CC BY
28
Е. Н. Сизова, А. Д. Ноздрачев, В. И. Циркин,
С. А. Дворянский, М. Л. Сазонова
ГИПОТЕЗА О СИСТЕМЕ ЭНДОГЕННОЙ МОДУЛЯЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ АВТОНОМНЫХ НЕРВНЫХ СТРУКТУР
В обобщенной литературе 80-90-х годов XX в. [18] показано, что эффект многих гормонов, медиаторов и биологически активных веществ (БАВ) может существенно меняться под влиянием других гормонов и БАВ. Вместе с открытием {3-адреномодулирующих и М-холино-модулирующих свойств крови, ликвора, мочи, слюны и околоплодных вод [4,7, 8, 12-18] эти данные позволяют сформулировать представление о наличии в организме человека и животных эндогенных модуляторов автономной (вегетативной) нервной системы (АНС), играющих важную роль за счет изменения характера автономной нервной регуляции внутренних органов, а также вследствие модуляции активности нейронов мозга. Цель данной статьи -произвести краткую систематизацию накопленных ранее фактов и представить новые экспериментальные данные, доказывающие эту точку зрения.
В наших исследованиях, результаты которых представлены в данной работе, для выявления факторов, модулирующие хемореактивность (в том числе адрено-, холино- и гистамино-реактивность) различных гладких мышц применялась методика регистрации сократительной активности (СА) гладкомышечных объектов,-в том числе полосок рога матки небеременной крысы, матки беременных женщин, коронарной артерии свиньи, трахеи коровы. Использован «Миоцитограф» конструкции А.Г. Гусева и В.И. Циркина, содержащий механотроны типа 6МХ1С, предусилители, самопишущие приборы типа Н-3020, термостатирующее устройство и шприцевой дозатор. Опыты проводились при 38°С с использованием раствора Кребса, про-. ходящего через рабочую камеру прибора (объемом в 1 мл) со скоростью 0,7 мл/мин. Для оценки хемореактивности гладкомышечной полоски проводилось ее трехкратное тестирование соответствующим веществом (адреналином, ацетилхолином или гистамином) — в исходных условиях, на фоне и после воздействия фактора, модулирующая способность которого изучалась в эксперименте. В сериях опытов, результаты которых приводятся в данной статье, использовали адреналина гидрохлорид (Московский эндокринный завод), ацетилхолина хлорид (Россия), гистамина дигидрохлорид (Львовский химфармзавод), триметазидин, или предук-тал (фармацевтическая группа Зетег, Франция), милдронат (ПАО Огтёек^, Рига). Раствор Кребса (рН-7,4) имел следующий состав (в ммоль/л): ЫаСМЗб, КС1-4,7, СаС12-2,52, \^С12-1,2, КН2Р04-0,6, ЫаНС03-4,7, С6Н)206-11. В качестве источника эндогенных модуляторов хемореактивности использовали 100-кратные разведения сыворотки крови беременных женщин или сыворотки пуповинной крови.
Ранее было установлено [13-18], что при воздействии различных разведений (1:10 -1:1000) сыворотки крови человека и животных, а также ликвора, мочи и слюны человека на продольные полоски рога матки небеременных крыс существенно (в 10-100 раз) возрастает их (3-адренореактивность, т.е. увеличивается способность адреналина ингибировать СА. Прекращение воздействия биологических жидкостей сопровождается быстрым восстановлением исходной 3-адренореактивноста. Способность сыворотки крови (150. 1:100) усиливать ре-лаксирующий эффект адреналина выявлена также на циркулярных полосках коронарной артерии свиньи и продольных полосках трахеи коровы [12,18]. В целом тага способность (или р-
© Е. Н. Сизова, А. Д. Ноздрачев, В. И. Циркин, С. А. Дворянский, М. Л. Сошп. 20Ы
адреносенсибилизирующая активность) объяснялась наличием в биологических жидкостях эндогенного сенсибилизатора /3-адренорецепторов (ЭСБАР). Оказалось, что гистидин, триптофан и тирозин (каждый в отдельности или совместно), подобно сыворотке крови, также оказывают (3-адреносенсибилизирующее влияние на гладкомышечные объекты [4, 18]. Эти данные позволили рассматривать указанные аминокислоты в качестве йаиболее вероятных компонентов ЭСБАР. Судя по титрам разведения сыворотки или плазмы крови [14-18], содержание ЭСБАР в крови зависит от пола (у женщин выше, чем у мужчин), а у женщин - от этапа репродуктивного процесса (при беременности возрастает, накануне родов снижается), что указывает на участие ЭСБАР в регуляции сократительной деятельности матки.
Было также установлено, что 10-50-кратные разведения сыворотки крови рожениц и пуповинной крови [16,18], подобно низким концентрациям дофамина [18], быстро и обратимо снижают (3-адренореактивность миометрия крысы. Это объясняется наличием в крови эндогенного блокатора (З-адренорецепторов (ЭББАР), наиболее вероятным компонентом которого является дофамин [16, 18].
В последующем была обнаружена способность околоплодных вод, а также сыворотки крови беременных женщин с признаками гестоза повышать (подобно тироксину) (3-адреноре-активность миометрия крысы, но при условии, что длительность воздействия на тест-объект составляет не менее 90 мин. [7, 8]. Получены также доказательства, что этот эффект обусловлен наличием в биологических жидкостях эндогенного активатора синтеза $-адренорецепторов (Р-АР), или модулятора р-адренореактивности косвенного действия. В целом на основании этих и ряда других данных был® предложено [7, 8,18] говорить о двух группах Р-адреномоду-ляторов - прямого (быстрого) и косвенного (замедленного) действия, в каждой из которых, в свою очередь, можно выделить экзогенные и эндогенные Р-адреномодуляторы. На основании современных представлений о физиологии р-АР предполагается [7, 8, 18], что Р-адреномодуляторы прямого действия влияют на эффективность взаимодействия агониста с Р-АР (меняют их сродство к агонисту или изменяют активность ферментов, участвующих в процессах фосфорилирования или дефосфорилирования Р-АР, или воздействуют на процессы, идущие на пострецепторых этапах), а Р-адреномодуляторы косвенного действия преимущественно изменяют синтез этих рецепторов (за счет взаимодействия с соответствующими сайтами генов, регулирующих синтез Р-АР).
С момента открытия ЭСБАР выдвигалось представление о возможности клинического применения аналогов ЭСБАР (в том числе триптофана, гистидина, тирозина) для лечения патологических состояний, возникающих в связи с низкой эффективностью Р-адренергического механизма [12, 18]. Однако до настоящего времени это предположение не было реализовано, хотя имелись сообщения об эффективности триптофана при лечении депрессивных состояний [10]. Исследуя влияние триметазидина, или предуктала (Ю^-Ю^г/мл), и милдроната (10"7-10~5 г/мл) на СА и Р-адренореактивность продольных полосок рога матки небеременных крыс, полосок миометрия беременных женщин, циркулярных полосок коронарных артерий свиньи и продольных полосок трахеи коровы, удалось показать (рис. 1), что эти вещества (не оказы-
А
10 мин
Пр-6
А-6
в
120
10"7 г/мл
Рис. 1. Механограммы продольной полоски рога матки неберемснвой крысы (панель, А), циркулярной полоски коронарной артерии свиньи (панель, Б), продольной полоски трахея коровы (панель, В), демонстрирующие р-адреносенсибилизируюЩее действие триметазнднв* црслугтала).
ГоризонтаУ^ные линии под механограммами показывают момент вой Ьт— іфсягітгала (10-7 г/мл, Пр-7), адреналина (10-7 г/мл, А-7), ацетилхолина (10*6 г/мл; Ах-6) и пюеупжиго раствора Кребса (КСІ 30 ммоль/л). ҐІанель, Г - диаграмма суммарной сократительно* шшпсп щююльных полосок рога матки небеременных крыс при действии адреналина (10-7 жу. ал фоне ■ после воздействия милдроната (10“7 и 10^ г/мл).
вая существенного влияния на спонтанную или вызванную СА) дозозависимо, быстро и обратимо повышают способность адреналина угнетать спонтанную СА миоцитов матки или снижать тонус миоцитов коронарной артерии свиньи и трахеи коровы, вызванный гиперкалиевым (30 ммоль/л КС1) раствором Кребса или ацетилхолином (10-6 г/мл) соответственно. Следовательно, триметазидин и милдронат (подобно гистидину, триптофану и тирозину) обладают свойством {3-адреносенсибилизаторов прямого действия. До настоящего времени триметазидин и милдронат рассматривались [3, 5, 9, 19-21] как метаболические кардиотропные цитоп-ротекторные средства, которые повышают использование глюкозы (вместо жирных кислот) для ресинтеза АТФ и креатинфосфата, снижают интенсивность перекисного окисления липидов и повышают устойчивость миокардиоцитов к гипоксии и другим повреждающим воздействиям. Эти препараты повышают интенсивность коронарного кровотока и энергетического обеспечения деятельности миокардиоцитов, в связи с чем они находят все более широкое применение при лечении ишемической болезни сердца [3,5,9,19-21]. Результаты наших исследований, с одной стороны, позволяют считать, что клинические эффекты триметазидина и мил-дроната во многом могут быть связаны с их способностью оказывать прямое Р-адреносенсибилизирующее действие, а с другой - (с учетом выраженного антиангинального эффекта триметазидина и милдроната) косвенно указывают на важную роль в организме' ЭСБАР, в том числе его компонентов - гистидина, триптофана и тироксина.
В 1970 г. в опытах на сердце лягушки было обнаружено [2], что нативная и инактивированная кипячением сыворотка крови лягушки, крысы и кролика обладает М-холинолитичес-кой активностью. В 1998 г. в этой же лаборатории было показано [6], что подобную активность проявляет лизофосфатидилхолин. В 1996 г. нами было установлено, что сыворотка (в том числе инактивированная кипячением) венозной крови мужчин и женщин (небеременных, беременных и рожениц), а также ликвор мужчин и женщин и моча женщин и детей (1:10-1:500) быстро и обратимо снижают стимулирующее влияние ацетилхолина в отношении продольных полосок рога матки небеременных крыс [13]. Это объяснялось наличием в организме человека и животных эндогенного блокатора М-холинорецепторов (ЭБМХР), который, вероятно, идентичен фактору, описанному в работах [2, 6]. Позже нами в опытах на сердце лягушки была подтверждена способность сыворотки крови беременных женщин блокировать отрицательный инотропный эффект ацетилхолина [11]. Сыворотка крови (1:100) беременных женщин (рис. 2) быстро и обратимо блокирует способность ацетилхолина (10-6 г/мл) повышать фазную СА про-
А
А*’6 С 1:100 ' Ах-6
в
Рис. 2. Механограммы продольной полоски рога матки небеременной крысы (панель, А), циркулярной полоски коронарной артерии свиньи (панель, Б) и продольной полоски трахеи коровы (панель, В), демонстрирующие М-холиноблокирующее действие 100-крагного разведения сыворотки крови беременных женщин.
Горизонтальные линии под механограммами показывают момент воздействия ацетилхолина (10"6 г/мл; Ах-6) и сыворотки (С 1:100).
дольных полосок рога матки небеременных крыс (панель, А), а также тоническую активность циркулярных полосок коронарной артерии свиньи (панель, Б) и продольных полосок трахеи коровы (панель, В). В опытах с продольными полосками рога матки небеременных крыс показано, что ни одна из 20 известных аминокислот организма, включая гистидин, триптофан и . тирозин, не способна воспроизвести эффект ЭБМХР. Это косвенно подтверждает данные [6] о лизофосфатидилхолиновой природе ЭБМХР. Наши исследования показывают, что М-халиноб-локирующая активность сыворотки крови у небеременных и беременных женщин варьирует-среди тех и других можно выделить три группы - с низким, средним и высоким содержанием ЭБМХР. В целом имеющиеся данные позволяют предположить, что ЭБМХР, подобно ЭСБАР и ЭББАР, играет важную роль в организме.
Ранее сообщалось [ 1 ] о содержании в сыворотке крови плазмопексина, т.е. фактора, связывающего гистамин и тем самым снижающего его способность влиять на гистаминреактив-ные структуры. В наших опытах с циркулярными полосками артерий и вены пуповины человека, а также с полосками миометрия беременных женщин (рис. 3) впервые показано, что сыворотка (1:100) пуповинной крови (особенно от плодов, родившихся при слабости родовой деятельности или при фетоплацентарной недостаточности) относительно быстро и обратимо повышает стимулирующее влияние гистамина (10~8,. 10-7 г/мл), реализуемое за счет активации
Н,- и Н2- гистаминовых рецепторов гладкомышечных образований. Это означает, что в крови содержится эндогенный сенсибилизатор Н - и Н2-гистаминовыхрецепторов (ЭСГР).
Результаты наших исследований, в том числе представленные в данной статье (опыты с триметазидином, милдронатом, ацетилхолином и гистамином), позволяют говорить о нали-
мН
6
5
4
3
2
1
I I 1 1
■Сыворотка (1:Ю0) + гистамин 10'7 г/ил
Норма СРД Гестоз ФПН
Норма СРД Гестоз ФПН
Г
Рис. 3. Доказательства наличия в сыворотке пуповинной крови эндогенного сенсибилизатора гистаминовых рецепторов, полученные в экспериментах на циркулярных полосках вены пуповины человека (панели, А, Б, В) и на полосках миометрия беременных женщин (панель, Г).
Панели, А и Г- механограммы полосок; горизонтальные линии показывают момент воздействия гистамина (10-8 г/мл; Гис-8) и 100-кратно разведенной сыворотки пуповинной крови (С 1:100). Панели Б и В отражают величину тонической активности (мН) циркулярных полосок артерий (Б) и вены пуповины (В), вызванной гистамином (10*® г/мл) и сывороткой пуповинной крови (1:100), полученной при неосложненном течении беременности (норма), а также при слабости родовой деятельности (СРД), при ОПГ-гестозе и при фето-плацентарной недостаточности (ФПН).
чии в организме человека и животных специальных эндогенных модуляторов (прямого и, вероятно, косвенного действия), изменяющих реакцию эффекторов на действие основных медиаторов АНС, в том числе ее симпатического, парасимпатического и метасимпатического отделов. Тем самым можно утверждать, что наряду с тремя отделами АНС в организме имеется система модуляции, т.е. комплекс гуморальных факторов, способных модулировать действие основных медиаторов АНС (и их аналогов-гормонов). Очевидно, что к этой системе можно отнести уже известные модуляторы прямого действия (ЭСБАР, ЭББАР, ЭБМХР, ЭСГР), а также эндогенные модуляторы косвенного действия, функцию которых, вероятно, выполняют гормоны, влияющие на синтез рецепторов, предназначенных для восприятия медиаторов АНС (например, тироксин, глюкокортикоиды). Очевидно, что содержание факторов, входящих в эту систему модуляции, регулируется с участием ЦНС, т.е. система модуляции не является изолированной структурой. В функциональном плане эту систему можно сравнить с ретикулярной формацией ствола мозга, участвующей в регуляции активности нейронов коры больших полушари\ Подобно ретикулярной формации, компоненты этой системы, модулируя висцеральные эффекты АНС, одновременно могут влиять и на реактивность нейронов головного мозга, изменяя тем самым ответ нейронов на воздействия со стороны адренергических, дофа-минергических, холинергических, гистаминергических (и, вероятно, других) структур мозга, благодаря чему изменяются когнитивные процессы.
Такое представление о наличии системы модуляции АНС ставит перед исследователями задачу клинической диагностики всех составляющих этого функционального образования.
Summary
Sizova Е. N.. Nozdrachev A. D., Tsirkin V. /., Dvorjansky S. A., Sazanova M. L, Hypothesis about system endogenic modulations of activity peripheral authonomic nervous structures.
It is shown that birth of a fetus, which intra-uterine development is complicated by obstetric pathology (gestousis, anemia of pregnant, fetoplasentary insufficiency), proceeds on a background of more expressed prepatrimonial descrease of «power» of ^-adrenergic and M-cholinergic mechanisms that may may raise the respectively speed of patrimonial process and efficiency of its vegetative maintenance.
Литература
1. Вайсфельд И.Л., Кассиль Г.Н. Гистамин в биохимии и физиологии. М., 1981.2. Звезди-на Н.Д., Турпаев Т. М. Холинолитические свойства сыворотки крови // Физиол. журн. СССР. 1970. Т. 56, № 8. С. 1136-1141. 3. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т. 1,2. М., 2000. 4. Ноздрачев АД., Туманова Т.В., Дворянский С.А. и др. Активность ряда аминокислот как возможных сенсибилизаторов Р-адренорецепторов гладкой мышцы // Докл. РАН. 1998. Т. 363, № 1. С. 133-136. 5. Ольбинская Л.И., Голоколенкова Г.М. Применение милдроната при сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца // Клин. мед. 1990. № 1. С. 39-42.6.ПроказоваН.В., ЗвездинаН.Д, Суслова КВ. и др. Влияние лизофосфатидилхолина на чувствительность сердца к аЦетилхолину и параметры связывания хинуклидинилбензилата с мембранами миокарда// Рос! физиол. журн. 1998. Т. 84, № 10. С. 969-978. 7. Сазанов А.В., Циркин В.И., Дворянский С.А. Влияние длительной экспозиции изолированного миометрия еебеременных крыс в сыворотке крови беременных женщин на его сократительную активность и (3-адренореактивность //Росс, физиол. журн. 2000. Т. 86, № 1. С. 103-112.8. Сазанов А.В., Ноздрачев АД., Циркин В.И., Дворянский С.А. О наличии эндогенного активатора синтеза Р-адренорецепторов (модулятора Р-адренореактивности косвенного действия) в сыворотке крови и околоплодных водах человека // Докл. РАН. 2000. Т. 372, № 2. С. 272-275. 9. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Ишемия миокарда: от понимания механизмов к адекватному лечению // Кардиология. 2000. Т. 40, № 9 (приложение). С. 106-119.10. Сметник В.П., Тумило-вичЛ.Г. Неоперативная гинекология: В 2 кн. Кн. 1,2. СПб., 1995.11. ТрухинС.А., Анисимова О.В., Циркин В.М., Дворянский С.А. Исследование способности эндогенного сенсибилизатора Р-адренорецепторов изменять Р-адренореактивность сердечной мышцы // Адренергический механизм как компонент системы регуляции сократительной деятельности матки при беременности и в родах: Научн. труды кафедры акуш. и гинек. КГМА. 2001. С. 80-85. 12. Циркин В.И., Дворянский С.А., Ноздрачев АД. и др. Повышение Р-адренореактивности коронарных артерий под влиянием сыворотки крови // Докл. РАН. 1996. Т. 351, № 4. С. 565-566. 13. Циркин В.И., Дворянский С.А., Осокина А.А. и др. Способность сыворотки крови человека ингибировать сократительную реакцию миометрия на ацетилхолин // Лекарственное обозрение. № 4. Киров, 1996. С. 49-54.14. Циркин В.И., Дворянский С.А., Ноздрачев АД. и др. Адреномодулирующие эффекты крови, ликвора, мочи, слюны и околоплодных вод человека // Докл. РАН. 1997.Т. 352,№ 1.С. 124-126.15.Циркин В. И., Дворянский С. А., ДжергенияСЛ. и др. Р-адреномищетические и p-адреномодулирующие свойства мочи человека Н Физиология человека 1997. Т. 23, № 5. С. 85-92.16. Циркин В.И., Дворянский С.А., Братухина С.В. и др. Эндогенный блокатор Р-адренорецепторов // Бюл. эксп. биолог, и мед. 1997. Т. 123, № 3. С. 248-252.17. Циркин В.И., Ноздрачев АД, Дворянский С.А. и др.'Эндогенный сенсибилизатор p-адренорецепторов //Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 3.1997. Вып. 1. С. 74—84.18. ЦиркинВ.И., Дворянский С.А. Сократительная деятельность матки: механизмы регуляции. Киров, 1997.
19. Michaelides A., Spiropoulos M, Dimopoulos K. et al.//Clin. Drag. Invest. 1997. Vol. 13,N 1.P.8-14. 20. ModyF.V., Schelbert H., Coyle K. et al. Mechanism of action of a novel metabolically active antianginal agent (trimetazidme) delineated by PET // J. Am. Coll. Cardiol. 1996. Vol. 27 (suppl. A). P. 132A. 21 .Stanley W. Метаболические изменения в ишемизированном миокарде: обоснование терапевтического вмешательства // Международный симпозиум по проблемам сердечного метаболизма: Научная программа и тезисы. М., 2000. С. 5.
Статья поступила в редакцию 14 декабря 2003г. 4
\
