовидната жлеза са двете най-масови ендокринни нарушения, което ги прави обект на редица проучвания от 60-те години на миналия век. Доказано е, че от една страна тиреоидните хормони участват в регулацията на глюкозната хомеостаза, а от друга страна нарушеният глюкозен толеранс (НГТ) повлиява тиреоидната функция [1], но много от аспектите на тази тясна взаимовръзка и подлежащите механизми остават все още непълно изяснени [2].
Епидемиологични данни
Данните за разпространението на ЗД и заболяванията на щитовидната жлеза варират в широки граници, което може да се обясни отчасти с различните диагностични критерии и с разнообразието от съпътстващи нарушения. Според National Health and Nutrition Examination survey (NHANES III), което се основава на увеличената глюкозна концентрация на гладно, около 14% от населението страда от ЗД или НГТ, като голяма част от пациентите не са диагностицирани [3]. NHANES III посочва, че 4.6% от населението на САЩ страда от хипотиреоидизъм (0.3% клинично проявени и 4.3% субклиничен) и 1.3%
от хипертиреоидизъм (0.5% клинично проявени и 0.7% субклиничен) [4]. Диабетно болни-те показват по-висока честота на тиреоидни заболявания спрямо общата популация, която според обширен мата-анализ от 2010 г., се определя на 11%. Данните за двата основни типа ЗД (тип 1 и тип 2 ЗД (Т1ЗД и Т2ЗД съответно) не се различават значимо, но жените са засегнати два пъти повече от мъжете и честотата нараства с увеличаването на възрастта [5].
Генетична предразположеност
Епидемиологичните данни предполагат обща генетична предразположеност, на чийто фон се развиват заболяванията на щитовидната жлеза и захарният диабет. Въпреки това до момента общи гени са идентифицирани основно при автоимунните случаи. В потвърждение на общоизвестния факт, че при пациенти с органоспецифично автоимунно заболяване съществува по-висок риск от друг автоимунен процес, е високата честота на автоимунния тиреоидит (АИТ) при Т1ЗД. Връзката между тях се счита за един от вариантите на автоимунния полигландуларен синдром тип 3. Локус МНС на хромозома 6р21 се приема за един от общите локуси на двете заболявания. РТР№2, който кодира лимфоидната тирозин фосфатаза (инхибитор на Т-клетъчния антигенен рецептор, CD3) и цитотоксичният Т-лимфоцитен антиген-4 (CTLA4), са доказани като два основни предразполагащи гена за Т1ЗД и АИТ [6]. Въпреки сходната честота на тиреоидните нарушения при Т2ЗД, генетичните връзки не са добре характеризирани. Хомозиготност по отношение на полиморфизъм в гена за дейодиназа тип 2 (РЮ2), Ткт92А1а, който води до намалена активност на ензима, се свързва с повишен риск от Т2ЗД [7]. Това насочва към вероятното значение на вътрекле-тъчния трийодтиронин (Т3) за развитието на инсулинова резистентност [5].
Ефекти на тиреоидните хормони върху глюкозната хомеостаза при хипертиреоидизъм и хипотиреоидизъм
Хормоните на щитовидната жлеза повлияват плазмените нива на инсулин и тези на някои контраинсуларни хормони, чревната резорбция, чернодробната продукция и поемането на глюкозата от периферните тъкани. В противовес с общата представа, че инсулинът е основният хормон, отговорен за гликемичния контрол, са натрупани достатъчно доказателства, че синергичният му ефект именно с Т3 е определящ за глюкозния и липидния метаболизъм [8]. Освен, че повлияват основно черния дроб, мастната тъкан и мускулите -главните мишени на инсулина, тиреоидните хормони повишават също експресия на гени за GLUT4 и фосфоглицерат киназа. Мое11ег et а1. доказват, че хормоните на щитовидната жлеза участват и в регулацията на транскрипционния фактор НГР-1а, отговорен за повишената експ-ресия на гликолитичните ензими и глюкозните транпортьори [9]. Още едно потвърждение на тази взаимозависимост, е и регулацията на АМФ- зависимата протеин киназа (АМРК), изпълняваща централна роля не само в модулирането на инсулиновата чувствителност, но също и в контрола на тиреоидните хормони върху апетита и енергийната обмяна [10].
При тиреоидна дисфункция се нарушава глюкозният баланс. Хипертиреодизмът, както и хипотиреодизмът предизвикват инсулинова резистентност, но развиваща се по различен механизъм [2]. Употребяваното в миналото понятие ,,тиреоиден диабет'', изразява влошаването на гликемичния контрол при хипертиреоидизъм [11]. Ускореното стомашно изпразване и повишената чревна резорбция на глюкоза имат отношение към засилването на постпрандиалната хипергликемия, но за нарушаването на глюкозния толеранс при тиреоидна хиперфункция, водещата причина е повишена ендогенна продукция на глюкоза, която не се подчинява на инхибиторните ефекти на инсулина [12,13]. Повишените нива на тиреоидните хормони водят до: 1) ускорени глюконеогенеза и гликогенолиза; 2) засилване на секрецията и ефектите на адреналина и глюкагона върху черния дроб [12]; 3) увеличена експресия на GLUT2 глюкозни транспортьори върху чернодробната плазмена мембрана [14]; 4) по-голе-ми количества глюкоза, постъпващи в периферните тъкани, които надхвърлят капацитета на цитратния цикъл. Това насочва глюкозата към анаеробен метаболизъм. Увеличените нива на лактата захранват цикъла на Кори, който е с изключително висок интензитет при хипертиреодизъм [15]; 5) увеличена протеолиза в мускулите и липолиза в мастната тъкан, осигуряващи съответно аминокиселини и глицерол, като допълнителни субстрати за глю-114
конеогенезата. Повишените нива на свободните мастни киселини допълнително активират глюконеогенезата, защото от една страна получаващият се ацетил коензим А е алостери-чен активатор на пируват карбоксилазата, а от друга страна разграждането им снабдява с НАДН+Н+ и АТФ глюконеогенезата [13]. Силно увеличената чернодробна продукция на глюкоза е основната причина за индуцирането на хиперпроинсулинемия и хиперинсули-немия. Така на фона на намалената хепатална чувствителност към инсулина, постепенно се развива и периферна инсулинова резистентност с персистираща хиперинсулинемия, въпреки повишения инсулинов клирънс [2,11]. Съвременно проучване установи, че хормоните на щитовидната жлеза стимулират апоптозата на р-клетките на панкреаса, което също може да допринесе за влошаването на глюкозния толеранс при тиреотоксикоза [16].
Хипотиреоидизмът също нарушава глюкозния баланс, макар и без толкова значими клинични прояви [11]. Той се характеризира с намалена резорбция на глюкоза от стомашно-чревния тракт, забавени глюкозно усвояване и глюконеогенеза, намалена или непроменена чернодробна глюкозна продукция и понижена периферно-тъканна глюкозна наличност. При хипотиреоидните пациенти са установени намален инсулинов клирънс и намален метаболитен клирънс на глюкозата. Инсулинова резистентност се развива както при изявените, така и при субклиничните случаи на хипофункция на щитовидната жлеза, при които има данни за увредена мембранна транслокация на глюкозния транспортьор GLUT2 [17]. Увеличената секреция на инсулин при глюкозна стимулация, вероятно е резултат от периферната инсулинова резистентност. Поради гореизброените причини, нуждата от инсулин е по-малка при хипотиреоидизъм. Затова при пацинети с Т1ЗД и хипотиреоидизъм има относително по-висок риск от развитие на хипогликемични епизоди.
Между заболяванията на щитовидната жлеза и захарния диабет съществува двустранна зависимост. Установено е, че тиреоидните хормони оказват силно влияние върху глюкозната хомеостаза, но от друга страна неконтролиран ЗД може да повлияе тиреоидния метаболизъм. Лош гликемичен контрол при Т1ЗД и Т2ЗД може да индуцира ,,ниски серумни нива на Т3ПП - общ и свободен Т3 (сТ3), повишение на обратния Т3, но почти нормални концентрации на тироксин (Т4) и тиреостимулиращ хормон (ТСХ). Ниската серумна концентрация на T3 се дължи на намалено периферно превръщане на Т4 в Т3 чрез DIO2 реакция [18].
Йоден статус
При определянето на взаимовръзката между заболяванията на щитовидната жлеза и захарния диабет трябва да се отчете важното значение на йодния статус, особено като се има предвид, че повече от два милиарда от световното население живее в йод-ендемични райони [19]. Важен е фактът, че хипотиреоидизмът в изявената, но главно в субклиничната си форма, е основната съпътстваща ендокринопатия на ЗД [20]. Все повече зачестяват и съобщенията за възобновяващ се йоден дефицит в райони, в които е считан за коригиран [21]. Повечето от изследванията на взаимовръзката между тиреоидната дисфункция и ЗД са епидемиологични и се базират единствено на данни за функционалното състояние на щитовидната жлеза - основно ТСХ и Т4, само в някои случаи и Т3. Цялостната оценка на йодния статус включва и показатели за степента на гушавост, серумните нива на тиреоглобулин и йодната концентрация в урината [22]. Съгласно изискванията на WHO/ UNICEF/ICCIDD йодурията е основният индикатор за количеството на приетия йод, тъй като 90% от него се екскретира с урината. Стойности между 100-200 ^g/l се считат за оптимални, а концентрация под 100 ^g/l се приема за сигурен маркер за йоден дефицит [23]. Литературните данни относно промяната в уринната екскреция на йод при ЗД са оскъдни и доста противоречиви.
Йоден статус при Т1ЗД
Steiss et al. регистрират силно повишение в уринната концентрацията на йода при пациенти с Т1ЗД спрямо контролите, което положително корелира с продължителността на заболяването. Положителгата корелация с глюкозурията и с гликирания хемоглобин
(HbAlc) дава основание да се предположи, че причината е интензивната осмотична диуреза [24]. Подобна взаимовръзка не е открита от Okten et al., които не отчитат и статистически значима разлика в средната концентрация на йода в урината между пациенти и здрави контроли. Впечатление обаче прави значително по-високият процент на диабетно болни, имащи йоден дефицит (80.1% срещу 30.9% респективно) и тези развиващи гуша (23% срещу 0% респективно), в съпоставка с контролната група [25]. Okten et al откриват, че обемът на щитовидната жлеза при еутироидни пациенти на фона на Т1ЗД, е по-голям от този на контролната група, което се доказва и от други автори [24,26]. Съществуващата отрицателна корелация между нивата на Т3 и HbAlc предполага, че пациентите с неконтролиран Т1ЗД са с по-висок риск от развитие на хипотиреоидизъм [25].
• Йоден статус при Т2ЗД
Ролята на йода при определяне на съпътстващия Т2ЗД риск, все още не е напълно известна. Редица проучвания доказват, че нивата на тиреоидните хормони не отразяват уринна екскреция на йод при здрави индивиди [27]. В противовес с това Al-Attas et al. установяват положителна корелация между ТСХ и съотношението йод/креатинин в урината при пациенти с Т2ЗД, като концентрацията на йод в урината на диабетно болните е статистически значимо по-ниска в сравнение с контролната група [28]. В цитираното изследване се отчита повишение в нивата на ТСХ при пациентите с Т2ЗД спрямо контролната група, което обаче не достига статистическа значимост [28]. Rosenbaum et al. докладват, че серумните нива на ТСХ са по-високи при пациенти с Т2ЗД отколкото при тези с пре-диабет и здравите контроли [30]. Добре известно е, че при изявеният, а скоро зачестяват съобщенията и че при субклиничният хипотиреоидизъм, ТСХ корелира с дислипидемията и с повишения сърдечносъдов риск [31]. Изглежда, че тази взаимовръзка между ТСХ и липидния профил се модулира от инсулиновата резистентност, изразена чрез Homeostatic model assessment (НОМА) [29] индекс. Той представлява модел за оценка на клетъчната функция и инсулиновата резистентност въз основа на базалните концентрации на глюкоза и инсулин (или С-пептид). В подкрепа на това Al-Attas et al. откриват още и отрицателна корелация между концентрацията на йод в урината и НОМА индекс, серумните нива на инсулин и глюкоза [28].
Увеличеният ТСХ, като главен регулатор на растежа и диференциацията на тиреоидните клетки, стимулира клетъчния им цикъл и пролиферация във взаимодействие с инсулин или с инсулиноподобния растежен фактор 1 (IGF-1). На фона на компенсаторната хиперинсу-линемия, това е предполагаемата причината за увеличения обем на щитовидната жлеза и по-високия риск от развитие на тиреоидни нодули при Т2ЗД [32].
Заключение:
Определянето на йодния статус при диабетно болни има изключително важно значение, тъй като при тях рискът от развитие на тиреоидна дисфукция, и особено на хипотиреоидизъм, е много по-висок. Цитираните корелация между уринната концентрацията на йод не само с показателите на тиреоидния статус, но и с параметрите на глюкозната хомеостаза, ни дават основание да предположим възможна роля на йода при развитието на ЗД. Допълнителни проучвания са необходими, за да се изясни значението на йода в модулирането на взаимовръзката между заболяванията на щитовидната жлеза и ЗД.
Библиография:
1. Feely J., Isles T. Screening for thyroid dysfunction in diabetics. Brit Med J, 1979; 1 (6179):1678.
2. Wang C.The relationship between type 2 diabetes mellitus and related thyroid diseases. J Diabetes Res, 2013; 1-9.
3. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevalence of diabetes and impaired fasting glucose in adults - United States, 1999-2000. MMWR, 2003; 52, 833-837.
4. Hollowell J.G., Staehling N.W., Flanders W.D. et al. Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrin Metab, 2002; 87, 489-499.
5. Kadiyala R., Peter R., Okosieme O.E. Thyroid dysfunction in patients with diabetes: clinical implications and screening strategies. Int J Clin Pract, 2010, 64,1130-1139.
6. Pearce S.H., Merriman T.R. Genetics of type 1 diabetes and autoimmune thyroid disease. Endocrinol Metab Clin N Am, 2009;38:289-301.
7. Dora J.M., Machado W.E., Rheinheimer J. et al. Association of the type 2 deiodinase Thr92Ala polymorphism with type 2 diabetes: case-control study and meta-analysis. Eur J Endocrinol, 2010, 163,427-434.
8. Kim S.R.,. Tull E.S., Talbott E.O. et al. A hypothesis of synergism: the interrelationship of T3 and insulin to disturbances in metabolic homeostasis. Med. Hypotheses, 2002 59,650-666.
9. Moeller L.C., Dumitrescu A.M., Walker R.L. et al. Thyroid hormone responsive genes in cultured human fibroblasts. J Clin Endocr Metab,2005; 90:936-43.
10. Duntas L.H., Orgiazzi J., Brabant G. The interface between thyroid and diabetes mellitus. Clin Endocrinol, 2011:1-9.
11. Brenta G. Diabets and thyroid disorders. Disclosures. Br J Diabetes Vasc Dis, 2010;10(4):172-
177.
12. Potenza M., Via M.A., Yanagisawa R.T. et al. Excess thyroid hormone and carbohydrate metabolism. Endocr Pract, 2009; 15:254-62.
13. Mitrou P., Raptis S.A., Dimitriadis G. Insulin Action in Hyperthyroidism: A Focus on Muscle and Adipose Tissue. Endocr Rev, 2010; 31(5):663-79.
14. Mokuno T., Uchimura K., Hayashi R. et al. Glucose transporter concentrations in hyper- and hypothyroid rat livers. J Endocrinol, 1999; 160:285-289.
15. Dimitriadis G., Raptis S.A. Thyroid hormone excess and glucose intolerance. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109 Suppl 2:S225-39.
16. Ximenes H.M., Lortz S., Jorns A. et al. Triiodothyronine (T3)-mediated toxicity and induction of apoptosis in insulin-producing INS-1 cells. Life Sci, 2007;80:2045-50.
17. Maratou E., Hadjidakis D.J., Kollinas A. et al. Studies of insulin resistance in patients with clinical and subclinical hypothyroidism. Eur J Endocrinol, 2009 160, 785-790.
18. Donckier J. Endocrine diseases and diabetes. In: Textbook of Diabetes mellitus. Pickup JC, Williams G (eds), Blackwell Publishing Company, Chichester, 2003: 27.1-27.25.
19. WHO. Assessment of iodine deficiency disorders and monitoring their elimination: a guide for programme managers. 3rd Ed. WHO, Geneva, 2007.
20. Radaideh A.R., Nusier M.K., Amari F.L.et al. Thyroid dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus in Jordan. Saudi Med J, 2004; 25(8):1046-50.
21. Li M., Ma G., Boyages S.C.et al. Re-emergence of iodine deficiency in Australia. Asia Pac J Clin Nutr, 2001;10(3):200-3.
22. Zimmermann M.B. Iodine deficiency. Endocr Rev, 2009 ; 30 : 376 - 408.
23. WHO/UNICEF/ICCIDD. Assessment of iodine deficiency disorders and monitoring their elimination. WHO, Geneva, 2001a WHO/NHD/01.
24. Steiss J.O., Otten A., Graef V. et al. Thyroid gland ultrasound and urinary iodine excretion in children and adolescents with type I diabetes mellitus. Klin Padiatr , 1996; 208:327-33.
25. Okten A., Akcay S., Cakir M. et al. Iodine status, thyroid function, thyroid volume and thyroid autoimmunity in patients with type 1diabetes mellitus in an iodine-replete area. Diabetes Metab, 2006; 32(4):323-9.
26. Junik R., Kozinski M., Debska-Kozinska K. Thyroid ultrasound in diabetic patients without overt thyroid disease. Acta Radiol, 2006; 47(7):687-91.
27. Soldin O. , Tractenberg R.E., Pezzullo J.C.Do thyroxine and thyroid-
stimulating hormone levels reflect urinary iodine concentrations? Ther Drug Monit, 2005; 27(2):178-85.
28. Al-Attas O. S., Al-Daghri N. M., Alkharfy K. M. et al. Urinary iodine is associated with insulin resistance in subjects with diabetes mellitus type 2. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2012; 120(10):618-22.
29. Chubb S.A.P, Davis W.A., Davis T.M.E. Interactions among Thyroid function, Insulin sensitivity and serum lipid concentrations; The Fremantle Diabetes study. J Clin Endocrinol Metab, 2005; 90(9): 5317-20.
30. Rosenbaum M., Hirsch J., Murphy E. et al. Effects of changes in body weight on carbohydrate metabolism, catecholamine excretion, and thyroid function. Am J Clin Nutr, 2000; 71:1421-32.
31. B U.U., Mn S., Km S. et al. Effect of insulin resistance in assessing the clinical outcome of clinical and subclinical hypothyroid patients. J Clin Diagn Res, 2015; 9(2):OC01-4.
32. Kimura T., Van Keymeulen A., Golstein J. et al. Regulation of thyroid cell proliferation by TSH and other factors: a critical evaluation of in vitro models. Endocr Rev, 2001; 22:631-56.
