CC BY
27
for ordering through fluctuations]. Moscow: Word, 1979. 512 p.
5. Prigozhin I. Vvedenie v termodinamiku neobratimykh protsessov [Introduction to the thermodynamics of irreversible processes]. Moscow: Foreing literature, 1960. 150 p.
6. Prigozhin I., Defei R. Khimicheskaya termodinamika [Defey Chemical thermodynamics]. Novosibirsk: Science, 1966. 510 p.
7. Prigozhin I. Neravnovesnaya statisticheskaya mekhanika [The nonequilibrium statistical mechanics]. Moscow: Word, 1964. 314 p.
8. Prigozhin I. Ot sushchestvuyushchego k
voznikayushchemu: Vremya i slozhnost' v fizicheskikh naukakh [From Being to Becoming: Time and Complexity in the Physical Sciences]. Moscow: Science, 1985. 328 p.
9. Prigozhin I., Stengers I. Poryadok iz khaosa. Novyi dialog cheloveka s prirodoi [Order out of chaos. The new dialogue of man with nature]. Moscow: Progress, 1986. 432 p.
10. Reif F. Statisticheskaya fizika [Statistical Physics]. Moscow: Science, 1986. 336 p.
11. Rubin A.B. Termodinamika biologicheskikh protsessov [Thermodynamics of biological processes]. Moscow: Moscow University, 1984. 290 p.
УДК 612.89+612.45+612.63+612.17
ЭНДОГЕННЫЕ МОДУЛЯТОРЫ БЕТА- И АЛЬФА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ И Н.-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ КАК КОМПОНЕНТЫ ГУММ ОРАЛЬНОГО ЗВЕНА АВТОНОМНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ. ЧАСТЬ 2 (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
'Циркин В.И., 2Хлыбова C.B., 3Сизова E.H.
'ФГБОУ ВО Казанский государственный медицинский университет Минздрава России, Казань, Россия (420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49), е-mail: tsirkin@list.ru
2ФГБОУ ВО Кировская государственная медицинская академия Минздрава России, Киров, Россия (610027, г. Киров, ул. К. Маркса, 112), e-mail: svekhlybova@yandex.ru
3Вятский социально-экономический институт, Киров, Россия (610002, г. Киров, ул. Казанская, 91), e-mail: cizovahelena@mail.ru
ENDOGENOUS MODULATORS OF BETA- AND ALPHA-ADRENERGIC RECEPTORS AND H-HISTAMINE RECEPTORS AS COMPONENTS OF THE HUMORAL ARM OF THE AUTONOMIC NERVOUS SYSTEM (REVIEW OF LITERATURE; PART 2)
'Tsirkin V.I., 2Khlybova S.V., 3Sizova E.N.
'Kazan State Medical University, Kazan, Russia (420012, Kazan, Butlerov Street, 49), е-mail: tsirkin@list.ru 2Kirov State Medical University, Kirov, Russia (610027, Kirov, K. Marx Street, 112), e-mail: svekhlybova@yandex.ru 3\yatsky Social and Economic Institute, Kirov, Russia (610002, Kirov, Kazanskaya Street, 91), e-mail: cizovahelena@mail.ru
Сокращения: AHC - автономная нервная система; AР - адренорецепторы, бета-AРИM - бета-адренорецептор-ный ингибирующий механизм; БA - бронхиальная астма; ГБ - гипертоническая болезнь; ИБС - ишемическая болезнь сердца; М-ХР - М-холинорецепторы; ОРК - озонированный раствор Кребса; ПП РМНК - продольные полоски рога матки небеременных крыс; CA - сократительная активность; СДМ - сократительная деятельность матки; СРД - слабость родовой деятельности; УПР - угроза преждевременных родов; ЭББAР - эндогенный блокатор бета-AF; ЭБAAР - эндогенный блокатор альфа-AF; ЭCAAР - эндогенный сенсибилизатор альфа AF; ЭCБAР - эндогенный сенсибилизатор бета-AF; ЭСН1ГР - эндогенный сенсибилизатор Hj-гистаминовых рецепторов; ЭСМХР - эндогенный сенсибилизатор М-ХР; ЭБМХР - эндогенный блокатор М-ХР.
Сообщается об аналогах эндогенного блокатора бета-адренорецепторов (ЭББАР) - дофамине, антителах к бета-АР, а также о свободных радикалах кислорода. Результаты опытов с гладкими мышцами различных сосудов, богатых альфа-АР, косвенно говорят о наличии в сыворотке крови человека эндогенного сенсибилизатора альфа-АР (ЭСААР) и эндогенного блокатора альфа-АР (ЭБААР). Они соответственно повышают или снижают эффективность активации альфа-АР. В опытах с сегментами аорты крысы установлено, что при физиологически протекающей беременности и в родах содержание ЭСААР остается таким же, как у небеременных, а при угрозе преждевременных родов снижается, что рассматривается как механизм компенсации, направленный на сохранение беременности. Вопрос о природе ЭСААР и ЭБААР и их аналогах остается открытым. В опытах с циркулярными сегментами артерий и вены пуповины человека и с изолированным миометрием беременных женщин получены данные, указывающие на наличие в крови эндогенного сенсибилизатора Н1-гистаминовых рецепторов (ЭСН1ГР). В целом ЭББАР, ЭСААР, ЭБААР и ЭСН1ГР вместе с эндогенным сенсибилизатором бета-АР (ЭСБАР)
и эндогенными модуляторами М-ХР, т.е. сенсибилизатором и блокатором этих рецепторов (ЭСМХР и ЭБМХР), рассматриваются в качестве компонентов гуморального звена автономной нервной системы (АНС). Это звено существенно влияет на эффективность воздействия со стороны АНС на висцеральные органы.
Ключевые слова: бета-адренорецепторы, альфа-адренорецепторы, гистаминовые рецепторы, миометрий, аорта, сосуды пуповины, автономная нервная система.
The article below informs about the analogs of endogenous blocker of beta adrenergic receptors (EBBAR) -dopamine, beta-AR antibodies and oxygen free radicals. The results of the experiments with different vascular smooth muscles, which are rich in alpha-AR, indirectly indicate presence of endogenous sensibilizator of alphaAR (ESAAR) and endogenous blocker of alpha-R (EBBAR) in human blood serum. They either increase or decrease the effectiveness of alpha-AR activation. The experiments with segments of the rat's aorta show that the level of ESAAR at physiological pregnancy and labor remains the same as in non-pregnant rats, and it is reduced at threat of premature labor, which is regarded as a compensation mechanism aimed at maintaining pregnancy. The nature of ESAAR and EBAAR and their analogs remains unknown. The experiments on human circular arterial segments and umbilical vein and isolated myometrium from pregnant women show presence of endogenous sensibilizator of histamine Hj-receptors (ESHjGR) in blood. All in all, EBBAR, ESAAR, EBAAR and ESHjGR together with endogenous sensibilizator of beta-AR (ESBAR) and endogenous modulators of M-cholinergic receptors, i.e. sensibilizator and blocker of these receptors (ESMChR and EBMChR), are considered components of the humoral arm of the autonomic nervous system (ANS). This humoral arm has a significant effect on the efficiency of ANS influence on the function of visceral organs.
Key words: beta-adrenergic receptors, alpha-adrenergic receptors, histamine receptors, myometrium, aorta, umbilical vessels, the autonomic nervous system.
В части 1 излагались результаты исследований, проведенных с продольными полосками рога матки небеременных крыс, косвенно указывающие на наличие в сыворотке крови человека эндогенного блокатора бета-адренорецепторов (ЭББАР), а также рассматривался вопрос о зависимости проявления ЭББАР-активности сыворотки крови от кратности ее разведения, возраста, пола, а у женщин - от этапов репродукции, от наличия у беременных ряда акушерских осложнений, от наличия у женщин и мужчин соматической патологии. Кроме того, рассматривался вопрос о проявлении ЭББАР-активности сыворотки крови человека на таких объектах, как гладкие мышцы трахеи коровы, желудка крысы и миокарда лягушки, крысы и человека, а также о проявлении ЭББАР-активности мочи, околоплодных вод, ликвора и слюны. В части 2 (в ней продолжается нумерация подразделов, начатая в части 1) завершается рассмотрение вопроса о ЭББАР, в том числе в отношении его аналогов. Здесь же рассматриваются сведения о наличии в сыворотке крови человека эндогенного сенсибилизатора альфа-АР (ЭСААР), эндогенного блокатора альфа-АР (ЭБААР) и эндогенного сенсибилизатора Н1-гистаминовых рецепторов (ЭСН1ГР). ***
1.9. Поиск аналогов ЭББАР. Вопрос о природе ЭББАР остается открытым. Поэтому важно было найти аналоги ЭББАР, т.е. вещества, реально содержащиеся в организме человека, которые при определенных условиях могли бы снижать эффективность активации бета-АР. Для их поиска были проведены опыты с ПП РМНК. В них установлено [1, 2], что ЭББАР-активность проявляют дофамин (в низких концентрациях, 10-10 г/мл), норадреналин (10-9 г/мл), ацетилхолин (10-8 г/мл), этиловый спирт в очень низких концентрациях (9,6х10-11 и 9,6х10-14 г/мл) и нитроглицерин в низких концентрациях (10-11 г/мл). Так, в опытах с 1111 РМНК дофамин в концентрации 10-10 г/мл не изменял спонтанную СА или незначительно ее снижал, но статистически значимо уменьшал ингибирующее влияние адреналина (10-8 г/мл), который при 1-м тестировании угнетал суммарную
СА до 45% от фонового уровня, а при 2-м тестировании, т.е. в присутствии дофамина, - снижал ее лишь до 85%. Аналогичные данные получены в опытах с норадреналином (10-9 г/мл) - сам по себе адреналин снижал суммарную СА до 12% от исходного уровня, а в присутствии норадреналина - лишь до 34%. Аналогично в опытах с ацетилхолином (10-8 г/мл), в которых сам по себе адреналин снижал суммарную СА до 73%, а на фоне ацетилхолина - лишь до 91%. Показано [1, 2], что ЭББАР-активность проявляют также гидрокортизон (10-11, 10-10, 10-9, 10-8 и 10-6 г/мл) и блокатор синтеза белка адриобластин (10-7 г/мл). В целом эти данные указывают на многочисленность претендентов на роль ЭББАР. Среди них наиболее реальными, с нашей точки зрения, являются дофамин [1, 2] и антитела к бета2-АР [3], а также, вероятно, продукты свободнорадикальных процессов, о чем говорят опыты с озоном [1, 4-11], результаты которых изложены в следующем разделе.
Озон как блокатор бета-АР. Озон, как впервые нами показано, способен повышать фазную и тоническую СА гладких мышц, но одновременно он снижает их в-адренореактивность [1, 4-11]. Действительно, нами установлено [1, 4-11], что озон снижает эффективность активации бета-АР в опытах с ПП РМНК, с циркулярными сегментами коронарной артерии свиньи и с полосками трахеи коровы. Суть этих исследований заключалась в том, что на основе стандартного раствора Кребса готовился озонированный раствор Кребса (ОРК). Для этого стандартный раствор Креб-са в течение 20 мин. барботировали озоно-кислород-ной смесью (ее получали с помощью медицинского озонатора типа «0зон-М-50») при концентрации в ней озона, равной 5х10-3 г/л. Согласно расчетам [12], концентрация озона в таком растворе на протяжении 1-3 часа удерживается на уровне 5х10-7 г/мл. Для получения более низких концентраций озона, в том числе 5х10-8 г/мл, которая близка к терапевтической [12], ОРК разводили раствором Кребса в 10, 50, 100 и 103 раз. При этом в опытах с ПП РМНК было установлено [5, 6, 8, 10, 11], что на интактных полосках при концентрации озона, равной 5х10-9 и 5х10-8
г/мл, ОРК не изменял параметры спонтанной СА, а при концентрации 5х10-7 г/мл ОРК повышал частоту спонтанных сокращений (до 121,0% от исходного уровня), их амплитуду (до 163%) и суммарную СА (до 202%). В этих условиях при концентрации озона 5х10-7 г/мл ОРК статистически значимо снижал способность адреналина, используемого в концентрациях 10-8, 10-7 и 10-6 г/мл, угнетать спонтанную СА. Но эта способность адреналина восстанавливалась после удаления озонированного раствора Кребса либо на фоне ОРК под влиянием определенных разведений сыворотки крови человека как источника ЭСБАР, либо под влиянием аналогов ЭСБАР - гистидина, триптофана, тирозина, милдроната и предуктала. В опытах с ПП РМНК, в которых тонус полосок повышали гиперкалиевым (60 мМ KCl) раствором Креб-са, было показано, что ОРК при концентрации озона 5х10-8 г/мл и 5х10-7 г/мл не снижает контрактуру и не вызывает ее дополнительного подъема, но при этом проявлял ЭББАР-активность - в присутствии ОРК адреналин (10-8 г/мл) утрачивал способность снижать калиевую контрактуру. В этих условиях сыворотка крови (как источник ЭСБАР) и аналоги ЭСБАР - ги-стидин, триптофан, тирозин, предуктал и милдронат восстанавливали эффективность активации бета-АР, сниженную под влияниям озонированного раствора Кребса.
В опытах с интактными циркулярными полосками коронарной артерии свиньи показано [4, 8,11], что ОРК при концентрации озона 5х10-7 г/мл повышает их базальный тонус (на 2,9 мН). На фоне тонуса, вызванного гиперкалиевым (30 мМ KCl) раствором Кребса (его величина составила 8,3 мН) ОРК (при концентрации озона 5х10-10 г/мл) не оказывал существенного влияния на него, а при концентрациях озона, равных 5х10-9, 1х10-8, 5х10-8 и 5х10-7 г/мл, ОРК статистически значимо и дозозависимо повышал тонус (соответственно до 127%, 138%, 169% и 223% от исходного уровня). В этих опытах показано, что при концентрации озона 5х10-7 г/мл ОРК существенно уменьшает релаксирующий эффект адреналина (10-6 г/мл). При этом сыворотка крови как источник ЭСБАР и аналоги ЭСБАР - гистидин, триптофан, тирозин, предуктал и милдронат - восстанавливали эффективность активации бета-АР, сниженную под влиянием озонированного раствора Кребса.
В опытах с циркулярными полосками трахеи коровы показано [7, 8, 11], что ОРК даже при концентрации озона 5х10-7 г/мл не оказывал влияния на их базальный тонус и тонус, вызванный ацетилхолином (10-6 г/мл), величина которого достигала 5,4-9,4 мН. В опытах, в которых тонус полосок был повышен ацетилхолином (10-6 г/мл), показано, что в части опытов при концентрации озона 5х10-7 г/мл ОРК не влияет на релаксирующий эффект адреналина (10-7 г/мл), а в части опытов статистически значимо уменьшает его, т.е. снижает ß-адренореактивность полоски, которая, однако, восстанавливалась под влиянием сыворотки крови как источника ЭСБАР или аналогов ЭСБАР (гистидина, триптофана, тирозина, предукта-ла и милдроната).
Таким образом, с одной стороны, озон способен повысить тоническую или фазную СА гладких мышц, но интенсивность этого повышения зависит от локализации гладких мышц, а с другой стороны озон может существенно снижать эффективность активации бета-АР, т.е. выступать в роли блокатора бета-АР.
Наиболее вероятно, что этот бета-АР-блокирующий эффект озона связан с накоплением активных радикалов кислорода, которые нарушают передачу сигнала от бета-АР внутрь клетки. Это означает, что в условиях целого организма в роли ЭББАР могут выступать активные радикалы кислорода. Их негативному влиянию могут противодействовать ЭСБАР, а также вводимые из вне аналоги ЭСБАР, т.е. гистидин, триптофан, тирозин, предуктал и милдронат. Результаты опытов с озонированным раствором Кребса позволяют также заключить, что использование озона в качестве блокатора бета-АР может быть использовано в моделях при изучении ЭСБАР-активности сыворотки крови и аналогов ЭСБАР. Забегая вперед, отметим, что озон, очевидно, может блокировать и передачу сигнала от альфа-АР внутрь клетки. Действительно, в опытах с полосками миометрия беременных женщин показано [9, 11], что ОРК при концентрации озона 5х10-8 г/мл не влияет на параметры их спонтанной СА, а при концентрации 5х10-7 г/мл статистически значимо уменьшает частоту сокращений (до 71% от фонового уровня), их амплитуду (до 77%) и суммарную СА (до 58%). При концентрации озона 5х10-8 г/мл ОРК не снижал стимулирующее действие адреналина (10-7 г/мл), которое возникает за счет активации альфа-АР, а при концентрации озона 5х10-7 г/мл ОРК подавлял способность адреналина повышать СА полосок, т.е. проявлял а-адреноблокирующую активность. Вопрос о способности сыворотки крови как источника ЭСБАР и его аналогов (гистидина, триптофана, тирозина, предуктала и милдроната) восстанавливать альфа-адренореактивность в этих условиях не исследовался. Однако эти данные указывают на то, что блокирующий эффект озона может быть неселективным по отношению к бета-АР и альфа-АР.
1.10. Длительность проявления ЭББАР-ак-тивности сыворотки крови. В тех случаях, в которых 100-кратное разведение сыворотки пуповинной крови в опытах с ПП РМНК проявляло ЭББАР-ак-тивность, проводилось 4-кратное тестирование адреналином (по 10 минут, с интервалом в 10 минут) на фоне непрерывного 80-минутного воздействия сыворотки крови. При этом удалось установить [1], что ЭББАР-активность преимущественно наблюдается лишь первые 40 минут, т.е. при 2-м и 3-м тестированиях адреналином, хотя частично ее можно наблюдать и при 4-м тестировании. Эти данные позволяют заключить, что ЭББАР-активность сыворотки крови сохраняется на протяжении 40 мин. при непрерывном 80-минутном воздействии сыворотки крови.
1.11. Обобщение. Результаты исследования, представленные в данном разделе, указывают на наличие в организме человека ЭББАР, компонентом которого, вероятнее всего, является дофамин, либо антитела к бета-АР, или свободные радикалы кислорода. Сыворотка крови проявляет ЭББАР-активность только при 10- и в меньшей степени при 50-кратных разведениях либо при больших ее разведениях. Это говорит о наличии в сыворотке крови свободного и связанного ЭББАР. Относительное содержание в крови свободного ЭББАР зависит от возраста (оно выше на более поздних этапах онтогенеза), пола (выше у лиц мужского пола), этапа репродуктивного процесса (снижается при беременности), а также от наличия патологии, в частности, оно повышено при гипертонической болезни III степени, при ишемиче-ской болезни сердца и бронхиальной астме. Это озна-
чает, что повышение содержания ЭББАР может быть одной из причин развития или прогрессирования указанных заболеваний. ЭББАР-активность сыворотки крови может проявляться в отношении гладких мышц трахеи коровы и миокарда лягушки, крысы и человека. Эффект ЭББАР проявляется в течение 40 минут при непрерывном воздействии. Очевидно, что ЭББАР играет важную роль в организме человека в норме и при патологии.
2. Эндогенный сенсибилизатор и эндогенный блокатор альфа-АР (ЭСААР и ЭБААР)
Представление о наличии в сыворотке крови ЭСААР и ЭБААР было сформулировано на основании результатов опытов с гладкими мышцами артерий и вены пуповины человека [13-15], почечной артерии коровы [16-19] и аорты крысы [20-24]. При этом отметим, что вопросы о природе этих гипотетических факторов, их наличии в моче, околоплодных водах, в ликворе, об изменении их содержания при акушерских осложнениях и соматической патологии (исключение - гипертоническая болезнь) не исследовались. Важно подчеркнуть, что еще в 1989 году G. Pillai и M. Sutter [25] в опытах с циркулярными сегментами аорты крысы показали, что вазокон-стрикторный эффект норадреналина усиливает плазма крови здоровых беременных женщин и особенно беременных, имеющих артериальную гипертензию. Таким образом, эти авторы [25] первыми открыли наличие в плазме крови фактора, который в 2002 г. был назван нами как ЭСААр [13].
2.1. Гладкие мышцы артерий и вены пуповины человека как тест-объект для выявления ЭСААР. Нами установлено [13-15], что кольцевые сегменты артерий и вены пуповины человека, для которых характерен относительно низкий базальный тонус, под влиянием адреналина и норадреналина в концентрациях 10-7 и 10-6 г/мл (но не 10-9 и 10-8 г/мл, которые являются подпороговыми) повышают базаль-ный тонус. Этот подъем тонуса не блокировался и не усиливался пропранололом (10-6 г/мл), т.е. он реализовался, вероятнее всего, за счет активации альфа-АР. Сыворотка пуповинной крови в разведении 1:100 усиливала вазоконстрикторный эффект адреналина (10-6 г/мл). Это было объяснено наличием в ней ЭСААР. Полагаем, что ЭСБАР, наличие которого также выявляется в 100-кратном разведении сыворотки пупо-винной крови (оно повышало способность адреналина ингибировать сократительную активность ПП РМНК), не противодействовал вазоконстрикторному эффекту адреналина в отношении сегментов артерий и вены пуповины, так как он реализуется лишь за счет активации альфа-АР.
2.2. Гладкие мышцы почечной артерии коровы как тест-объект для выявления ЭСААР. Показано [16-19], что циркулярные сегменты почечной артерии коровы при действии адреналина повышают базальный тонус (его пороговая концентрация составляет 10-8 г/мл; а максимальный эффект возникает при концентрации, равной 10-6 г/мл). Рост базального тонуса обусловлен преимущественно активацией альфа-АР, так как неселективный блока-тор альфа-АР ницерголин (10-10-10-8 г/мл) частично снижает вазоконстрикторный эффект адреналина. Блокатор бета1-АР метопролол и блокатор бета1-АР и бета2-АР пропранолол в концентрациях 10-10-10-8 г/мл не влияли на адреналинвызванный тонус сег-
ментов, а в более высокой концентрации (10-7 и 10-6 г/мл) снижали его. Таким образом, можно полагать, что повышение тонуса сегментов почечной артерии коровы под влиянием адреналина происходит за счет активации альфа-АР и частично за счет активации бета1-АР. При этом показано [18, 19], что на фоне блокады бета1-АР и бета2-АР пропранололом реализации максимального вазоконстрикторного эффекта адреналина (10-6 г/мл) препятствует N0, который образуется при наличии в циркулярных сегментах сосуда интактного эндотелия, так как его удаление или его разрушение повышало вазоконстрикторный эффект адреналина. Таким образом, циркулярные сегменты почечной артерии коровы представляют собой достаточно сложный тест-объект для биоиндикации эндогенных модуляторов, в том числе ЭСААР. Тем не менее, в этих опытах было установлено [18, 19], что на фоне блокады бета-АР пропранололом (10-6 г/мл) адреналин (10-6 г/мл), активируя альфа-АР, повышает тонус сегментов, а сыворотка крови небеременных женщин в разведениях 1:50 и 1:100, а также гистидин, триптофан и тирозин (все - 10-5 г/мл) повышают вазоконстрикторный эффект адреналина. В указанных статьях [18, 19] этот феномен объяснялся 1) наличием в крови ЭСААР и 2) способностью этих трех аминокислот, которые мы рассматриваем в качестве аналогов ЭСБАР, проявлять свойства, подобные ЭСААР, т.е. свойства аналогов ЭСААР. Однако в этих опытах милдронат и предуктал (10-5 г/мл), которые, по нашим данным, также являются аналогами ЭСБАР, наоборот, уменьшали вазоконстрикторный эффект адреналина (это объяснялось способностью милдроната и предуктала вызывать релаксацию гладких мышц сосудов), что противоречило нашему объяснению. Но позже в опытах с Пп РМНК [26, 27] и с миокардом правого желудочка крысы [28, 29] нами было установлено, что сыворотка крови как источник ЭСБАР, а также аналоги ЭСБАР (гистидин, триптофан, тирозин) противодействуют блокирующему эффекту пропранолола, т.е. восстанавливают эффективность активации бета-АР, сниженную пропрано-лолом. Поэтому повышение вазоконстрикторного эффекта адреналина под влиянием сыворотки крови и под влиянием гистидина, триптофана и тирозина, наблюдаемое в опытах с сегментами почечной артерии коровы, можно объяснить тем, что сыворотка крови как источник ЭСБАР и аминокислоты как аналоги ЭСБАР восстанавливают эффективность активации бета-АР, сниженную пропранололом. В других опытах с циркулярными сегментами почечной артерии коровы, которые проводились без использования пропранолола, было исследовано влияние сыворотки крови 40-55-летних мужчин и женщин, не страдающих гипертонической болезнью (ГБ) и сыворотки крови пациентов, имеющих ГБ II или III степени, на эффекты адреналина [16, 17]. В этих опытах установлено, что 50-кратное разведение сыворотки крови здоровых людей и пациентов, имеющих ГБ II степени, повышает вазоконстрикторный эффект адреналина (10-6 г/мл), т.е. проявляет альфа-адреносенсиби-лизирующую активность. В то же время 50-кратное разведение сыворотки крови женщин и мужчин с ГБ III степени не повышало вазоконстрикторный эффект адреналина (10-6 г/мл), а у мужчин даже снижало его. Это объясняется тем, что при ГБ III степени уменьшается содержание ЭСААР и/или в крови появляется эндогенный блокатор альфа-АР, т.е. ЭБААР. Так как
эти опыты проводились без применения блокатора бета-АР, в частности, пропранолола, то мы не исключаем, что прирост вазоконстрикторного эффекта адреналина под влиянием 50-кратного разведения сыворотки крови здоровых и пациентов с ГБ II степени может быть следствием наличия в крови ЭС-БАР, который повышает эффективность активации бета-АР, а тем самым повышает вазоконстрикторный эффект адреналина. Аналогично снижение способности сыворотки крови повышать вазоконстриктор-ный эффект адреналина у пациентов с ГБ III степени можно расценивать как следствие уменьшения содержания в крови двух эндогенных модуляторов, т.е. ЭСААР и ЭСБАР, которые повышают эффективность активации соответственно альфа-АР и бета-АР.
Таким образом, почечная артерия свиньи с учетом того, что ее вазоконстрикция под влиянием адреналина возникает при активации и альфа-АР, и бета1-АР, и бета2-АР, оказалась не самым «удачным» тест- объектом для идентификации ЭСААР и ЭБААР. Этот же вывод можно распространить и в отношении поиска аналогов ЭСААР и ЭБААР. Действительно, в опытах с циркулярными сегментами почечной артерии коровы было показано [18, 19], что в условиях блокады бета-АР пропранололом (10-6 г/мл) лизо-фосфатидилхолин (ЛфХ) в концентрациях 10-7-10-4 г/мл дозозависимо и обратимо снижает вазоконстрик-торный эффект адреналина (10-6 г/мл), т.е. ЛФХ проявляет альфа-адреноблокирующую активность, или ЭБААР-подобную активность. Оказалось, что этот блокирующий эффект ЛФХ (10-6 г/мл) снимается сывороткой крови небеременных женщин (1:50; 1:100), а также гистидином, триптофаном, тирозином (все -10-5 г/мл), милдронатом и предукталом (10-5 г/мл), хотя, как отмечено выше, в отсутствии ЛФХ милдро-нат и предуктал (10-5 г/мл) уменьшали вазоконстрик-торный эффект адреналина. Эти данные позволяют сделать три предварительных вывода. Первый вывод - это признание того, что сыворотка крови как источник ЭСААР и ЭСБАР, а также гистидин, триптофан, тирозин, милдронат и предуктал, известные как аналоги ЭСБАР, восстанавливают эффективность активации альфа-АР миоцитов почечной артерии коровы, сниженную под влиянием ЛФХ; в этом случае следует признать неселективность действия ЭСБАР и его аналогов, т.е. их способность восстанавливать эффективность активации не только бета-АР, но и альфа-АР. Второй вывод - это признание того, что сыворотка крови (как источник ЭСБАР) и аналоги ЭСБАР восстанавливают эффективность активации бета-АР, которая была снижена пропранололом, и тем самым частично восстанавливают вазоконстрик-торный эффект адреналина, сниженный ЛФХ; в этом случае следует, наоборот, признать селективность действия ЭСБАР и его аналогов, т.е. их способность восстанавливать эффективность активации бета-АР, не влияя при этом на эффективность активации альфа-АР. Третий вывод - это признание того, что реально происходят два процесса - с одной стороны, за счет наличия в крови ЭСААР и ЭСБАР под влиянием сыворотки восстанавливается эффективность активации и альфа-АР, сниженная ЛФХ, и бета-АР, сниженная пропранололом; а аналоги ЭСБАР действительно восстанавливают эффективность активации бета-АР, сниженную пропранололом, и одновременно восстанавливают эффективность активации альфа-АР, сниженную под влиянием ЛФХ; в этом
случае целесообразно говорить об отсутствии селективности аналогов ЭСБАР в отношении бета-АР и альфа-АР. В целом этот вопрос остается открытым, и он требует дальнейшего изучения. Однако важно подчеркнуть, что опыты с циркулярными сегментами почечной артерии коровы, в которых применялись ЛФХ и пропранолол, заставили усомниться в представлении о селективности гистидина, триптофана, тирозина, предуктала и мидроната как аналогов ЭСБАР. Не исключено, что ЭСБАР и ЭСААР, а также гистидин, триптофан и тирозин повышают сродство адренорецепторов, в том числе альфа-АР и бета-АР, к адреналину, что и лежит в основе повышения эффективности активации бета2-АР и альфа-АР под влиянием этих факторов. Вряд ли они изменяют эффективность передачи от рецептора к G-белку, так как в передаче сигнала от бета-АР или от альфа-АР внутрь клетки, как известно [1, 30], участвуют разные виды G-белков.
2.3. Гладкие мышцы аорты крысы как тест-объект для выявления ЭСААР. Известно [31], что адреналин и норадреналин, а также фенилэфрин повышают тонус циркулярных сегментов аорты крысы, активируя альфа-АР (главным образом, альфа1-АР), хотя этому эффекту противодействуют имеющиеся в миоцитах бета1-АР и бета2-АР. В наших опытах подтверждено [20-24], что адреналин (10-7-10-5 г/мл) и фенилэфрин (10-8-10-4 г/мл) дозозависимо повышают тонус циркулярных сегментов аорты крысы. Повышение тонуса под влиянием адреналина (10-6 г/мл) происходит за счет активации альфа-АР, так как оно блокируется ницерголином (10-7 г/мл), а этому повышению препятствует активация бета1-АР и бета2-АР, так как вазоконстрикторный эффект адреналина увеличивается на фоне пропранолола (10-8 г/мл) или ате-нолола (10-8 г/мл). Эффект фенилэфрина (10-6 г/мл) также дозозависимо снижался под влиянием ницер-голина (10-9-10-5 г/мл) и дозозависимо усиливался под влиянием пропранолола (10-9-10-6 г/мл) и атено-лола (10-9-10-7 г/мл). Это означает, что фенилэфрин, будучи тропным к альфа-АР, в определенной степени способен активировать не только альфа-АР, но и бета1-АР и бета2-АР, хотя повышение тонуса под влиянием фенилэфрина было больше, чем под влиянием адреналина [23]. В целом, с учетом более высокой тропности фенилэфрина к альфа-АР, исследование адреномодулирующей активности сыворотки крови небеременных и беременных женщин мы проводили при тестировании циркулярных сегментов аорты не адреналином, а фенилэфрином, при этом мы не использовали адреноблокаторы, как это было в части опытов с циркулярными сегментами почечной артерии коровы. Эти исследования показали [21, 23, 24], что сыворотка крови небеременных женщин в разведениях 1:50, 1:100, 1:500 и даже 1:103 повышает тоно-тропный эффект фенилэфрина (10-6 г/мл), т.е. проявляет альфа-адреносенсибилизирующую активность. Этот эффект сыворотки крови сохраняется длительное время после ее удаления. При этом степень повышения тонотропного эффекта сыворотки не зависела от кратности ее разведения. Эти данные указывают на наличие в крови небеременных женщин ЭСААР, причем, вероятно, в высоких концентрациях. Скорее всего, наличие в крови ЭСБАР не отразилось на эффектах сыворотки, так как в противном случае тонотропный эффект фенилэфрина снижался бы под влиянием сыворотки крови, а эффект сыворотки
крови в этом случае зависел бы от кратности ее разведения [21, 23, 24]. Исследование сыворотки крови женщин, полученной в I и II триместрах физиологически протекающей беременности, показало, что она также проявляет альфа-адреносенсибилизирующую активность. Однако при этом степень повышения то-нотропного эффекта фенилэфрина под ее влиянием зависела от кратности разведения - при небольшой кратности (1:50, 1:100) альфа-адреносенсибилизи-рующая активность была ниже, чем при большой кратности разведения (1:103). У женщин накануне срочных родов альфа-адреномодулирующая активность, как и у небеременных, не зависела от кратности разведения [21, 23, 24]. Мы предположили, что во время физиологически протекающей беременности содержание ЭСААР остается высоким, но при этом в крови появляется либо ЭБААР, либо, что более вероятно, свой эффект проявляет ЭСБАР, содержание которого, как нами показано [32], возрастает при беременности. Очевидно, что благодаря ЭСБАР повышается эффективность активации бета-АР миоцитов аорты крысы, что снижает тонотропный эффект фе-нилэфрина. Таким образом, эти опыты показали, что ЭСБАР может косвенно влиять и на эффективность активации альфа-АР, но при условии наличия в клетке бета-АР.
Нами также показано [24], что у женщин с угрозой преждевременных родов (УПР) во II триместре альфа-адреносенсибилизирующая активность ниже, чем у женщин с физиологическим течением беременности. Это особенно выражено при исследовании 50- и 100-кратных разведений сыворотки крови. Мы объясняем это тем, что при УПР компенсаторно возрастает содержание ЭСБАР и снижается содержание ЭББАР, благодаря чему происходит торможение повышенной СДМ и тем самым предотвращается переход УПР в преждевременные роды. В то же время при преэклампсии легкой степени альфа-адреносен-сибилизирующая активность сыворотки крови была такой же, как у женщин с физиологическим течением беременности [24], хотя согласно данным [25] следовало ожидать повышение содержания ЭСААР.
В опытах с циркулярными сегментами аорты крысы было также показано [20, 22], что лизофосфа-тидилхолин (ЛФХ, 10-6, 10-5 и 10-4 г/мл) не снижает тонотропный эффект фенилэфрина (10-6 и 10-5 г/мл), а в концентрации 10-5 г/мл даже усиливает эффект фенилэфрина (10-6 г/мл). В этом отношении миоциты аорты крысы существенно отличаются от миоцитов почечной артерии коровы, в опытах с которыми, как уже указывалось выше [18, 19], ЛФХ снижал тоно-тропный эффект адреналина. Усиливающий эффект ЛФХ может быть связан с тем, что ЛФХ уменьшает эффективность активации бета-АР, что было показано в опытах с миометрием крысы [27], а также в опытах с миокардом правого желудочка крысы [33, 34]. Иначе говоря, ЛФХ можно рассматривать как своеобразный блокатор бета-АР, под влиянием которого (на примере пропранолола), как мы указывали выше, тонотропный эффект фенилэфрина в опытах с циркулярными сегментами аорты крысы возрастает.
Таким образом, эксперименты с циркулярными сегментами аорты крысы, миоциты которой имеют альфа-АР и одновременно бета-АР (при доминировании альфа-АР), дополнили представление о наличии в крови ЭСААР. Они также показали, что при беременности содержание ЭСААР, скорее всего, не меня-
ется, но эффективность его воздействия на альфа-АР уменьшается в связи с повышением при беременности содержания ЭСБАР. И этим можно объяснить известное в литературе [35] снижение артериального давления при физиологически протекающей беременности. К сожалению, в цитируемых выше опытах не исследовалось влияние аналогов ЭСБАР (гистиди-на, триптофана, тирозина, милдроната и предуктала) на эффекты фенилэфрина - эти опыты могли бы дать ответ на вопрос - влияют ли аналоги ЭСБАР на эффективность активации альфа-АР.
2.4. Обобщение. Опыты с гладкомышечными циркулярными сегментами артерий и вены пуповины человека, почечной артерией коровы и аорты крысы показали, что миоциты указанных сосудов имеют альфа-АР, активация которых вызывает вазо-констрикцию. Кроме того, миоциты почечной артерии коровы и аорты крысы содержат бета-АР, активация которых в почечной артерии коровы вызывает вазоконстрикцию, а в аорте крысы - вазодилатацию. Наличие бета-АР в миоцитах указанных сосудов усложняет анализ влияния сыворотки крови человека, проводимый с целью обнаружения в ней эндогенных модуляторов альфа-АР. Несмотря на такую ситуацию, нам удалось обнаружить наличие в крови эндогенного сенсибилизатора альфа-АР (ЭСААР), что особенно надежно демонстрируют результаты опытов с сегментами сосудов пуповины, в которых, вероятнее всего, бета-АР отсутствуют. Опыты с сегментами почечной артерии коровы и аорты крысы также подтверждают наличие в сыворотке крови ЭСААР Убедительных доказательств наличия в сыворотке крови ЭБААР пока не получено. Данные о динамике содержания ЭСААР в сыворотке крови женщин при беременности малочисленны. Они указывают на уменьшение влияния ЭСААР на альфа-АР в силу повышения содержания в этот период ЭСБАР. Показано, что при угрозе преждевременных родов (УПР) уровень ЭСААР не возрастает, более того, степень его влияния на эффективность активации альфа-АР даже снижается, что может быть следствием компенсаторного повышения уровня ЭСБАР и снижения уровня ЭББАР при УПР. Согласно концепции о бета-адренер-гическом ингибирующем механизме (бета-АРИМ) [1, 30], в родах в миоцитах матки повышается экспрессия альфа-АР и снижается экспрессия бета2-АР, т.е. происходит снятие бета-АРИМ. Поэтому можно было бы ожидать повышения уровня ЭСААР в родах. Однако такие исследования пока не проведены. Поиски аналогов ЭСААР и ЭБААР не дали каких-либо четких результатов. С одной стороны, опыты с почечной артерией коровы указывают на то, что аналогом ЭБААР может быть ЛФХ, так как он блокирует ва-зоконстрикторный эффект адреналина, однако опыты с аортой крысы не подтвердили наличие такой способности у ЛФХ. Пока также неясно, оправданно ли рассматривать аналоги ЭСБАР, в том числе гистидин, триптофан, тирозин, милдронат и предуктал в качестве аналогов ЭСААР, хотя эти вещества восстанавливали способность адреналина вызывать вазоконстриктор-ный эффект на циркулярных сегментах почечной артерии коровы, сниженную под влиянием ЛФХ. Опыты с почечной артерией коровы также поставили вопрос о селективности влияния гистидина, триптофана, тирозина, милдроната и предуктала в отношении повышения эффективности активации бета-АР и альфа-АР. Таким образом, очевидно, что вопрос
о ЭСААР и ЭБААР требует дальнейшего изучения. Это направление может быть весьма полезным, так как альфа1-АР играют важную роль и в регуляции СДМ у рожениц [1, 30], и в регуляции деятельности сердца и сосудов [36].
3. Эндогенный сенсибилизатор Hj-гистаминовых рецепторов (ЭСН1ГР)
В опытах с циркулярными сегментами артерий и вены пуповины человека установлено [37, 38], что гистамин (10-8, 10-7 и 10-6 г/мл) дозозависимо повышает их тонус. Этот эффект снимается димедролом (10-8 г/мл), что указывает на наличие в миоцитах сосудов пуповины Н1-гистаминовых рецепторов. Сыворотка пуповинной крови в разведении 1:100 повышала способность гистамина проявлять вазоконстрикторный эффект. Аналогичные данные были получены в опыте с изолированным миометрием беременных женщин. Его СА повышалась под влиянием гистамина (10-8,10-7 и 10-6 г/мл), и этот эффект усиливался 100-кратным разведением сыворотки пуповинной крови. Все это дало основание говорить о наличии в сыворотке крови ЭСН1ГР. Более детально этот вопрос в дальнейшем нами не изучался. Но его исследование весьма перспективно, учитывая роль гистамина в процессах воспаления, аллергии и индукции родов.
4. Представление о наличии гуморального звена автономной нервной системы (вместо заключения)
Обнаружение в крови эндогенных модуляторов бета-АР (ЭСБАР, ЭББАР), альфа-АР (ЭСААР, ЭБААР), Н1-гистаминовых рецепторов (ЭСН1ГР), а также эндогенных модуляторов М-ХР (ЭСМХР и ЭБМХР), позволило говорить о существовании гуморального звена автономной нервной системы, включающего в себя указанные выше эндогенные модуляторы [13, 38]. Наличие такого звена было подтверждено и в других наших работах [16, 17, 39, 40]. Однако до настоящего времени это представление пока не получило общего признания и практического использования. С нашей точки зрения, такое звено играет важную роль, регулируя эффективность адре-нергических, холинергических, гистаминергических и, вероятно, других видов воздействий со стороны автономной нервной системы (АНС) на деятельность висцеральных органов. Мы стоим у начала развития представления о наличии гуморального звена АНС. Полагаем, что и в теоретическом, и в практическом плане это представление может иметь большое значение для дальнейшего развитии физиологии и клинической медицины.
Список литературы
1. Сизова Е.Н., Циркин В.И. Физиологическая характеристика эндогенных модуляторов ß-адрено- и М-холинореактивности. Киров: Изд-во ВСЭИ, 2006. 183 с.
2. Сизова Е.Н., Циркин В.И., Туманова Т.В., Сазанов А.В. Влияние ряда лекарственных веществ на ß-адрено- и М-холинореактивность миометрия крысы // Вятский медицинский вестник. 2004. № 1. С. 25-31.
3. Федосеев Г.Б. Механизмы обструкции бронхов. СПб.: Медицинское информационное общество, 1995. 336 с.
4. СизоваЕ.Н., Циркин В.И., Костяев А.А., Уте-
мов С.В. Влияние озонированного раствора Кребса на тоническую активность и b-адренореактивность гладких мышц коронарной артерии свиньи // Российский кардиологический журнал. 2002. № 6 (38). С. 66-71.
5. Циркин В.И., Сизова Е.Н., Туманова Т.В., Костяев А.А. Способность эндогенного сенсибилизатора ß-адренорецепторов (ЭСБАР) и его аналогов -гистидина, триптофана, тирозина, предуктала и мил-дроната - уменьшать ß-адреноблокирующий эффект озона // Успехи современного естествознания. 2003. № 4. С. 60-61.
6. Сизова Е.Н., Циркин В.И., Костяев А.А. Влияние озона на сократительную активность и хе-мореактивность продольной мускулатуры рога матки небеременных крыс // Российский физиологический журнал имени И.М. Сеченова, 2003. Т. 89. № 4. С. 427-435.
7. Сизова Е.Н., Циркин В.И., Костяев А.А. Влияние озонированного раствора Кребса на тоническую активность и ß-адренореактивность гладких мышц трахеи коровы //Успехи современного естествознания. 2003. № 6. С. 23-27.
8. Сизова Е.Н., Циркин В.И., Костяев А.А., Дворянский С.А., Туманова Т.В., Подтетенев А.Д. Реакция гладких мышц на действие озона и способность ß-адреносенсибилизаторов препятствовать его ß-адреноблокирующему эффекту // Вятский медицинский вестник. 2003. № 1. С. 49-53.
9. Сизова Е.Н., Циркин В.И., Дворянский С.А., Костяев А.А. Изменение сократительной активности и ß-адренореактивности изолированного миометрия беременных женщин под влиянием озонированного раствора Кребса // Успехи современного естествознания. 2004. № 1. С. 15-19.
10. Сизова Е.Н., Циркин В.И., Туманова Т.В., Костяев А.А. Способность гистидина, триптофана, тирозина, триметазидина, милдроната и сыворотки крови уменьшать ß-адреноблокирующий эффект озона // Современные наукоемкие технологии. 2004. № 3. С. 21-26.
11. Сизова Е.Н., Ноздрачев А.Д., Циркин В.И., Костяев А.А., Дворянский С.А., Туманов Т.В. Влияние озонированного раствора Кребса на сократительную активность и адренореактивность различных гладких мышц// Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 3 (биология). 2004. Выпуск 2. С. 47-57.
12. Бояринов Г.А., Соколов В.В. Озонированное искусственное кровообращение. Экспериментальное обоснование и результаты применения. Н. Новгород: Изд-во «Покровка», 1999. 317 с.
13. Циркин В.И., Ноздрачев А.Д., Сизова Е.Н., Дворянский С.А., Сазанова М.Л. Система эндогенной модуляции, регулирующая деятельность периферических автономных нервных структур // Доклады академии наук. 2002. Т. 383, № 5. С. 698-701.
14. Циркин В.И., Ноздрачев А.Д., Сазанова М.Л., Дворянский С.А. Физиологические свойства миоцитов артерий и вены пуповины человека и влияние на них сыворотки пуповинной крови // Доклады академии наук. 2003. Т. 388, № 3. С. 426-429.
15. Циркин В.И., Ноздрачев А.Д., Сазанова М.Л., Дворянский С.А., Хлыбова С.В. Утероактив-ные, ß-адреномодулирующие и М-холиномодулиру-ющие свойства сыворотки пуповинной крови человека // Доклады академии наук. 2003. Т. 388, № 5. С. 704-707.
16. Демина Н.Л., Циркин В.И., Тарлов-ская Е.И., Кашин Р.Ю. Aльфa- и бета-адрено-, M-холиномодулирующая активность сыворотки крови при артериальной гипертензии // Кардиоваскуляр-ная терапия и профилактика. 2008. № 2. C. 16-22.
17. Пенкина Ю.А., Демина Н.Л., Кашин А.Ю., Циркин В.И., Тарловская Е.И., Костяев А.А., Прока-зова Н.В. Роль эндогенных модуляторов адренореак-тивности в патогенезе артериальной гипертензии // Уральский медицинский журнал. 2007. № 7 (35). C. 88-94.
18. Циркин В.И., Ноздрачев А.Д., Кашин Р.Ю. Mодуляция эффективности активации a-адренорецепторов гладких мышц почечной артерии коровы // Доклады академии наук. 2009. Т. 425, № 4. C. 561-566.
19. Кашин Р.Ю., Ноздрачев А.Д., Циркин В.И. Mодуляция сократительных ответов гладких мышц почечной артерии коровы на адренергические, хо-линергические и деполяризующие воздействия // Вестник Cанкг-Петербургского университета. Cер. 3 (биология). 2010. Вып. 1. C. 55-71.
20. Торопов А.Л., Коротаева К.Н., Самоделкина Е.О., Циркин В.И., Вязников В.А. Влияние лизофос-фатидилхолина на адрено- и M-холинореактивность гладких мышц и миокарда // Вестник Новосибирского государственного университета. Cерия: Биология, клиническая медицина. 2010. Т. 8, выпуск 3. C. 18-26.
21. Самоделкина Е.О., Циркин В.И., Хлыбо-ва С.В., Костяев А.А., Тарлавина М.Г., Норина С.П. Aльфa-aдреномодулирующaя активность сыворотки крови небеременных и беременных женщин // Вестник Новосибирского государственного университета. Cерия: Биология, клиническая медицина. 2010. Т. 8, выпуск 3. C. 52-58.
22. Самоделкина Е.О., Циркин В.И., Про-казова Н.В. Влияние лизофосфатидилхолина на a-адренореактивность гладких мышц аорты крысы // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2011. Т. 152, № 7. C. 18-21.
23. Самоделкина Е.О., Ноздрачев А.Д., Циркин В.И. Aдренореактивность гладких мышц аорты крысы и влияние на нее сыворотки крови небеременных и беременных женщин // Вестник Caнкг-Петербургского университета. Cер. 3 (биология). 2011. Вып. 4. C. 84-98.
24. Самоделкина Е.О., Циркин В.И., Хлыбо-ва С.В., Костяев А.А., Тарлавина М.Г., Норина С.П. Aльфa-aдреномодулирующaя активность сыворотки крови женщин при физиологическом и осложненном течении беременности // Mедицинский альманах. 2011. № 6 (19). C. 64-68.
25. Pillai G., Sutter M. Effect of plasma from hypertensive patients on contractile response of vascular smooth muscle from normotensive rat // Can. J. Physiol. and Pharmacol. 1989. Vol. 67, № 10. P. 1272-1277.
26. Циркин В.И., Ноздрачев А.Д., Торопов А.Л. Эндогенный сенсибилизатор бета-адренорецепторов и его аналоги в опытах с миометрием крысы уменьшают бета-адреноблокирующий эффект обзидана // Доклады академии наук. 2010. Т. 435, № 1. C. 131-137.
27. Торопов А.Л., Ноздрачев А.Д., Циркин В.И. Исследование механизма действия эндогенного сенсибилизатора бета-адренорецепторов (ЭCБAR) и его аналога // Вестник Caнкт-Петербургского университета. Cер. 3 (биология). 2011. Вып. 1. C. 27-42.
28. Циркин В.И., Ноздрачев А.Д., Коротаева
Ю.В. Способность эндогенного сенсибилизатора бе-та-адренорецепторов и его аналогов восстанавливать эффективность активации бета-адренорецепторов миокарда крысы, сниженную пропранолололом или атенололом // Доклады академии наук. 2014. Т. 456, № 6. С. 731-734.
29. Циркин В.И., Ноздрачев А.Д., Коротаева Ю.В. Влияние гистидина на сократимость и адрено-реактивность миокарда небеременных и беременных крыс // Доклады академии наук. 2015. Т. 460, № 4. С. 480-485.
30. Циркин В.И., Дворянский С.А. Сократительная деятельность матки (механизмы регуляции). Киров, 1997. 270 с.
31. Floreani M., Quintieri L., Varani K., Dorigo M., Dorigo P. Carteolol, a non-conventional partial agonist of betaj-adrenoceptors, relaxes phenylephrine-constricted rat aorta through antagonism at alphaj-adrenoceptors. // Eur. J. Pharmacol. 2008. Vol. 590, № 1-3. Р. 269-275.
32. Хлыбова С.В., Циркин В.И., Дворянский С.А., Ежов А.В., Роман В.В., Сизова Е.Н., Осоки-на А.А., Сазанова М.Л., Трухин А.Н., Макарова И.А. ß-адреносенсибилизирующая активность сыворотки крови и содержание в ней гистидина, триптофана, тирозина и других свободных аминокислот у женщин при физиологическом и осложненном течении беременности и родового процесса. // Вятский медицинский вестник. 2007. № 2-3. С. 112-121.
33. Пенкина Ю.А., Ноздрачев А.Д., Циркин
B.И. Влияние сыворотки крови человека, гистидина, триптофана, тирозина, милдроната и лизофосфати-дилхолина на инотропный эффект адреналина в опытах с миокардом лягушки и крысы //Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 3 (биология). 2008. Выпуск 1. С. 55-68.
34. Пенкина Ю.А., Циркин В.И., Проказова Н.В. Влияние гистидина на ß-адреноблокирующий эффект лизофосфатидилхолина в опытах с изолированным миокардом лягушки и крысы // Вестник Поморского университета. Серия «Физиологические и психолого-педагогические науки». 2007. № 2 (12). С. 19-25.
35. Шехтман М.М. Руководство по экстраге-нитальной патологии у беременных. М.: Триада-Х, 2004. 815 с.
36. O'Connell T., Jensen В., Baker A. et al. Cardiac alpha1-adrenergic receptors: novel aspects of expression, signaling mechanisms, physiologic function, and clinical importance // Pharmacol Rev. 2014. V. 66, № 1. Р. 308333.
37. Циркин В.И., Сазанова М.Л., Дворянский
C.А., Хлыбова С.В. Выявление гистаминосенсибили-зирующей активности сыворотки пуповинной крови в экспериментах с кольцевыми сегментами артерий и вены пуповины и полосками миометрия беременных женщин // Журнал акушерства и женских болезней. 2002. Т. LI, выпуск 4. С. 55-60.
38. Сизова Е.Н., Ноздрачев А.Д., Циркин В.И., Дворянский С.А., Сазанова М.Л. Гипотеза о системе эндогенной модуляции деятельности периферических автономных нервных структур //Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 3 (биология). 2004. Выпуск 2. С. 40-46.
39. Циркин В.И., Кононова Т.Н., СизоваЕ.Н., Попова И.В., ВахрушеваА.С. О возможной роли эндогенных модуляторов ß-адрено- и М-холинореактивности в патогенезе бронхиальной астмы // Пульмонология. 2007. № 5. С. 46-50.
40. Циркин В.И., Кононова Т.Н., Сизова Е.Н., Попова И.В., Вахрушева А.С. Изменение Р-адрено- и М-холиномодулирующей активности сыворотки крови и мочи при бронхиальной астме //Физиология человека. 2008. Т. 34, № 3. С. 137-140.
41. Циркин В.И., Ноздрачев А.Д., Хлыбова С.В., Демина Н.Л. Содержание в сыворотке крови эндогенных модуляторов адренореактивности и эндогенного активатора сократимости миоцитов как отражение их участия в регуляции артериального давления // Вестник Санкт-Петербургского университета, серия 3 (биология). 2008. Выпуск 2. С. 69-82.
References
1. Sizova E.N., Tsirkin V.I. The physiological characteristics of the endogenous modulators of в-adrenergic andM-cholinergic reactivity. Kirov: VSEI, 2006, 183 p.
2. Sizova E.N., Tsirkin V.I., Tumanova T.V., Sazanov A.V Vyatskiy meditsinskiy vestnik, 2004, № 1, pp. 25-31.
3. Fedoseev G.B. Mechanisms of bronhial оbstruction. SPb: Medical information society. 1995. 336 p.
4. Sizova E.N., Tsirkin V.I., Kostyaev A.A., Utemov S.V. Rossijskij kardiologicheskij zhurnal, 2002, № 6 (38), pp. 66-71.
5. Tsirkin V.I., Sizova E.N., Tumanova T.V., Kostyaev A.A. Uspekhi sovremennogo estestvoznaniya, 2003, № 4, pp. 60-61.
6. Sizova E.N., Tsirkin V.I., Kostyaev A.A. Rossijskij fiziologicheskij zhurnal imeni I.M. Sechenova,
2003, vol. 89, № 4, pp. 427-435.
7. Sizova E.N., Tsirkin V.I., Kostyaev A.A. Uspekhi sovremennogo estestvoznaniya, 2003, № 6, pp. 23-27.
8. Sizova E.N., Tsirkin V.I., Kostyaev A.A., Dvoryanskiy S.A., Tumanova T.V., Podtetenev A.D.
Vyatskiy meditsinskiy vestnik, 2003, № 1, pp. 49-53.
9. Sizova E.N., Tsirkin V.I., Dvoryanskiy S.A., Kostyaev A.A. Uspekhi sovremennogo estestvoznaniya,
2004, № 1, pp. 15-19.
10. Sizova E.N., Tsirkin V.I., Tumanova T.V., Kostyaev A.A. Sovremennye naukoemkie tekhnologii, 2004, № 3, pp. 21-26.
11. Sizova E.N., Nozdrachev A.D., Tsirkin VI., Kostyaev A.A., Dvoiyanskij S.A., Tumanov T.V. Vestnik Sankt-Peterburgskogo universiteta. Seriya 3 (biologiya), 2004. Issue 2, pp. 47-57.
12. Boyarinov G.A., Sokolov V.V. Ozonized cardiopulmonary bypass. Experimental study and application of the results. N. Novgorod: «Pokrovka». 1999, 317 p.
13. Tsirkin V.I., Nozdrachev A.D., Sizova E.N., Dvoryanskiy S.A., Sazanova M.L. The system of endogenous modulation for regulating of the activity of the peripheral autonomic nervous structures. Doklady akademii nauk. 2002. Vol. 383, № 5, pp. 698-701.
14. Tsirkin V.I., Nozdrachev A.D., Sazanova M.L., Dvoryanskiy S.A. The physiological properties of the muscle cells of the arteries and veins of human umbilical cord and the influence on its of cord blood serum. Doklady akademii nauk. 2003, vol. 388, № 3, pp. 426-429.
15. Tsirkin VI., Nozdrachev A.D., Sazanova M.L., Dvoryanskiy S.A., Hlybova S.V. Uteroaktivity, в-adrenomodulatory and M-cholinomodulatory
properties of human umbilical cord blood serum. Doklady akademii nauk. 2003. Vol. 388, № 5, pp. 704-707.
16. Demina N.L., Tsirkin V.I., Tarlovskaya E.I., Kashin R.Yu. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika, 2008, № 2, pp. 16-22.
17. Penkina Yu.A., Demina N.L., Kashin A.Yu., Tsirkin VI., Tarlovskaya E.I., Kostyaev A.A., Prokazova N.V Ural'skij medicinskij zhurnal, 2007, № 7 (35), pp. 88-94.
18. Tsirkin V.I., Nozdrachev A.D., Kashin R.Yu. The modulation of efficiency a-adrenoceptor activation of smooth muscle of the renal artery cow. Doklady akademii nauk. 2009, vol. 425, № 4, pp. 561-566.
19. Kashin R.Yu., Nozdrachev A.D., Tsirkin V.I. Vestnik Sankt-Peterburgskogo universiteta. Ser. 3 (biologiya), 2010. Issue 1, pp. 55-71.
20. Toropov A.L., Korotaeva K.N., Samodelkina E.O., Tsirkin VI., Vyaznikov V A. Vestnik Novosibirskogo gosudarstvennogo universiteta. Seriya: Biologiya, klinicheskaya meditsina, 2010, vol. 8. Issue 3, pp. 18-26.
21. Samodelkina E.O., Tsirkin V.I., Khlybova S.V, Kostyaev A.A., Tarlavina M.G., Norina S.P. Vestnik Novosibirskogo gosudarstvennogo universiteta. Seriya: Biologiya, klinicheskaya meditsina, 2010, vol. 8. Issue 3, pp. 52-58.
22. Samodelkina E.O., Tsirkin VI., Prokazova N.V.
Byulleten' ehksperimental'noy biologii i meditsiny, 2011, vol. 152, № 7, pp. 18-21.
23. Samodelkina E.O., Nozdrachev A.D., Tsirkin V.I. Vestnik Sankt-Peterburgskogo universiteta. Ser. 3 (biologiya), 2011. Issue 4, pp. 84-98.
24. Samodelkina E.O., Tsirkin V.I., Khlybova S.V, Kostyaev A.A., Tarlavina M.G., Norina S.P. Meditsinskiy al'manah, 2011, № 6 (19), pp. 64-68.
25. Pillai G., Sutter M. Effect of plasma from hypertensive patients on contractile response of vascular smooth muscle from normotensive rat. Can. J. Physiol. and Pharmacol. 1989, vol. 67, № 10, pp. 1272-1277.
26. Tsirkin V.I., Nozdrachev A.D., Toropov A.L. The endogenous sensitizer of beta-adrenergic receptors and its analogues in experiments with rat myometrium reduce beta-adrenoceptor blocking effect of obsidian. Doklady akademii nauk. 2010, vol. 435, № 1, pp. 131137.
27. Toropov A.L., Nozdrachev A.D., Tsirkin V.I. Vestnik Sankt-Peterburgskogo universiteta. Ser. 3 (biologiya), 2011. Issue 1, pp. 27-42.
28. Tsirkin V.I., Nozdrachev A.D., Korotaeva Yu.V. The ability of the endogenous sensitizer of beta-adrenergic receptors and its analogs to restore the effectiveness of the activation of beta-adrenergic receptors of rat myocardium, wich reduced by propranolol or atenolol. Doklady akademii nauk. 2014, vol. 456, № 6, pp. 731-734.
29. Tsirkin V.I., Nozdrachev A.D., Korotaeva Yu.V. Effect of histamine on contractility and adrenoreactivity of myocardium of nonpregnant and pregnant rats. Doklady akademii nauk. 2015, vol. 460, № 4, pp. 480-485.
30. Tsirkin V.I., Dvoryanskiy S.A. Uterine activity (regulatory mechanisms). Kirov, 1997, 270 p.
31. Floreani M., Quintieri L., Varani K., Dorigo M., Dorigo P. Carteolol, a non-conventional partial agonist of betaj-adrenoceptors, relaxes phenylephrine-constricted rat aorta through antagonism at alphaj-adrenoceptors. Eur. J. Pharmacol, 2008, vol. 590, № 1-3, pp. 269-275.
32. Khlybova S.V., Tsirkin V I., Dvoryanskiy S.A., Ezhov A.V., Roman V.V., Sizova E.N., Osokina A.A., Sazanova M.L., Trukhin A.N., Makarova I.A. Vyatskiy meditsinskiy vestnik, 2007, № 2-3, pp. 112-121.
33. Penkina Yu.A., Nozdrachev A.D., Tsirkin VI.
Vestnik Sankt-Peterburgskogo universiteta. Seriya 3 (biologiya), 2008. Issue 1, pp. 55-68.
34. Penkina Yu.A., Tsirkin V.I., Prokazova N.V Vestnik Pomorskogo universiteta. Seriya «Fiziologicheskie i psihologo-pedagogicheskie nauki», 2007, № 2 (12), pp. 19-25.
35. Shekhtman M.M. Guide of extragenital pathology in pregnant women. Moscow: Triada-Kh. 2004, 815 p.
36. O'Connell T., Jensen B., Baker A. et al. Cardiac alpha1-adrenergic receptors: novel aspects of expression, signaling mechanisms, physiologic function, and clinical importance. Pharmacol Rev, 2014, vol. 66, № 1, pp. 308-333.
37. Tsirkin VI., Sazanova M.L., Dvoryanskij S.A.,
Khlybova S.V Zhurnal akusherstva i zhenskih bolezney, 2002. T. LI. Issue 4, pp. 55-60.
38. Sizova E.N., Nozdrachev A.D., Tsirkin V.I., Dvoryanskiy S.A., Sazanova M.L. Vestnik Sankt-Peterburgskogo universiteta. Seriya 3 (biologiya), 2004. Issue 2, pp. 40-46.
39. Tsirkin V.I., Kononova T.N., Sizova E.N., Popova I.V, Vahrusheva A.S. Pul'monologiya, 2007, № 5, pp. 46-50.
40. Tsirkin V.I., Kononova T.N., Sizova E.N., Popova I.V., Vahrusheva A.S. Fiziologiya cheloveka, 2008, vol. 34, № 3, pp. 137-140.
41. Tsirkin VI., Nozdrachev A.D., Khlybova S.V., Demina N.L. Vestnik Sankt-Peterburskogo universiteta, seriya 3 (biologiya), 2008. Issue 2, pp. 69-82.
