CC BY
36
Е. Н. Сизова, В. И. Циркин, С. А. Дворянский, А. Д. Подтетенов, О. В. Анисимова
ОБ УЧАСТИИ ЭНДОГЕННЫХ МОДУЛЯТОРОВ ХЕМОРЕАКТИВНОСТИ В РЕГУЛЯЦИИ КОРОНАРНОГО КРОВОТОКА ЧЕЛОВЕКА
Вятский государственный педагогический университет, Кировская государственная медицинская академия,
Российский университет дружбы народов
Резюме. В опытах на 32 циркулярных поло сках коронарной артерии 5 свиней показано, что полоски развивают стойкую тоническую сокра тительную активность (СА) в гиперкалиевом (30 мМ КС1) растворе Кребса. На этом фоне ад реналин в концентрации 107 г/мл вызывает сла бый, а в концентрации 10"6 г/мл -выраженный релаксирующий эффект. Применяемые для лече ния ишемической болезни сердца триметазидин или предуктал (10 ® г/мл) и милдронат (105 г/мл), не влияя на тоническую СА полосок, быстро, обратимо и существенно (до величины, харак терной для эффекта адреналина в концентрации 10"6 г/мл) повышают релаксирующий эффект адреналина, используемого в концентрации 107 г/мл. Следовательно, эти препараты способны повы шать (примерно в 10 раз) (3-адренореактивность гладких мышц, т. е. являются р-адреносенсиби- лизаторами прямого действия. Это косвенно указывает на важную роль в регуляции коро нарного кровотока человека эндогенного сенси билизатора (З-адренорецепторов (ЭСБАР) и его вероятных компонентов (гистидина, триптофана и тирозина), а также эндогенного блокатора М-холинорецепторов (ЭБМХР). Наличие ЭБМХР доказывается тем, что 100-кратно разве денная сыворотка крови беременных женщин снижает вызванную ацетилхолином (Ю-6 г/мл) тоническую СА полосок коронарной артерии.
Введение. Патология коронарных сосудов сердца до настоящего времени является одной из нерешенных проблем медицины [1-6], в связи с чем продолжается изучение физиологических свойств и механизмов регуляции сократитель ной активности (СА) гладких мышц коронарных артерий, а также поиск эффективных лекар ственных средств для профилактики и лечения коронарной недостаточности. Среди них при влекает внимание группа метаболических препа ратов, в том числе триметазидин (предуктал) и милдронат [1-6]. Эти препараты снижают анги- нальный синдром, уменьшают потребность в нитритах, повышают толерантность к физичес ким нагрузкам и в целом улучшают коронарный кровоток. Клинические эффекты триметазидина и милдроната объясняются их способностью по вышать устойчивость миокардиоцитов к гипок сии, снижать потребление жирных кислот как источника ресинтеза АТФ (увеличивая для этих целей потребление глюкозы), повышать эффек тивность утилизации кислорода, снижать интен сивность свободнорадикального окисления жи ров [1-6]. Вместе с тем до настоящего времени в литературе отсутствовали сведения о способно сти триметазидина и милдроната изменять (3-ад- ренореактивность гладких мышц коронарных артерий. Ранее было показано [7,8], что (3-адре- нореактивность изолированных гладких мышц коронарной артерии свиньи существенно возра стает под влиянием 100-кратно разведенной сы воротки крови беременных женщин или пупо- винной крови, что объяснялось наличием в кро ви эндогенного сенсибилизатора р-адренорецеп- торов или ЭСБАР. Было также установлено [8,9], что подобный эффект оказывает гистидин - в его присутствии р-адренореактивность поло сок коронарных артерий свиньи быстро и обра тимо возрастает. В целом все это давало основа ние говорить о важной роли ЭСБАР в регуляции СА гладких мышц, в том числе коронарных ар терий [7,8,9]. Однако до настоящего времени от сутствовали сведения, полученные в условиях целостного организма, которые бы подтвержда ли это предположение. Поэтому целью данной работы было изучение влияния используемых в кардиологической практике триметазидина и милдроната на СА и р-адренореактивность ми- оцитов коронарных сосудов свиньи. Одновре менно (в свете изучения физиологической роли эндогенных модуляторов в регуляции хемореак- тивности гладких мышц коронарных артерий) в работе была поставлена задача изучить влияние эндогенного блокатора М-холинорецепторов или ЭБМХР, содержащегося, как известно [8], в сыворотке крови беременных женщин, на М-хо- линореактивность циркулярных полосок коро нарной артерии свиньи.
Методика
Эксперименты проведены на 32 циркулярных полосках (длиной 8-10 мм, шириной - 2-3 см), иссеченных из проксимальных участков коро нарной артерии 5 свиней породы крупной белой (до начала опытов материал хранился при 4°С в пределах 4-16 часов). Регистрацию СА полосок проводили по методике Циркина В. И. и соавт. [7] с использованием 6-канального «Миоцитог- рафа», содержащего механотроны типа 6МХ1С, усилители, самопишущие приборы типа Н-3020, термостатирующее устройство и шприцевой до затор. Опыты проводили при 38°С и пассивной аэрации рабочих камер «Миоцитографа», объем которых не превышал 1 мл. Скорость перфузии полосок раствором Кребса составляла 0,7 мл/мин, а их исходная нагрузка - в пределах 500 мгс (4,9 мН). По механограммам рассчитывали вели чину тонической СА полосок (в мН) и ее изме нение (в мН и в процентах к исходному уровню) под влиянием исследуемых веществ.
Проведено три серии экспериментов. В серии 1 (на 14 полосках от 5 животных) исследовали влияние триметазидина (Ю-4 г/мл, в отдельных опытах - 10"7 г/мл) на С А и р-адренореактив- ность полосок, которую оценивали по реакции на адреналин в концентрации Ю-7 г/мл (серия 1 а) или 10"6 г/мл (серия 16). В серии 2 (на
9 полосках от 3 животных) исследовали влияние милдрона та (105 г/мл) на С А полосок и их р-адренореак-тивность, оцениваемую по реакции на адрена лин в концентрации 10"7 г/мл (серия 2а) или 10"6 г/мл (серия 26). В сериях 1 и 2 тоническая СА полосок повышалась за счет их непрерывной перфузии гиперкалиевым (30 мМ КС1) раство ром Кребса. В серии 3 (на 9 полосках от 2 жи вотных) исследовали влияние 100-кратно разве денной сыворотки крови беременных женщин на величину тонической СА полосок, вызванной ацетилхолином (10"6 г/мл). Венозная кровь взята у 4 женщин на 37-38 неделях физиологически протекающей беременности. Сыворотку крови, полученную после 15-минутного центрифугиро вания при 2000 об/мин, разводили в отношении 1:100 раствором Кребса.
Во всех случаях раствор Кребса (рН-7,4) имел следующий состав (в мМ): NaCl - 136, КС1 - 4,7, СаС12 -2,52, MgCl2 - 1,2, КН2Р04 - 0,6, NaHC03 - 4,7, С6Н1206 - 11. В работе применяли тримета зидин или предуктал (фармацевтическая группа Servier, Франция), милдронат (ПАО Grindeks, Рига), адреналина гидрохлорид (Московский эн докринный завод), ацетилхолина хлорида (Рос сия). Результаты исследования подвергнуты ста тистической обработке методом вариационной статистики; различия между показателями оце нивали по критерию Фишера-Стьюдента, считая их достоверными при р<0,05.
Результаты исследования
Серия 1. Влияние триметазидина (Ю-4 г/мл) на СА и р-адренореактивность циркулярных поло сок коронарной артерии. Установлено (табл. 1, рис. 1 и 2), что в условиях перфузии полосок ра створом Кребса у них отсутствует фазная СА, а базальный тонус находится на низком уровне. Под влиянием гиперкалиевого (30 мМ КС1) ра створа Кребса полоски развивают выраженную устойчивую тоническую СА, величина которой достигала 9,31 мН (серия 1а) - 8,54 мН (серия 16). Удаление этого раствора восстанавливает исходный тонус (рис. 2,в). Триметазидин в кон центрации 10* г/мл, как правило, не влиял на тоническую СА и не изменял релаксирующий эффект адреналина (рис. 1, а; рис. 2, а и б). В концентрации 10 6 г/мл, как показано в серии 16, триметазидин в большинстве случаев не оказы вал существенного влияния на тоническую СА полосок, вызванную гиперкалиевым раствором Кребса (табл. 1; рис. 1,6), но значительно, как показано в серии 1а, повышал релаксирующий эффект адреналина, используемого в концентра ции 10'7 г/мл (таб. 1, рис. 2, б и в), не изменяя (се рия 16) при этом величину релаксирующего эф фекта адреналина, применяемого в концентра ции Ю-6 г/мл (табл. 1, рис. 2, в). Так, в серии 1а установлено (табл. 1, рис. 2,в) что на фоне тони ческой СА, вызванной гиперкалиевым раство ром, адреналин в концентрации 10 6 г/мл прояв лял выраженный релаксирующий эффект - сни жал тонус полосок с 9,31 мН до 5,22 мН, т. е. до 54,3% от исходного уровня (т. е. величина релак сирующего эффекта адреналина составила 4,09 мН); удаление адреналина приводило к восста новлению исходной тонической СА. Адреналин в концентрации 10"7 г/мл оказывал слабый ре лаксирующий эффект - под его влиянием тонус уменьшался с 9,25 мН до 8,40 мН или до 87,9% (т. е. релаксирующий эффект адреналина соста вил 0,85 мН). Следовательно, величина релакси рующего эффекта адреналина в условиях тони ческой СА, вызванной гиперкалиевым раство ром, находится в прямой зависимости от его концентрации, что согласуется с данными, полу ченными нами ранее [8]. Введение триметазиди на (10 6 г/мл) на фоне адреналина (10 7 г/мл) су щественно повышало величину релаксирующего эффекта адреналина - тоническая СА полосок дополнительно снижалась с 8,40 мН до 5,76 мН или до 55,2% от ее исходного уровня (табл. 1, рис. 2, в), а в целом величина релаксирующего эффекта данной концентрации адреналина на фоне триметазидина составила 3,49 мН (разница между 9,25 мН и 5,76 мН), т. е. она стала такой же, как величина релаксирующего эффекта адре налина, используемого в концентрации 10б г/мл. Удаление триметазидина сопровождалось восстановлением тонической СА (до 9,52 мН), что указывает на обратимость его действия. В концентрации 10 6 г/мл адреналин (серия 1а) сам по себе вызывал выраженное снижение тоничес кой СА полосок - до 54,3% от ее исходного уровня (табл. 1, рис. 2, в); такое же снижение тонической СА (до 56,2%) он оказывал (серия 16) совместно с триметазидином (106 г/мл); в абсолютных значениях величины релаксирую щего эффекта составили соответственно 4,09 мН и 2,80 мН (р>0,5). Таким образом, триметазидин (106 г/мл) существенно повышает релаксирую щий эффект адреналина, но при условии, что адреналин используется в немаксимальных кон центрациях. При этом влияние триметазидина реализуется относительно быстро и обратимо.
Так как релаксирующий эффект адреналина в отношении коронарных сосудов обусловлен акти вацией Р2-адренорецепторов [7,8,10], то результаты серии 1 позволяют заключить, что триметазидин повышает (примерно в 10 раз) Р2-адренореактив- ность миоцитов коронарных артерий свиньи.
Серия 2. Влияние милдроната (10 5 г/мл) на СА и р-адренореактивность циркулярных полосок коронарной артерии. Результаты этой серии (табл. 2, рис. 1 в) оказались во многом идентич ны результатам серии 1. Милдронат (серия 26) в концентрации 10"5 г/мл подобно триметазидину не оказывал существенного влияния на величи ну тонической СА полосок, вызванной гиперка лиевым раствором - в его присутствии она сни жалась с 9,72 мН всего до 8,98 мН или до 85,5% от исходного уровня. В этой серии также под твердились данные о том, что степень релакси рующего эффекта адреналина находится в пря мой зависимости от его содержания в среде - в концентрации 10"7 г/мл адреналин не изменял ве личину тонической СА (снижение на 0,3 мН, т. е. с 8,53 мН до 8,23 мН или до 96,7% от исход ного уровня носило недостоверный характер), в то время как в концентрации 10'6 г/мл адреналин достоверно снижал ее - с 8,92 мН до 5,61 мН, т. е. до 62,8% (величина релаксирующего эффек та составила 3,31 мН). Подобно триметазидину, милдронат в исследуемой
концентрации не вли ял на величину релаксирующего эффекта адре налина, используемого в концентрации 10'6 г/мл, - величина этого эффекта при совместном дей ствии милдроната и адреналина составила 2,61 мН (т е. разница между 8,98 мН и 6,37 мН). В то же время милдронат достоверно повышал вели чину релаксирующего эффекта адреналина, ис пользуемого в концентрации 10"7 г/мл (табл. 2, рис 1 в) - введение милдроната на фоне адрена лина (серия 2а) приводило к быстрому и обрати мому (при отмывке) снижению тонической СА с 8,23 мН до 6,27 мН, или до 62,1% от ее исходно го уровня. Следовательно, при совместном дей ствии адреналина (10'7 г/мл) и милдроната (10 5 г/ мл) величина релаксирующего эффекта адрена лина достигает 1,96 мН. Она близка к величине релаксирующего эффекта, который наблюдается при воздействии адреналина в концентрации 10"4 г/мл. Таким образом, милдронат (10 5 г/мл) дос товерно и существенно повышает релаксирую щий эффект адреналина, но при условии, что адреналин используется в немаксимальной кон центрации, и это обусловлено повышением (примерно в 10 раз) Р2-адренореактивности мио- цитов коронарных артерий свиньи.
Серия 3. Влияние сыворотки крови на величи ну тонической СА полосок, вызванной ацетилхо лином (Ю-4 г/мл). Показано (рис. 3), что цирку лярные полоски коронарной артерии свиньи при воздействии ацетилхолина (10"6 г/мл) развивают тоническую СА, величина которой составляет 6,52+1,12 мН (п=9). Это означает, что в услови ях организма прямые холинергические воздей ствия могут уменьшать просвет коронарных ар терий и тем самым - снижать интенсивность ко ронарного кровотока. Исследования показали, что 100-кратное разведение сыворотки крови бе ременных женщин приводит к быстрому, обра тимому и многократно воспроизводимому сни жению ацетилхолинвызванного сокращения (рис. 3). В среднем тоническая СА достоверно (р<0,05) снижалась до 0,15+0,07 мН, или до 5,13±1,06% от исходного уровня. Данный фено мен хорошо объясняется наличием в сыворотке крови эндогенного блокатора М-холинорецеп торов (ЭБМХР), о существовании которого в сы воротке крови, в моче, в околоплодных водах и ликворе человека свидетельствуют данные нашей лаборатории [8], полученные в опытах с изолиро ванным миометрием крысы. Отметим, что ранее о наличии М-холинолитической активности крови лягушки, кролика и крысы, выявляемой в опытах с сердцем лягушки, сообщалось в работах лаборатории Т. М. Турпаева [11,12]. Авторы [12] не исклю чают, что М-холинолитическая активность обус ловлена содержащимся в крови лизофосфатидилхо-лином. Согласно [13, 14,15], эпителий дыхательных путей животных выделяет фактор, блокирующий реакцию миоцитов трахеи и бронхов крысы на аце- тилхолин; по мнению [13], этот фактор имеет оли- гопептидную природу. Таким образом, данные ли тературы, в том числе полученные в нашей лабора тории, а также результаты серии 3 убедительно сви детельствуют о наличии в организме человека и животных ЭБМХР, который может блокировать М-холинорецепторы, в том числе гладких мышц коронарных артерий. Этот вывод имеет важное значение для понимания роли эндогенных модуля торов хемореактивности органов и тканей, а также механизма действия триметазидина и милдроната.
Обсуждение результатов
Итак, исследования показали, что триметази дин (10"* г/мл) и милдронат (10 5 г/мл) не оказы вают существенного влияния на тоническую СА циркулярных полосок коронарной артерии свиньи, вызванную гиперкалиевым (30 мМ КС1) раствором Кребса. В то же время эти ве щества относительно быстро, обратимо и существенно (примерно в 10 раз) увеличивают адренореактивность полосок, т. е. пов) величину релаксирующего эффекта адрен; на, но при условии, что адреналин использует ся в немаксимальных концентрациях. Отме тим, что в подобных экспериментах с цирку лярными полосками коронарной артерии сви ньи релаксирующий эффект адреналина возра стал под влиянием 100-кратно разведенной сы воротки пуповинной крови [7], что объясня лось наличием в крови ЭСБАР, а также под влиянием гистидина [9], который, вероятнее всего, является компонентом ЭСБАР. В целом все это позволяет заключить, что триметази дин и милдронат являются р-адреносенсибили- заторами прямого действия.
Отметим, что в наших экспериментах, прово димых по описанному выше способу на полос ках миометрия беременных женщин, миометрия небеременных крыс и трахеи коровы, также вы явлена способность триметазидина и милдрона та повышать релаксирующий эффект адренали на, который, как известно [8,10], реализуется в этих образованиях преимущественно за счет ак тивации Р2-адренорецепторов. Следовательно, можно полагать, что триметазидин и милдронат повышают Р2-адренореактивность любых струк тур, содержащих Р2-адренорецепторы. В то же время в опытах на изолированном сердце лягуш ки нами установлено, что триметазидин в отли чие от сыворотки крови [16] не повышает инот- ропный эффект адреналина, реализуемый за счет активации РЛадренорецепторов. Это означает, что триметазидин (и, очевидно, милдронат) яв ляются селективными Р2-адреносенсибилизато- рами прямого действия.
Согласно [8,17], среди хемомодуляторов, в том числе адреномодуляторов следует выделять модуляторы прямого и косвенного действия. Первые проявляют свой эффект сравнительно быстро (в пределах нескольких минут от начала воздействия) и реализуют его за счет изменения конформационной структуры рецептора или за счет изменения активности ферментов, участву ющих во внутриклеточном метаболизме. Эф фект модуляторов косвенного действия проявля ется после относительно длительного (1-2 часа) латентного периода, что обусловлено, скорее всего, их влиянием на процессы синтеза соответ ствующих мембранных рецепторов. Такая клас сификация хемомодуляторов, в том числе и ад реномодуляторов, позволяет
предложить опти мальную тактику их применения в клинической практике. В частности, исходя из того, что три метазидин и милдронат проявляют Р2-адрено- сенсибилизирующее действие сравнительно быс тро, можно утверждать, что они будут эффек тивны преимущественно в случаях, требующих экстренной помощи (например, для снятие спаз ма коронарных артерий). Для того чтобы эти ве щества проявляли свой клинический эффект до статочно длительно, их концентрация в крови должна поддерживаться на сравнительно высо ком уровне на протяжении всего периода лече ния. С другой стороны, очевидно, что тримета- зидин или милдронат (так же, как и гистидин, триптофан или тирозин) можно применять од новременно с адреномодуляторами косвенного действия. По нашим данным [17], к таким веще ствам, например, относится тироксин, способ ный повышать синтез р-адренорецепторов.
Согласно [1,3-6], триметазидин обладает многими важными в клиническом отношении свойствами - он является цитопротектором, ан- тиоксидантом, ингибитором окисления жирных кислот, а также фактором, повышающим толе рантность к физическим нагрузкам. Скорость, с которой триметазидин оказывает положитель ный антиангинальный эффект, в том числе в со четании с блокаторами кальциевой проницаемо сти или с (3-адреноблокаторами, позволяет зак лючить, что в основе этих влияний лежит пре имущественно прямое р-адреносенсибилизирую- щее действие препарата.
Таким образом, представленные в работе данные дают основание говорить о важном зна чении эндогенных модуляторов хемореактивно- сти, в том числе ЭСБАР и ЭБМХР. Действи тельно, если экзогенные |}-адреносенсибилиза- торы прямого действия (типа триметазидина или милдроната) оказывают положительный клинический эффект, то это означает, что эндо генные модуляторы играют важную физиологи ческую роль. В частности, наличие в крови ЭСБАР, особенно, если его уровень высокий, должно способствовать релаксирующему влия нию катехоламинов медиаторного и гормо нального происхождения в отношении коро нарных сосудов. С другой стороны, высокое содержание в крови ЭБМХР, благодаря кото рому снижается способность холинергических нервных волокон и ацетилхолина суживать ко ронарные сосуды, также является благоприят ным фоном для нормализации коронарного кровотока. Очевидно, что уровень ЭСБАР и ЭБМХР в конечном итоге влияет на состояние коронарного кровотока и эффективность ле карственной терапии различных патологичес ких состояний, связанных с дефицитом р-адре- нергических воздействий, а также определяет прогноз и тактику лечения этих состояний.
Результаты наших исследований дают осно вание предположить, что патология сердечно сосудистой системы или других систем организ ма человека может развиваться в результате не достаточности р-адренергического механизма, в том числе вследствие 1) недостаточности синте за р-адренорецепторов (из-за дефицита эндоген ных активаторов их синтеза); 2) недостаточнос ти продукции агонистов р-адренорецепторов; 3) недостаточной активности симпатического отдела автономной нервной системы; 4) недоста точности продукции р-адреносенсибилизатора прямого действия; 5) низкого уровня ЭБМХР и/или высокой активности парасимпатического отдела автономной нервной системы. Все это указывает на необходимость комплексного оп ределения состояния адренергического механиз ма с целью профилактики, диагностики и опре деления тактики лечения коронарной недоста точности. Такой подход отражает переход от феноменологической медицины к молекулярной медицине.
В заключение следует отметить роль половых гормонов в регуляции СА гладких мышц коро нарных сосудов. Общеизвестно [8], что у жен щин фертильного возраста вероятность разви тия коронарной недостаточности почти в 30 раз меньше, чем у мужчин, а в постклимактеричес ком периоде женщины «догоняют» по этому по казателю мужчин. Исходя из представленных в работе данных, мы полагаем, что это обусловле но разницей в содержании ЭСБАР. Ранее было показано [8], что уровень ЭСБАР у женщин фер тильного возраста достоверно выше, чем у муж чин; в менопаузе этот уровень снижается (в от ношении ЭБМХР половые различия не выявле ны). Очевидно, что женские половые гормоны способствуют продукции ЭСБАР, а тем самым и его положительному влиянию в отношении ко- ронародилатирующего эффекта катехоламинов.
Таким образом, представленный материал позволяет говорить о важной роли эндогенных модуляторов хемореактивности, в том числе ЭСБАР в регуляции коронарного кровотока че ловека и о перспективности дальнейшего иссле дования этого вопроса.
Выводы
1. Применяемые в кардиологической практи ке триметазидин или предуктал (10 6 г/мл) и мил дронат (10 5 г/мл) обладают свойством р-адрено- сенсибилизатора прямого действия, т. е. подоб но эндогенному сенсибилизатору р-адреноре- цепторов (ЭСБАР) или его вероятным компо нентам (гистидину, триптофану и тирозину) они повышают способность адреналина (10"7 г/мл) расслаблять циркулярные полоски коронарных артерий свиньи. Эти данные указывают на важ ную роль ЭСБАР в регуляции коронарного кро вотока человека.
2. 100-кратно разведенная сыворотка крови беременных женщин снижает тоническую актив ность циркулярных полосок коронарной арте рии свиньи, вызванную ацетилхолином (10"6 г/мл).
Это объясняется наличием в крови человека эн догенного блокатора М-холинорецепторов (ЭБМХР), который подобно ЭСБАР, вероятно, принимает участие в регуляции коронарного кровотока человека.
Литература
Машковский М. Д. Лекарственные средства: М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2000. Т. 1. - 540 с; Т. 2. - 608 с.
Ольбинская Л. И., Голоколенкова Г. М. Примене ние милдроната при сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца // Клин. мед. -1990.-№ 1.-С. 39.
Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В. Ишемия миокарда: от понимания механизмов к адекватному лечению // Кардиология, 2000. -Т. 40. - № 9 (прило жение). - С. 106.
Fantini Е., Demaison L., Sentex Е., et al. Some biochemical aspects of the protective effect of trimetazidine on rat cardiomyocites during hypoxia and reoxygenation // J. Moll Cell Cardiol. - 1994, 26. - P. 949.
Mody F., SchelbertH.,.CoyleK. et al. Mechanism of action of a novel metabolically active antianginal agent (trimetazidme) delineated by PET // J. Am Coll. Cardiol. -1996, 27 (suppl. A) - P. 132A.
Preda I. Клиническая эффективность комбиниро ванной терапии триметазидином и метопрололом больных со стабильной стенокардией напряжения // Международный симпозиум по проблемам сердечно го метаболизма. Научная программа и тезисы. - М., 2000. - С. 17.
Циркин В. И., Дворянский С. А., Ноздрачев А. Д. и др. Повышение p-адренореактивности коронарных артерий под влиянием сыворотки крови // Доклады АН. - 1996. - Т. 351, № 4. - С. 565.
Циркин В. И., Дворянский С. А. Сократительная деятельность матки (механизмы регуляции). - Киров, 1997.- 270 с.
Ноздрачев А. Д., Туманова Т. В., Дворянский С. А. и др. Активность ряда аминокислот как возможных сенсибилизаторов p-адренорецепторов гладкой мыш цы // ДАН. - 1998. - Т. 363, № 1. - С. 133.
Сергеев П. В., Шимановский Н. Л., Петров В. И. Рецепторы физиологически активных веществ. - Вол гоград: «Семь ветров», 1999. -640 с.
ЗвездинаН. Д., Турпаев Т. М. Холинолитические свойства сыворотки крови // Физиолог, ж. СССР. - 1970.-Т. 56, №8.-С. 1136.
Проказова Н. В., Звездина Н. Д., Суслова И. В. и др. Влияние лизофосфатидилхолина на чувствительность сердца к ацетилхолину и параметры связывания хи- нуклидинилбензилата с мембранами миокарда // Рос сийский физиолог, ж. - 1998. - Т. 84, № 10. - С. 969.
Хавинсон В. X., Кожемякин А. Л., Федин А. Н. и др. Релаксирующее действие олигопептидов, выделенных из слизистой трахеи и легочной паренхимы, на глад кую мускулатуру трахеи крыс // Бюл. эксп. биолог, и мед. т 1992. - Т. 113, № 5. - С. 483.
Tessier G., Lackner P., O'Grandy S. et al. Modulation of equine tracheal smooth muscle contractility by epithelial-derived and cyclooxygenase metabolites // Respir. Physiol. - 1991. - Vol. 84, № 1- P. 105.
Xie L., Hacoda H., A to Y. Airway epithelial cells regulate membrane potential neurotransmission and muscle tone of the dog airway smooth muscle // J. Physiol. - 1992. - № 449. - P. 619.
Тру хин С. А., Анисимова О. В., Циркин В. И. и др. Исследование способности эндогенного сенсибилиза тора p-адренорецепторов изменять р-адренореактив- ность сердечной мышцы // Адренергический меха низм как компонент системы регуляции сократитель ной деятельности матки при беременности и в родах физиологические и клинические аспекты: Сб. науч ных трудов. - Киров, 2001. - С. 80.
17. Сазанов А. В., Ноздрачев А. Д.,. Циркин В. И. и др. О наличии эндогенного активатора синтеза р-ад- ренорецепторов (модулятора р-адренореактивности косвенного действия) в сыворотке крови и около плодных водах человека // Доклады АН. - 2000. - Т. 372, № 2. - С. 272.
THE ROLE OF ENDOGENIC MODULATORS OF CHEMOREACTIVITY IN THE REGULATION OF CORONARY BLOOD FLOW IN HUMANS
E. N. Sizova, V. I. Tsirkin, S. A. Dvoryansky, A. D. Podtetenov, О. V. Anisimova
32 circulatory bands of coronary arteries of 5 pigs were studied. It was reaveled that the bands develop long-term tonic contraction activity in Kreb's solution (30 mM of KCL). In this case, adrenalin in concentration of 10"7 gr/ml causes mild relaxation. In concentration of 106 gr/ml it causes obvious relaxation. Trimetazidin and mildronat do nor affect tonic contraction of the bands. They can quickly and reversibly increase relaxation effects of adrenalin. The preparations can ten times increase p-adrenoreactivity of smooth muscles. This shows an important role of endogenic sensibilizers of P-adrenoreceptors in regulation of coronary blood flow in humans.
Таблица 1
Величина тонической активности циркулярных полосок коронарных артерий свиньи, вызванная гиперкалиевым раствором
Величина тонической активности
Этап Характер воздействия в мН в % к тонусу,
вызванному
опыт а гиперкалиевым раствором Кребса
Серия 1а. Влияние триметазидина (10"6 г/мл) на релаксирующий эффект адреналина в концентрации 10"7 г/мл (п-7)
1 KC1 9,31 ±1,74 100±0
2 КС1+адреналин (10"® г/мл) 5,22±1,32» 54,3*9,51*
3 КС1 9,25*1,51 99,4±5,68
4 КС1+адреналин (10"' г/мл) 8,40±1,77 87,9±5,82
5 КС1+адреналин (10"' г/мл) +триметазидин (10"6 г/мл) 5,76*1,31*" 55,2*10,2"
6 Ка+адреналин (10"' г/мл) 9,52±1,98 95,9±8,15
7 KC1 10,7±2,97 103±17,1
Серия 16. Влияние триметазидина (10"" г/мл) на релаксирующий эффект адреналина в концентрации 10"6 г/мл (п=7)
1 КС1 8,54±3,08 100±0
2 KCl+триметазиднн (10"® г/мл) 7,70±2,71 94,3*3,18
3 КС1+триметазидин (10"® г/мл) +адреналин (10"* г/мл) 4,90±1,70*ь 56,2*8,64*"
4 КС1+триметазидин (10"® г/мл) 7,42±2,23 98,1±8,12
5 KC1 7,98*2,79 108*17,0
Примечание: * - различия с тонической активностью, вызванной гиперкалиевым раствором Кребса, достоверны, р<0,05;а - различия между значениями 4-го и 5-го этапа серии 1а, достоверны, р<0,05;ь - различия между значени ями 2-го и 3-го этапа серии 16, достоверны,
р<0,05.
Таблица 2
А-7 Рг-7
КОЗОиМ
»
Рис. 2. Механограмма циркулярной полоски коронар ной артерии свиньи, демонстрирующая значение концентра ции триметазидина, или предуктала, для проявления его Р-адреносенсибилизирующего эффекта (панель а - начало эк сперимента, б - продолжение) и диаграмма (панель в), отра жающая величину релаксирующего эффекта адреналина (в % к тонусу, вызванному гиперкалиевым раствором Кребса) в зависимости от его концентрации (Ю-7 и 10"® г/мл) и наличия в среде триметазидина (10 ® г/мл) или милдроната (105 г/мл). Остальные обозначения как на рис. 1. 10 min
Величина тонической активности циркулярных полосок коронарных артерий свиньи, вызванная гиперкалиевым раствором (KCI 30 мМ) Кребса, адреналином (10~7, 10® г/мл) и милдронатом (10® г/мл).
Этапы Характер воздействия Величина тонической активности
опыта в мН в % к тонусу, вызванному гиперкалиевым раствором Кребса
Серия 2а. Влияние милдроната (10'5 г/мл) на релаксирующий эффект адреналина, используемого в концентрации 10" г/мл (п=5)
1 КС1 8,53±2,91 100±0
2 Ка+адреналин (10"' г/мл) 8,23±2,92 96,7±4,68
3 KQ+адреналин ПО"' г/мл) + милдронат (10" г/мл) 6,27±2,251 62,1*17,82
4 КС1+адренапин (10"' г/мл) 8,33±2,52 102±7,95
5 КС1 8,92±1,98 105±7,06
6 КС1+адреналин (10"® г/мл) 5,61±1,34* 62,8±9,40*
Серия 26. Влияние милдроната (10"5 г/мл) на релаксирующий эффект адреналина, используемого в концентрации 10*® г/мл ( п=4)
1 КС1 9,72*3,30 100±0
2 KCl+милдронат (10 5 г/мл) 8,98±3,14 88,5±5,26
3 КС1+ милдронат (10° г/мл) + адреналин (10"® г/мл) 6,37±2,13 62,4±8,34*ь
4 KCl+милдронат (10'5 г/мл) 7,94±2,94 94,6±5,27
5 КС1 9,15±2,76 108±26,5
Примечание: * - различия с тонической активностью, вызванной гиперкалиевым раствором Кребса, достоверны, р<0,05; *-различия между значениями 2-го и 3-го этапа серии 1а, достоверны, р<0,05; ь - различия между значени ями 2-го и 3-го этапа серии 16, достоверны, р<0,05.
Рис. 1. Механограммы циркулярных полосок коронар ной артерии свиньи, демонстрирующие р-адреносенсибили- зирующий эффект триметазидина, или предуктала (панели а - начало эксперимента, б - продолжение), и милдроната (панель в). Горизонтальные линии под механограммами обозначают момент воздействия гиперкалиевого раствора Кребса (KC1 30 мМ), предуктала (10"7, милдроната (10"5 г/мл; Md-5) и адреналина (107, 10® г/мл; А-7, А-6). Калибровка - 10 мН, 10 мин.
10"® г/мл; Рг7 и Рг6),
1 Рг-6
10 min
Рис. 3. Механограмма двух (панели а и б) циркулярных полосок коронарной артерии свиньи, демонстрирующие М-холиноблокирующий эффект 100-кратного разведения сыво ротки крови беременных женщин. Горизонтальные линии под механограммой обозначают момент воздействия аце- тилхолина (10 ® г/мл, ЛИ-б) и 100-кратного разведения сыво ротки крови (8 1:100). Калибровка - 10 мН, 10 мин.
