CC BY
21
Сер. 3. 2008. Вып. 2
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
УДК 612.10 + 612.14 + 612.17 + 612.89
В. И. Циркин, А. Д. Ноздрачев, С. В. Хлыбова, Н. Л. Демина
СОДЕРЖАНИЕ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ ЭНДОГЕННЫХ МОДУЛЯТОРОВ АДРЕНОРЕАКТИВНОСТИ И ЭНДОГЕННОГО АКТИВАТОРА СОКРАТИМОСТИ МИОЦИТОВ КАК ОТРАЖЕНИЕ ИХ УЧАСТИЯ В РЕГУЛЯЦИИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ
Введение. Представление о наличии в крови эндогенных модуляторов а- и Р-адрено-и М-холинореактивности, в том числе эндогенного сенсибилизатора а-АР и Р-АР (ЭСААР, ЭСБАР), эндогенного блокатора а-АР и р-АР (ЭБААР и ЭББАР), эндогенного сенсибилизатора и эндогенного блокатора М-холинорецепторов (ЭСМХР и ЭБМХР), основано на данных о способности ряда разведений (1:10, 1:50, 1:100, 1:500, 1:103) сыворотки крови человека изменять ответы гладких мышц (матки и желудка крысы, коронарной артерии свиньи, трахеи коровы) и миокарда (лягушки, крысы) на адреналин и ацетилхолин [10, 12, 13, 16-18]. В этих же исследованиях обнаружена способность 10-, 50- и 100-кратных разведений сыворотки крови проявлять миоцитстимулирующую активность, что объясняется наличием в крови эндогенного активатора сократимости миоцитов (ЭАСМ). Считае тся [ 12, 15], что компонентами ЭАСМ являются фибринопептиды А и Б и продукты деградации фибрина, повышающие Са-проницаемость миоцитов. Вопрос об участии эндогенных модуляторов хемореактивности (ЭСААР, ЭСБАР, ЭБААР, ЭББАР, ЭСМХР, ЭБМХР), а также ЭАСМ в регуляции артериального давления (АД) ранее не изучался.
В данной работе приведены результаты, касающиеся изменения содержания в сыворотке крови человека этих факторов (преимущественно, ЭСБАР, ЭББАР и ЭАСМ), в том числе: 1) при старении, когда, как известно [4, 7, 9], нередко возникает артериальная гипертензия (АГ); 2) при длительном течении АГ, осложняющимся, как правило, сердечной недостаточностью; 3) при физиологическом течении беременности, во время которой, несмотря на функционирование маточно-плацентарного кровообращения, являющегося, по сути, третьим кругом кровообращения, системное АД не возрастает. Эти результаты позволили сформулировать рабочую гипотезу об участии эндогенных модуляторов адре-нореактивности и ЭАСМ в регуляции АД в условиях нормы и патологии. Она содержит следующие 5 положений.
1) В организме здорового человека эндогенные модуляторы а- и р-адренореактив-ности способствуют поддержанию АД на уровне, необходимом для оптимального функционирования системы кровообращения, препятствуя чрезмерному его снижению (ЭСААР и ЭСБАР) и предотвращая его избыточное повышение (ЭБААР и ЭББАР).
2) При старении содержание в сыворотке крови ЭСБАР и ЭСААР снижается, а содержание ЭББАР и ЭБААР возрастает. Следствием этого является снижение эффективности а- и р-адренергических воздействий на миоциты сосудов и сердца. Первоначально это приводит к снижению АД, но за счет компенсаторного длительного повышения
В. И. Циркин, А. Д. Ноздрачев, С. В. Хлыбова, Н. Л. Демина, 2008
продукции катехоламинов (КА) и активации симпатической системы АД постепенно нормализуется.
3) У части людей, обладающих высокой способностью повышать продукцию КА и активировать симпатическую систему и/или имеющих низкую активность моноаминок-сидазы и/или катехол-о-метилтрансферазы (прогипертензивные женщины и мужчины), избыточное содержание КА вызывает ряд побочных эффектов, вызывающих АГ. Среди них -— усиление процесса свертывания крови (и как следствие — образование фибрино-пептидов А и В и продуктов деградации фибрина, т. е. активаторов сократимости мио-цитов), повышение продукции ренина и ангиотензина II, а также гипертрофия миокарда. Таким образом, развитие АГ является следствием возрастного снижения эффективности а- и ß-адренергических воздействий на миоциты сосудов и сердца. При длительном течении АГ эта эффективность еще в большей степени снижается, и поэтому, несмотря на повышенное содержание КА, формируется сердечная недостаточность. Это положение основано на наших данных, согласно которым, .у пациентов с AI" II стадии (ст.) (как и у нормотензивных сверстников) снижено содержание ЭСБАР и ЭСААР, но значительно увеличено содержание ЭАСМ (вероятно, как следствие повышения процесса свертывания), а у пациентов с АГ III ст. имеет место более выраженное снижение содержания в крови ЭСБАР и ЭСААР, а также существенный рост содержания ЭББАР и ЭБААР и снижение содержания ЭАСМ (у женщин).
4) При неосложненном течении беременности в сыворотке крови повышается содержание ЭСБАР. Это увеличивает эффективность ß-адренергических воздействий на миоциты матки, сосудов и сердца, на клетки крови и другие структуры и тем самым способствует вынашиванию плода. В этих условиях отсутствует необходимость в активации симпатической системы и повышении продукции КА. Поэтому при беременности не происходит избыточное накопление КА и, как правило, не наблюдаются его побочные эффекты, включая активацию свертывания крови. Поэтому у беременных женщин не возрастает содержание ЭАСМ (оно даже снижается) и не повышается АД.
5) Содержание эндогенного блокатора М-холинорецепторов (ЭБМХР) в сыворотке крови не зависит от пола, возраста и наличия у женщин беременности. Это означает, что ЭБМХР не имеет прямого отношения к регуляции АД и формированию АГ. Однако выявленное нами снижение его содержания при АГ III ст. означает, что ЭБМХР может способствовать развитию сердечной недостаточности за счет повышения влияния вагуса на сердце, в результате которого дополнительно снижается эффективность ß-адренергических воздействий на миокард.
Методика исследования. Исследовали венозную кровь 50 женщин и 10 мужчин в возрасте 18-22 лет, 31 женщины с физиологически протекающей беременностью (на сроке 4-11; 27-33 и 38-40 недель), 18 рожениц (1 период неосложненных родов), а также 86 нормотензивных 45-55-летних женщин и мужчин (доноров крови) и 120 женщин и мужчин этого же возраста с АГ II и III ст. У женщин и мужчин при АГ II ст. дневное систолическое АД (М±т; мм рт. ст.) составило 145±3,3 и 155±2,0, дневное ДАД —97±3,9 и 100±3,3; при АГ III ст. САД — 142±8,3 и 155±10,2, а ДАД — 94±5,8 и 100±4,7. Длительность заболевания у женщин и мужчин при II ст. — 7,2±0,3 и 5,8±0,4 лет, а при III ст. - 10,1 ±0,8 и 8,5±0,9 лет. При сравнении пациентов с АГ II и III ст. установлено, что среди последних было больше лиц со II ст. хронической сердечной недостаточности (у женщин — 86,3% против 49,8%, у мужчин — 68,9% против 17,2%) и ниже (у женщин) толерантность к физическим нагрузкам (25,0±25,0 против 91,0±5,4 Вт). Пациенты принимали (чаще в комбинации) блокаторы ß-AP (мстопролол, конкор, эгилок), блокаторы кальциевой проницаемости (коринфар-регард, калчек), диуретики (индап, гипотиазид) и ингибиторы АПФ (эналаприл, каптоприл).
Забор венозной крови (по 5 мл) проводили в 8-9 ч утра. Ее центрифугировали при 1000 об./мин 15 мин. Сыворотку крови разводили раствором Рингера или Кребса в 50, 100, 500, 103 и 104 раз.
Хемомодулирующую и миоцитстимулирующую активность сыворотки оценивали по методике [13, 17] на продольных полосках рога матки небеременной крысы (1440 полосок от 142 самок). При исследовании сыворотки крови 40-55-летних женщин и мужчин, в том числе с АГ II и III стадий, опыты проводили также на изолированном сердце лягушки (Я. псИЬипс1а, п = 50) и на циркулярных полосках почечной артерии коровы (520 полосок от 40 животных). Тест-объекты помещали в камеры (объемом 1 мл) «Миоцитографа» и перфузировали со скоростью 0,7 мл/мин раствором Рингера при 18-22 °С (опыты на сердце) или раствором Кребса при 38 °С (опыты на полосках матки и артерии). Вызванные 30-секундной серией стимулов (1 Гц, 5 мс, 15 В от электростимулятора ЭСЛ-1) сокращения сердца, а также спонтанную сократительную активность (СА) полосок матки и артерии регистрировали с помощью механотрона 6МХ1С (МЭЛЗ, Россия). Как правило, схема опытов предусматривала 8 этапов: раствор Рингера или Кребса (РР или РК)~» адреналин (Адр) или ацетилхолин (АХ)—► РР или РК—> сыворотка крови (СК) в соответствующем разведении —► СК+Адр (или АХ) —► РР или РК—+ Адр (или АХ) —> РР или РК. При оценке а-адреномодулирующей активности сыворотки крови 40-55-летних женщин и мужчин дополнительно применяли 5-этапную схему: РК —► Адр —> Адр + СК —> Адр —» РК. Раствор Рингера содержал (мМ): ЫаС1 — 114,4; КС1 — 1,6; СаС12— 1,80; МаНС03 —2,4 (рН - 7,4), а раствор Кребса: №С1 — 136, КС1 —4,7, СаС12—2,52, МЙС12—1,2, КН2Р04—0,6, ЫаНСО,—4,7, С6Н,206— 11 (рН—- 7,4). Применяли адреналина гидрохлорид, ацетилхолина хлорид (Россия), метопролол, обзидан (Германия), ницерголин (Польша). При статистической обработке различия оценивали по критерию Стыодента, считая их достоверными при р< 0,05 [2].
Результаты исследования и их обсуждение. Результаты исследования представлены на рис. 1—4 и в табл. 1-6, при этом табл. 5 и 6 носят обобщающий характер: в них указаны те разведения сыворотки крови, при которых достоверно (р<0,05, по критерию Стьюдента) наблюдается наличие в ней модулятора или ЭАСМ. Отметим также, что эксперименты подтвердили адекватность выбора тест-объектов. На миометрии адреналин (10~9-10~8г/мл) ингибировал спонтанную СА (рис. 1), а ацетилхолин (Ю-6 г/мл) повышал ее. На сердце адреналин (Ю-7г/мл) увеличивал амплитуду вызванных сокращений (рис. 2), а ацетилхолин (10 6 г/мл) снижал ее. На полосках артерии адреналин (10 6 г/мл) повышал их базальный тонус (рис.3), что связано с активацией а-АР, так как блокатор а-АР ницерголин (10 10—10 8 г/мл) в отличие от блокаторов Р-АР (метопролола и обзидана) почти полностью снимал эффект адреналина (эффекты ацетилхолина в этих опытах не изучали).
Б
111
- АДР-9
____J 1
Цх]
УН
С1:100
АДР-8
АДР-8
. АДР-9
ШАШ1
С1:50 АДР-9
АДР-9
Рис. 1. Механограммы продольных полосок рога матки небеременных крыс, демонстрирующие Р-адре-носенсибилизирующую активность 100-кратного разведения сыворотки крови (С 1:100) беременной женщины (А), а также р-адреноблокирующую и миоцитстимулирующую активность 50-кратного разведения сыворотки крови (С 1:50) небеременных женщин (Б) Горизонтальные линии под механограммами обозначают момент воздействия сыворотки и адреналина (10-' или К)-8 г/мл; АДР-9, АДР-8). Калибровка — 10 мН, 10 мин.
НИШ
II
РР
Адр-7
РР
С-50
Адр-7+С-50
РР
Адр-7
РР
Рис. 2. Механограмма изолированного сердца лягушки, демонстрирующая р-адреносенсибилизирую-щую активность сыворотки крови (1:50) женщин с АГ II ст.
Горизонтальные линии под механограммой отражают момент воздействия раствора Рингера (РР), сыворотки (С-50), адреналина (Ю-7г/мл; Адр-7). Калибровка — 10 мН, 15 с.
Рис. 3. Механограммы циркулярных полосок почечной артерии коровы, демонстрирующие а-адрено-сенсибилизирующую активность сыворотки крови (1:50) мужчин без АГ (А) и а-адреноблокирующую
активность сыворотки крови (1:50) мужчин с АГ III ст. (Б) Горизонтальные линии под механограммами отражают момент воздействия адреналина (Адр-6) и сыворотки крови
(С-50). Калибровка — 10 мН, 10 мин.
При исследовании |3-адреномодулирующей активности сыворотки крови в опытах с миометрием крысы показано, что, судя по достоверному изменению суммарной СА тест-объекта, у молодых женщин сыворотка крови достоверно проявляет Р-адреносенсибилизирую-щую активность, т. е. повышение ингибирующего эффекта адреналина (рис. 1, А) в разведениях 1:50 и 1:100 (табл. 1 и 5). У беременных женщин в I и II триместре (табл. 1, 5) эта активность
Таблица 1
Суммарная сократительная активность (в % к фоновому уровню) продольных полосок рога матки небеременных крыс при тестировании (Т) адреналином до (1), на фоне (2) и после (3) воздействия сыворотки крови 18-22-летних небеременных женщин, беременных в I (4-11 нед.), II (27-33 нед.) и III (38-40 нед.) триместрах, рожениц (I период), а также 40-55-лстних женщин, в том числе с артериальной гинертензией II и III стадий
т Группы женщин и число наблюдений
18-22 лет (п=50) I («-10) II («=10) III («=-Н) В родах («=18) 40-55 лет («=12) АГ И ст. («-12) АГ 111 ст. («-11)
Разведение 1:50
1 93,5±19,8 80,1±10,7 70.7+13.5 49.4+8.9 87,2+11,5 53.9+7.9 61,9+10,8 64.6+5.8
2 212±35.9 11,0±6.02 39.7+12.3 36.3+13.3 98,6+42 79,4+11,7 87,2+11,8 105,6+16
3 103+12,1 95,8±13,7 82,7+11,2 77,4+11,5 134+30 71.5+9.6 130,6+23,9 64,7+16
Р 2-й 2-1,3 2-3 2-3 - 3-1 3-1 2-1
Разведение 1:100
1 90,6+8,0 104,0±4,8 73,4+14,4 83,6+14,7 81,2+10,5 65.0+8.8 86,8+15.2 62.9+9,8
2 71.3±14.5 37.4+9.8 29.7+9.4 70,3+26,7 80,8+20,1 102,6+5,1 98,5+4,0 112,5+18,0
3 110±14,1 98,8+6,9 62.8+14.5 83.4+7.0 94,8+11,6 61,6+13,7 85,6+9,5 92,8-8,2
Р 2-1,3 2-1,3 2-1 - - 2-1,3 - 2,3-1
Разведение 1:500
1 89,2±10,7 99,1+10,9 103+9,5 96,8+19,3 82,7+11.5 73.1+7.0 94,3+10,3 65,0+7.3
2 71.6±14.5 38.8+11.2 28.8+8.7 43.7+20.7 54.7+13.2 86,8+8,5 83,2+10,4 95,4+6,3
3 135± 18,1 88.8+5.29 100+7,9 79,4+18,6 65,4+10,2 63.8+10.4 98,8+3,1 63.0+12,3
Р 3-2 2-1.3 2-1,3 - - - - 2-1,3
Разведение 1:1000
1 71.1 + 10.4 93,0+8,7 59.8+10.9 88,4+8,3 96,0+12,8 61.2+9.4 60.9+6.9 62.0+12,5
2 78,1 ±16,3 35.0+12.9 14.8+5.1 49.7+12.9 60.0+9.9 62.8+13,1 80,5+11,4 112,0+14,3
3 98,6+14,3 114+12,1 71.9+12.0 92,2+12,3 84,2+9,8 69,0+7,7 67.6+10,0 126,9+19,5
Р _ 2-1,3 2-1,3 2-1,3 2-1 - 2,3-1
Разведение 1:10 000
1 78.5±9.3 65.0+11.1 75.1+12.0 90.3+4.5 82,4+15,6 59,3+8,7 Г 81.2+4.1 85,0+9,3
2 74.1 + 10.6 94,3+11,5 52.9+12.8 65.1+12.2 57.8+12.1 68.4+13.2 108,5+12,1 57,8+11,0
3 89,6+9,0 94,8+7,2 82,9+10,9 70.3+12.5 81,7+8,9 58.5+8,7 38.0+14.0 46.3+13.6
Р - - — ... - - 2-1,3; 1-3 3-1
Примечание. Черта под числом — различие этого значения с фоном достоверно,/?>0,05; Р — достоверные различия с соответствующим тестированием (р> 0,05).
Суммарная сократительная активность (в % к фоновому уровню) продольных полосок рога матки небеременных крыс при тестировании (Т) адреналином до (1), на фоне (2) и после (3) воздействия сыворотки венозной крови 18-22-летних мужчин и мужчин в возрасте 40-55 лет, в том числе с артериальной гипертензией 11 и III стадий
т Группы мужчин и число наблюдений
18-22-летние («=10) 40-55-летние (и=12) с АГ II (»=12) с АГ III ст. (»=12)
Разведение сыворотки крови 1:50
1 46.6±16,7* 121,1±26,1 84,0±12,1 65,0±8.8*
2 68,3±20,5 94,0±10,5 118,0±16,5 130,4+19,2
3 67,3+8,5 121,1 ±26,1 134,3±25,4 115,0+19,8
Р - - - 2,3-1
Разведение сыворотки крови 1:100
1 67.1 ±13.6* 61.0+8.4* 66,2±7.1* 54.4+10.8*
2 53.4±19.9* 88,0±10,4 87,8±П,3 114,5+19,2
3 53.3+16.4* ■ 45,6±14,4* 84,6± 11,1 90,1+9,4
Р - 3-2 - 2,3-1
Разведение сыворотки крови 1:500
I 67.8+14,1* 61.7+6.6* 60.5±7.9* 65,4+6,2*
2 64.1+12.8* 91,6±12,8 87,7*12,2 94,2+7,4
3 79,3±20,9 64.5+14.5* 63.4+13.7* 63.2+15.3*
Р - - - 2-1
Разведение сыворотки крови 1:1000
1 34,0±22,0* 60.5+9.5* 66.3+10,5* 60,9+6.6*
2 52,0+17.5* 61.0+13,1* 79,3+12,2 96,1+5,9
3 55.0±13.2* 39.4*9.7* 45.5+15.2* 39.6+12.2*
Р _ - _ 2-1,3
Разведение сыво оотки крови 1:10000
1 74,5±13,2 51.0+7,3* 76,6+8.4* 63,6+8.9*
2 77,5±16,3 57,8+12.3* 98,1+3,9 106,7+18,1
3 83,6± 16,7 39.4±14,0* 55,9±14,2* 56.3+12,3*
Р - - 2-1,3 2-1,3
Примечание. Черта и * - различие с фоном достоверно,^>0,05; Р — достоверные различия с соответствующим тестированием (р>0,05)
существенно возрастает — ее проявляют разведения 1:50, 1:100, 1:500 и 1:1000. В конце беременности (III триместр) и в родах она снижается (ее проявляет лишь разведение 1:1000), что мы объясняем повышением содержания в крови ЭББАР. У нормотензивных 40-55-летних женщин сыворотка крови не проявляет ЭСБАР-активность, а в разведении 1:100 она снижает эффект адреналина, т. е. проявляет ЭББАР-активность (см. рис. 1, Б, табл. 1 и 6). У молодых (см. табл. 2 и 5) и у 40-55-летних нормотензивных мужчин (см. табл. 2 и 6) ни одно из 5 разведений сыворотки не проявляло ЭСБАР-активность. В опытах на сердце лягушки ранее было установлено [10], что сыворотка крови у молодых женщин проявляет ЭСБАР-активность в разведении 1:500. По нашим данным (см. рис. 2. и 4, табл. 6), у нормотензивных 40-55-летних женщин сыворотка проявляет ЭСБАР-активность в разведении 1:100, а у мужчин эта активность отсутствует (см. табл. 6). В целом все эти данные позволяют утверждать, что 1) содержание ЭСБАР в крови у молодых мужчин ниже, чем у молодых женщин; это согласуется с данными литературы [7] о более высокой в этом возрасте частоте АГ у мужчин в сравнении с женщинами; 2) в 40- 55 лег (в сравнении с 18-22 годами) у нормотензивных женщин содержание ЭСБАР ниже, а у нормотензивных мужчин остается низким; это дает основание считать, что АГ формируется на фоне низкого содержания ЭСБАР.
Величина (M±m) тонического сокращения циркулярных полосок почечной артерии коровы (в мН и % к 1-му этапу) при трех тестированиях адреналином (Ю-6 г/мл) — до (1), при воздействии сыворотки крови мужчин (2) и после ее удаления (3)
Группы мужчин п Тестирования адреналином
1 (адреналин) 2 (адреналин + сыворотка крови) 3 (адреналин)
мН мН | % мН [ %
Опыты по схеме: PK —> Адр —> PK —> сыворотка —* сыворотка + Адр —> PK —» Адр —► PK
Сыворотка в разведении 1:50
Без АГ 5 9,2±1,6* 9,5±1,8 101,5±7,9 9,7+2,3 105,5+11,0
С АГ III ст. 4 13,4+3,5* 9,6±4,7 64,6±12,5а 7,1+2,4 56,7+6,8"
Сыворотка в разведении 1:100
Без АГ 6 11,6±1,3* 11,3±2,3 96,5±7,5 10,4+1,5 93,1+10,8
С АГ III ст. 3 19,1+3,8* 14,9±3,8 77,0±7,Г 12,6+5,9 59,2+7,5а
Сыворотка в разведении 1:500
Без АГ 6 6,3±1,6* 6,5±2,0 '103,6±7,6 9,7+1,8 154,3+17,9"
С АГ III ст. 4 14,6±2,6* 11,8±1,9 85,7±10,9 18,5+2,1 134,7+15,6"
Сыворотка в разведении 1:1000
Без АГ 7 18,9+3,7* 14,9±2,9 87,4±6,0 19,7+4,3 111,6+13,0
С АГ III ст. 4 10,8+3,6* 9,4±5,7 78,8+8,4" 14,9+4,9 137,4+16,0"
Сыворотка в разведении 1:10000
Без АГ 7 8,5+1,5* 7,1±1,5 90,4±6,2 8,9+1,5 105,1+12,7
С АГ III ст. 3 8,2±3,1 8,5±3,1 98,6+10,8 10,9+6,5 110,4+14,1
Опыты но схеме: PK —> Адр —► Адр + сыворотка —» Адр —> PK
Сыворотка в разведении 1:50
Без АГ 12 8,7±1,0 11,1±1,5 130,8+ 7,4" 9,5+1,3 109,2+6,2"
С AI' II ст. 5 4,5±1,0 6,3±1,5 138,9+15,5' 5,0+1,0 112,2+10,7
С АГ III ст. 13 6,7±2,0 7,8±1,0 115,0+15,7 8,0+2,4 119,4+16,8
Сыворотка в разведении 1:100
Без АГ 15 8,4±1,2 8,7±1,3 104,0+9,1 9,7+1,6 116,3+16,0
С АГ II ст. 5 7,8±1,4 9,1±1,9 118,2+18,3 9,0+1,9 112,1+8,7
С АГ III ст. 4 6,4±1,2 5,6±2,0 94,8+11,1 7,1+1,7 112,0+11,3
Сыворотка в разведении 1:500
Без АГ 16 6,8±1,0 7,8±1,0 115,0+9,7 8,0+1,1 124,6+10,3"
С АГ II ст. 6 7,4±2,6 7,4±2,1 100,8+12,0 8,6+2,3 132,0+14,3"
С АГ III ст. 4 9,2±2,3 8,8±3,9 89,7+15,2 10,8+3,6 110,8+15,0
Сыворотка в разведении 1:1000
Без АГ 14 7,7±0,9 7,5±1,1 95,8+5,4 8,3+1,0 113,5+11,3
С АГ II ст. 5 9,2±1,5 9,5±1,6 104,9+12,9 9,2+1,6 100,5+10,0
С АГ III ст. 3 8,3+3,2 9,3±4,2 112,4+13,9 11,3+5,8 136,5+16,9
Сыворотка в разведении 1:10000
Без АГ 15 7,4±0,8 6,7±0,9 89,8+7,6 8,2+1,0 112,9+7,9"
С АГ II ст. 5 7,7*1,7 6,7±1,7 85,7+15,7 5,6+1,4 74,5+14,9
С АГ III ст. 3 4,9±1,0 4,6±0,7 95,6+11,8 5,6+0,9 116,7+13,6
Примечание. а и ■— различия с 1-м (а) и 2-м (■) этапами эксперимента достоверны (р<0,05). Опыты, с сывороткой венозной крови мужчин с АГ II ст. по схеме из 8 этапов не проводились.
При исследовании ß-адреномодулирующей активности сыворотки крови пациентов с АГ в опытах с миометрием крысы установлено (см. табл. 1, 2 и 6), что у женщин и мужчин при АГ II и АГ III ст. сыворотка крови не проявляет ЭСБАР-активность. Более того, при АГ III ст. она проявляла ЭББАР-активность в разведениях 1:50, 1:100, 1:500, и 1:1000, и это не связано с увеличением принимаемой пациентами дозы ß-адреноблокаторов.
Суммарная сократительная активность продольных полосок рога матки небеременных крыс (в % к фоновому уровню) при действии сыворотки крови мужчин (М) и женщин (Ж)
Группы я Разведения сыворотки крови
1:10000 1:1000 1:500 | 1:100 1:50
При исследовании $-адреномодулирующей активности сыворотки крови
М—18-22 лет 10 84,6±11,1 121,8±17,7 120,6±10,4 172,8±43,9 171,3*29,6*
Ж— 18-22 лет 50 105±9,7 108±9,9 146,0±19,9* 161±24,3* 221*24,0*
Ж — берем, I 10 65,0±11,1* 80,2±9,28 88,3±6,91 132*16,9 100*19,4
Ж — берем, II 10 75,6*9,8* 86,5±12,4 98,б±9,9 118±13,6 109*15,7
Ж — берем, III 11 87,4±10,4 120±10,5 126±19,5 168±36,3 157*34,1
Роженицы 18 90,4±8,9 104±8,4 110±5,2 156±31,2 225*32,1*
При исследовании /3-адреномодулирующей активности сыворотки крови
Ж —безАГ 13 99,8±1,3 86,1*9,9 119,6± 16,6 104,2*15,1 178,0*22,8*
Ж — АГ II ст. 14 57,0±15,7* 105,5±17,0 71,4*16,8 158,7*29,5* 169,7*41,5
Ж — АГ III ст. 12 61,9*15,4* 131,9*26,5 85,8±12,4 101,6*21,1 104,5*42,7
М — без АГ 13 77,4±12,1 82,9± 11,4 142,3±27,1 196,3*45,0* 162,0*25,1*
М —АГИст. 12 66,2±13,7* 125,3±23,1 147,5±21,3* 218,0*37,8* 286,1*34,0*
М —АГШ ст. 13 52,4±15,1* 53,2±15,0* 170,0±35,0* 102,4*13,8 122,6*15,9
При исследовании М-холиномодулирующей активности сыворотки крови
Ж —безАГ 13 116,7±22,4 128,1±14,8 125,5*17,0 130,0*28,4 123,1*17,4
Ж —АГИ ст. 14 52,1±15,1* 201,0*28,6* 374,6±19,3* 370,3*29,9* 776,0*135,2*
Ж —АГШ ст. 12 47,3±22,3* 133,3±27,8 95,1±8,2 110,1*12,6 218,0*47,2*
М — без АГ 13 105,3±12,1 87,8±10,4 161, 1±23,3 96,4*6,2 215,0*38,9*
М —АГП ст. 12 83,5±11,7 54,9±14,0* 149,7±28,9 475,0*88,5* 480,0*101,9*
М —АГШ ст. 13 48,1±13,8* 97,8±4,5 88,8±9,1 151,1*29,3 202,6*35,6*
* Различие с фоном достоверно (р<0,05, по критерию Стьюдента)
Таблиг1а 5
Достоверное (р<0,05, по критерию Стьюдента) наличие эндогенных модуляторов р-адренореак-тивности и ЭАСМ в сыворотке крови 18-22-летних молодых мужчин и женщин, а также беременных (I, II и III триместры) и рожениц, выявленное в опытах с миометрием крыс
Группы п Разведения сыворотки крови
1:10000 1:1000 1:500 1:100 1:50
Эндогенные модуляторы $-адренореактивности
Мужчины 10 - - - - -
Женщины 50 - - - ЭСБАР ЭББАР
I 10 - ЭСБАР ЭСБАР ЭСБАР ЭСБАР
II 10 - ЭСБАР ЭСБАР ЭСБАР ЭСБАР
III 11 - ЭСБАР - - -
Роженицы 18 - ЭСБАР -
Эндогенный активатор сократимости миоцитов (ЭАСМ)
Мужчины 10 - - - - ЭАСМ
Женщины 50 - - ЭАСМ ЭАСМ ЭАСМ
I 10 - - - - -
И 10 - - - - -
III 11 - - - - -
Роженицы 18 - - - - ЭАСМ
Примечание. «-» —эффект отсутствует.
Достоверное (р<0,05, по критерию Стьюденга) наличие эндогенных модуляторов хемореакгив-ности и ЭАСМ в сыворотке крови 40-55-летних людей без АГ и при АГ II и III ст. выявленное в опытах с миометрием крысы (м), сердцем лягушки (с) и почечной артерией коровы
Группы п Разведения сыворот ки крови
1:10000 1:1000 1:500 1:100 1:50
Женщины; тест-объект — миометрий крысы (м) и сердце лягушки (с)
Без АГ 23 - - - ЭББАР"С -
АГ II ст. 13 - - - ЭСБАРС ЭСБАРС
АГ III ст. 18 - ЭББАРМ ЭББАРМ ЭББАРМ ЭББАР"
Мужчины: тест-объект — миометрий крысы (м) и сердце лягушки (с)
Без АГ 24 - - - - -
АГ II ст. 21 - - - - -
АГ III ст. 19 - ЭББАР" ЭЬБАР" ЭББАР" ЭББАР"
Женщины : тест-объект — гладкие мшицы почечной артерии коровы
Без АГ 19 - - - - ЭСААР
АГ II ст. 11 - ЭСААР -- - ЭСААР
АГ III ст. 12 - - - - -
Мужчины: тест-объект — гладкие мышцы почечной артерии коровы
Без АГ 20 - - - - ЭСААР
АГ II ст. 6 - - - - ЭСААР
АГ III ст. 11 - ЭБААР - ЭБААР ЭБААР
Женщины: тест-объект — миометрий крысы (м) и сердце лягушки (с)
Без АГ 32 - - ЭБМХРМ ЭБМХР м ЭБМХР" с
АГ II ст. 25 - - ЭБМХР м - ЭБМХР м-с
АГ III ст. 24 - - - ЭБМХР м -
Мужчины : тест-объект — миометрий крысы (м) и сердце лягушки (с)
Без АГ 33 - ЭСМХР с ЭБМХР м ЭБМХР м ЭБМХРС
АГ II ст. 18 - - ЭБМХР" ЭБМХР" ЭБМХРС
АГ III ст. 24 - - - ЭБМХР " -
Женщины — миометрий: исследование $-адрено- (*) и М-холиномодулирующей (") активности
Без АГ 26 - - - - ЭАСМ*
АГ II ст. 28 - ЭАСМ" ЭАСМ* ЭАСМ*" ЭАСМ"
АГ III ст. 24 - - - - -
Мужчины — миометрий; исследование р-адрено- (*) и М-холиномодулирующей (") активности
Без АГ 26 - - - ЭАСМ* ЭАСМ*"
АГ II ст. 24 - - ЭАСМ* ЭАСМ*" ЭАСМ*"
АГ III ст. 26 - - ЭАСМ* ЭАСМ"
Примечание. Достоверность наличия фактора указана в соответствии с критерием Стьюдента (р<0,05); эффект отсутствует.
В опытах на сердце (см. рис. 4, табл. 6) сыворотка крови женщин при АГ II ст. проявляла ЭСБАР-активность в разведениях 1:50 и 1:100; при АГ III ст. (как и у мужчин с АГ II и III ст.) она не влияла на эффекты адреналина. Следовательно, при АГ II ст. (и, вероятно, АГ I ст.) у женщин и мужчин содержание ЭСБАР остается таким же низким, как у нормо-тензивных сверстников, а при АГ III ст. оно дополнительно снижается, и в этот же период в крови появляется ЭББАР. Это означает, что при длительном течении АГ эффективность ß-адренергических влияний на миоциты сердца и сосудов не восстанавливается, а продолжает снижаться.
А % 1:10J 1:10-' 1:500 1:100 1 50 Б 1:10** 1:103 1 500 1:100 1:50 В 1:104 110! 1500 1:100 1:50
Рис 4. Максимальная амплитуда сокращений сердца лягушки (в % к 1-му тестированию адреналином) при воздействии адреналина (10~7 г/мл) — до (1), на фоне исследуемого разведения (104... 1:50) сыворотки венозной крови (2) и после ее удаления.
А — женщины без АГ; Б — женщины с ЛГ II ст.; В женщины с АГ III ст.' и ■ различия с 1-й (") и 2-м (■) тестированием
адреналином достоверны (р<0,05).
При исследовании а-адреномодулирующей активности сыворотки крови в опытах на полосках почечной артерии коровы установлено, что у нормотензивных женщин и мужчин сыворотка крови проявляет лишь а-адреносенсибилизирующую активность (в разведении 1:50), т.е. повышает тонотропный эффект адреналина (см. рис. 3, А, табл. 3 и 6). В дополнительных опытах, проведенных совместно с Р. Ю. Кашиным, показано, что у молодых женщин-доноров («=10) сыворотка крови также проявляет ЭСААР-активность в разведениях 1:50, 1:100, 1:500 и 1:1000. Это означает, что после 40 лет у женщин (и, вероятно, у мужчин) содержание ЭСААР снижается. При АГ II ст. у женщин и мужчин сыворотка крови проявляла ЭСААР-активность в разведении 1:50. Это говорит о том, что содержание ЭСААР остается таким же низким, как у нормотензивных сверстников (см. табл. 3 и 6). При АГ III ст. у женщин и мужчин сыворотка крови утрачивала ЭСААР-активность, причем у мужчин (см. рис. 3, Б, табл. 3 и 6) она приобретала способность проявлять ЭБААР-активность (на фоне разведений 1:50, 1:100 и 1:103 адреналин повышал тонус лишь до 64,6±12,5, 77,0±7,1 и 78,8±8,4% от его первоначальной величины). Это означает, что при АГ III ст. содержание ЭСААР снижается еще в большей степени, и одновременно (отмечено для мужчин) возрастает содержание ЭБААР. Следовательно, формирование АГ (и ее прогрессивное развитие) происходит не только на фоне сниженной эффективности активации ß-AP, как это постулируется в литературе [6,20,22,28] и показано нами, но и на фоне снижения эффективности активации а-АР. Все это свидетельствует об уменьшении способности КА поддерживать необходимый уровень вазоконстрикции, которая, как известно [8], достигается активацией а-АР, а также усиливать деятельность сердца (согласно данным литературы [27], положительный эффект адреналина обусловлен воздействием и на ß-AP, и на а-АР кардиомиоцигов).
Ранее в опытах с миометрием крыс было показано [13], что сыворотка крови молодых женщин и мужчин, а также беременных женщин проявляет М-холиноблокирующую активность в разведениях 1:100 и 1:500. По нашим данным (см. табл. 6), полученным в опытах с миометрием крыс, ЭБМХР-активность наблюдается у нормотензивных женщин (1:50, 1:100 и 1:500), у женщин с АГ II ст. (1:50 и 1:500) и с АГ III ст. (1:100), а также у нормотензивных мужчин (1:100 и 1:500) и у мужчин с АГ II ст. (1:100 и 1:500) и с АГ III ст. (1:100). В опытах на сердце ЭБМХР-активность у женщин и мужчин без АГ и при АГ II ст. отмечена для разведения 1:50, а при АГ III ст. она не наблюдалась. Следовательно, содержание ЭБМХР у нормотензивных 40-55-летних людей и у пациентов с АГ II ст. сохраняется таким же, как у лиц молодого возраста. Это означает, что ЭБМХР не имеет прямого отношения к формированию АГ. При АГ III ст. содержание ЭБМХР снижается, что должно повышать влияние вагуса на сердце, а, следовательно, снижать эффективность
адренергических воздействий на сердце и тем самым повышать риск развития сердечной недостаточности.
В опытах с миометрием крысы при исследовании ß-адрено- или М-холиномодули-рующей активности сыворотка крови проявляет (за счет наличия в ней ЭАСМ) миоцитсти-мулирующую активность (см. рис. 1, А и Б, табл. 4, 5 и 6), в том числе у молодых девушек (1:50, 1:100 и 1:500) и мужчин (1:50), у 40-55-летних женщин — без АГ (1:50), при АГII ст. С1:50, 1:100, 1:500 и 1:1000) и АГ III ст. (1:50), а также у 40-55-летних мужчин — без АГ (1:50, 1:100), при АГ II ст. (1:50, 1:100 и 1:500) и при АГ III ст. (1:50 и 1:500). Однако сыворотка крови беременных женщин (I, II и III триместры) ЭАСМ-активность не проявляет, а у рожениц она характерна лишь для разведения 1:50. В опытах на сердце лягушки и на полосках почечной артерии коровы сыворотка крови 40-55-летних женщин и мужчин (без АГ, с АГ II и III ст.) не проявляла ЭАСМ-активность. Все это означает, что 1) при беременности содержание ЭАСМ в сыворотке крови существенно снижается, но в родах оно частично восстанавливается; 2) после 40 лет содержание ЭАСМ в крови у женщин снижается, а у мужчин сохраняется низким (как и в молодом возрасте); 3) при АГ II ст. у женщин и мужчин содержание ЭАСМ в крови существенно возрастает, что согласуется с данными литературы [20] о появлении при АГ в крови фактора, увеличивающего вход ионов Са2+ в миоциты сосудов, кардиомиоциты, тромбоциты и нейтрофилы; 4) при АГ III ст. содержание ЭАСМ может снижаться (как это отмечено у женщин), что, возможно, является следствием антикоагулянтной терапии.
Хотя в опытах с сердцем лягушки и полосками почечной артерии коровы нам не удалось выявить способность сыворотки крови проявлять миоцитстимулирующую активность, однако мы полагаем, что рост содержания ЭАСМ у пациентов с АГ, действительно, вызывает у них повышение базального тонуса гладких мышц различных сосудов и сократимость миокарда, что, в итоге, увеличивает АД. Наш вывод подтверждают данные литературы, согласно которым, сыворотка крови человека избирательно повышает тонус миоцитов сосудов, в частности, повышает его у миоцитов аорты крысы и не изменяет у миоцитов брыжеечной артерии крысы [21]. Это подтверждают и наши данные [10] о способности сыворотки крови молодых женщин повышать сократимость изолированного миокарда крысы.
Более низкое содержание ЭАСМ у молодых мужчин по сравнению с молодыми женщинами, вероятнее всего, обусловлено тем, что мужчины в меньшей степени реагируют на внешние раздражители активацией симпатической системы и повышением продукции КА и поэтому у них слабее выражено усиление процесса свертывания крови. Снижение содержания ЭАСМ при беременности, вероятно, обусловлено уменьшением способности тромбоцитов и эритроцитов повышать агрегацию под влиянием КА, так как, согласно нашим данным, в этот период возрастает эффективность активации ß2-AP тромбоцитов [15] и эритроцитов [14] (при активации ß2-AP агрегация этих клеток снижается). Снижение содержания ЭАСМ при старении мы объясняем уменьшением эффективности активации а-АР и ß.-AP тромбоцитов и эритроцитов (при воздействии на эти рецепторы агрегация данных клеток возрастает), в том числе вследствие уменьшения содержания в крови ЭСБАР и ЭСААР при старении. Повышение содержания ЭАСМ при АГ II ст., вероятнее всего, обусловлено усилением свертывания крови под влиянием КА, продукция которого усилена при АГ. Этот факт подтверждает наше предположение о том, что рост АД у людей после 40-55 лет является следствием повышенного (под влиянием КА) содержания в крови ЭАСМ, усиливающего вход Ca2- в миоциты сосудов и сердца.
Таким образом, результаты исследования в определенной степени подтверждают 5 основных положений нашей гипотезы. В частности, они указывают на то, что АГ формируется на фоне сниженного содержания ЭСБАР и ЭСААР, т. е. в условиях низкой
эффективности а- и Р-адренергических воздействий на миоциты сосудов и сердца. Этот факт подтверждает представления ряда авторов [6,20, 22, 28] о том, что низкая эффективность р-адренергических воздействий на миокард является одной из причин формирования АГ, так как в этом случае компенсаторно возрастающая продукция КА ведет к гипертрофии миокарда и другим изменениям, лежащим в основе АГ. Результаты нашего исследования позволяют утверждать, что одной из причин снижения эффективности адренергических воздействий является низкое содержания ЭСБАР. Но мы предлагаем расширить концепцию указанных авторов [6,20,22,28], полагая, что формированию АГ способствует также снижение эффективности активации а-АР.
Относительно причин и механизмов изменения содержания ЭСБАР, ЭСААР, ЭББАР и ЭБААР при старении можно высказать следующее предположение. Согласно нашим данным [19], лизофосфагидилхолин (ЛФХ), являющийся естественным компонентом клеток, снижает р-адренореактивность миокарда лягушки и крысы, а также а-адренореактивность гладких мышц почечной артерии коровы. Мы объясняем э то изменением конформацион-ного состояния а-субъединицы О-белка. Следствие этого — уменьшение эффективности передачи сигнала от а-АР и Р-АР в глубь клетки. В то же время гистидин, триптофан, тирозин, предуктал и милдронат, наоборот, восстанавливают адренореактивность указанных объектов [19], что, вероятнее всего, обусловлено восстановлением конформации а-субъсдиницы. Эти данные позволяют рассматривать ЛФХ как компонент ЭББАР и ЭБААР, а гистидин, триптофан и тирозин как компоненты ЭСБАР и ЭСААР [19]. Все это дает основание утверждать, что 1) снижение эффективности а- и Р-адренергических воздействий при старении, являющееся одной из причин развития АГ, обусловлено повышением содержания в крови ЭББАР и ЭБААР (в том числе за счет роста содержания ЛФХ) и снижением содержания в ней ЭСБАР и ЭСААР (в частности, вследствие уменьшения содержания гистидина, триптофана и тирозина); 2) для профилактики АГ и для ее лечения перспективно применение веществ, обладающих свойствами сенсибилизаторов а-АР и Р~АР (т. е. гистидина, триптофана, тирозина, предуктала, милдроната), и веществ, ингибирующих образование ЛФХ.
В литературе имеются единичные сведения о снижении содержания гистидина в крови при АГ [3, 11]. Поэтому требуются более веские аргументы, подтверждающие наше предположение. Полагаем, что содержание гистидина, тирозина и триптофана при старении может уменьшаться в связи с повышением синтеза соответственно гистамина, КА и серотонина. Кроме того, учитывая представления о метаболизме триптофана по кинурениновому пути как механизме иммунологической толерантности [25,29], мы предполагаем, что снижение содержания триптофана при старении может бы ть результатом его использования для торможения аутоиммунных процессов, характерных для этого периода онтогенеза. Известно, что образование ЛФХ в клетках значительно возрастает при гиперлипидемии и атеросклерозе [23,24], при активации перекисного окисления липидов [5,26], при стрессе [1]. Все эти процессы могут лежать в основе повышения содержания ЛФХ при старении.
Вопрос о причинах повышения содержания ЭСБАР при беременност и (динамика содержании ЭСААР пока не изучалась) также остается открытым. Полагаем, что оно может быть следствием увеличения уровня триптофана в сыворотке крови, что, согласно нашим данным, наблюдается в I триместре беременности [15], а также является результатом снижения продукция ЛФХ. Физиологическое же значение повышения содержания ЭСБАР при беременности, с нашей точки зрения, огромно. В частности, мы полагаем, что благодаря росту содержания ЭСБАР увеличивается эффективность Р-адренергических воздействий. Это способствует торможению сократительной деятельности матки [15, 16],
снижению агрегационной способности тромбоцитов [15] и эритроцитов [14], повышению деятельности сердца как насоса, если судить по данным кардиоинтервалографии [15]. Все это происходит без выраженного повышения содержания в крови КА [ 16] и, как показано в данной работе, без увеличения содержания ЭАСМ (оно даже снижается). По этой причине у женщин с физиологическим течением беременности АД не повышается.
Представленные результаты исследования в целом свидетельствуют о важной роли эндогенных модуляторов адренореактивности и указывают на перспективу разработки одного из центральных вопросов физиологии вегетативной нервной системы и физиологии висцеральных систем.
Выводы. 1. Содержание ЭСБАР в сыворотке крови, судя по выраженности ее ß-адреносенсибилизирующей активности в опытах с миометрием крысы и сердцем лягушки, у 18-22-летних женщин выше, чем у молодых мужчин. В 40-55 лет у нормо-тензивных женщин оно ниже, чем у молодых женщин, а у мужчин остается низким. При АГ у женщин и мужчин содержание ЭСБАР в сыворотке крови продолжает снижаться (особенно при АГ III ст.). При этом, судя по проявлению ß-адреноблокирующей активности, повышается содержание ЭББАР. Беременность характеризуется 10-кратным ростом содержания ЭСБАР. 2. Содержание ЭСААР в сыворотке крови, судя по проявлению ее а-адреносенсибилизирующей активности в опытах с циркулярными полосками почечной артерии коровы, у женщин (и, вероятно, у мужчин) при старении снижется. Оно также уменьшается у женщин и мужчин при АГ (особенно при АГ III ст.). При АГ III ст. возрастает содержание ЭБААР (отмечено у мужчин). 3. Содержание ЭБМХР в сыворотке крови, судя по проявлению ее М-холиноблокирующей активности в опытах с миометрием крысы и сердцем лягушки, не зависит от пола, не меняется при старении и при беременности, но снижается при АГ III ст. (у женщин и мужчин). 4. Содержание ЭАСМ в сыворотке крови, судя по проявлению ее миоцитстимулирующей активности в опытах с миометрием крысы, у молодых женщин выше, чему молодых мужчин. При беременности оно снижается. В 40-55 лет у нормотензивных женщин и мужчин содержание ЭАСМ низкое, но при развитии АГ (особенно при II ст.) оно существенно (в 10 раз и выше) возрастает, хотя на более поздних этапах развития болезни (АГ III ст.) оно может вновь снижаться, что отмечено для женщин. 5. В целом результаты исследования позволяют сформулировать гипотезу о роли эндогенных модуляторов а- и ß-адренореактивности в регуляции АД (в том числе при беременности) и о их причастности к развитию АГ при старении. Ее основными положениями являются: 1) эндогенные модуляторы а- и ß-адренореактивности способствуют поддержанию АД на уровне, необходимом для оптимального функционирования системы кровообращения, препятствуя чрезмерному его снижению (ЭСААР и ЭСБАР) или его избыточному повышению (ЭБААР и ЭББАР); 2) при низком содержании в крови ЭСААР и ЭСБАР и/или высоком содержании ЭБААР и ЭББАР снижается эффективность а- и ß-адренергических воздействий на миоци-ты сосудов и сердца, что уменьшает способность системы кровообращения удовлетворять метаболические запросы организма; 3) в этих условиях возрастает продукция катехоламинов (КА) и повышается активность адренергических нервов, что в целом восстанавливает функциональные возможности системы кровообращения (это отражается в нормализации АД); 4) у части людей (прогипертензивных), обладающих высокой способностью активировать симпатическую систему и усиливать продукцию КА и/или имеющих низкую активность МАО и катехол-о-метилтрансферазы, КА вызывают побочные эффекты, в том числе повышают свертывание крови (следствием этого является появление в крови ЭАСМ, повышающего вход Ca в миоциты), продукцию ренина, вызывают гипертрофию миокарда и другие процессы, которые приводят к формированию АГ и развитию сердечной недостаточности.
Tsirkin V. I., Nozdrachev A. D., Hlybova S. V., Dyomina N. L. The contents of serum blood endogenous modulators of adrenoreactivity and endogenous activator myocyte contractility as reflection of their participation in regulation of arterial pressure.
In experiences on 1440 longitudinal strips of a nonpregnant rat uterus horn (n = 142), on 50 frog hearts and on 520 circular strips of cow ren arteries (n = 40) estimated display a- and p-adreno -and M-cholonomodulatiry and also myocytestimulatory activity of serum blood at 315 person. It has allowed to reveal the maintenance in serum blood endogenous sensitizers and blokators of a- and р-adrenoreceptors (ESAAR, ESBAR, EBAAR, EBBAR), blokator of M-cholinoreceptors (EBMChR) and also endogenous activator myocyte contractility (EAMC) depending on a sex, age, presence at women of pregnancy and presence of an arterial hypertensia (AH). Results of research have allowed to formulate a hypothesis about participation endogenous modulators a- and P-adrenoreactivity in regulation of arterial pressure and about participation of these factors, and also (EAMC) to formation AH and cardial insufficiency.
Литература
1. Атаджанов M. А., Баширова H. С., Усманходжаева А. И., Садыкова Г. Р., Таджибаева X. X. Спектр фосфолипидов в органах-мишенях при стрессе // Патфиз. и эксп. тер. 1995. № 3. С. 46-48. 1.Гланц С. Медико-биологическая статистика. М., 1999. 3 Западнюк В. К, Купраш Л. П., Заика М. У., Безверхая И. С. Аминокислоты в медицине. Киев, 1982. С. 140-151. 4. Кириченко Е. В. Артериальная гипертония у женщин в постменопаузе // Кардиология. 2003. Т 43. № 4. С 88-95. 5. Кисель М. А.. Ша-дыро О. К, Юркова И. Л. Влияние лизофосфатидилхолина на радиационноинициированное перекисное окисление липидов в липосомах // Радиац. биол. радиоэкол. 2001. № 1. С. 20 -23. 6. Красникова Т. Л., Габрусенко С. А. Р-адренергические рецепторы сердца в норме и при сердечной недостаточности // Усп. физиол наук. 2000. Т. 31. № 2. С. 35-50. 7. Кушаковский М. С. Эссенциальная гипертензия. Причины, механизмы, клиника, лечение. СПб., 2002. 8. Начала физиологии / Под ред. А. Д. Ноздрачева. СПб., 2001. 9. Окороков А. Н. Диагностика болезней внутренних органов. Т. 6. М., 2003. 10. Панкина Ю. А., Циркин В. И. Влияние сыворотки крови небеременных женщин на инотропный эффект адреналина в опытах с изолированным миокардом лягушки и крысы //Вопр. трансфузиол. и клин, медицины: Мат. науч. практ. конф. Киров, 2007. С. 144-146. 11. Рыбачук И. А., Денисюк В. И. Обмен аминокислот и микроэлементов у больных гипертонической болезнью // Врачебное дело. 1976. № 7. С. 73-76. 12. Сизова Е. И. Физиологическая характеристика эндогенных модуляторов p-адрено- и М-холинореактивности и их участие в регуляции деятельности различных систем организма человека и животных: Автореф. докт. дис. М., 2005. 43 с. 13. Сизова Е. Н., Циркин В. И. Физиологическая характеристика эндогенных модуляторов p-адрено- и М-холинореактивности. Киров, 2006. 14. Трошкина Н. А., Циркин В. И., Дворянский С. А.. Ивашкина Е. П. Оценка адренореактивности эритроцитов небеременных и беременных женщин с физиологически протекающей и осложненной гестозом беременностью // Перм. мед. журн. 2007. Т. 24. № 1 -2. Приложение. С. 140-145.15.Хлыбова С. В. Состояние адренсргического механизма и содержание свободных аминокислот при физиологическом течении гестационного процесса и ряде акушерских осложнений: Автореф. докт. дис. М., 2007. 47 с. 16. Циркин В. И., Дворянский С. А. Сократительная деятельность матки (механизмы регуляции). Киров, 1997.17. Циркин В. И., Дворянский С. А., Ноздрачев А. Д., Брату-хина С. В., Морозова М. А., Сизова Е. Н., Осокина А. А., Туманова Т. В., Шушканова Е. Г., Видякина Г. Я. Адреномодулирующие эффекты крови, ликвора, мочи, слюны и околоплодных вод человека // ДАН. 1997. Т 352. № 1. С 124-126. 18. Циркин В. И., Ноздрачев А. Д., Кунишн А. А. Влияние сыворотки крови человека на М-холинореактивность гладких мышц желудка крысы // ДАН. 2007. Т. 414. № 3. С. 419-422. 19. Циркин В. И., Пенкина Ю. А., Кашин А. Ю.. Проказова Н. В. Способность гистидина, триптофана и тирозина восстанавливать сниженную лизофосфатидилхолином адренореактивность миокарда и сосудистых гладких мышц // Усп. совр. естествозн. 2007. № 7. С 64-65. 20. Чазов Е. И., Меньшиков М. Ю. Ткачук В. А. Нарушения рецепции гормонов и внутриклеточной сигнализации при гипертонии // Усп. физиол. наук. 2000. Т. 31. № 1. С. 3-17. 21 .BachmanJ., Schluter H., Storkebaum Witzel H., Zidek W. Effect of plasma from essential hypertensives on vascular tone of aortic stripes, isolated perfused mesentery and isolated perfused kidney//Life Sci. 1990. Vol. 47. N 15. P. 1365-1374. 22.BroddeO., Bruckll., LeineweberK. Cardiac adrenoceptors: physiological and pathophysiological relevance// J. Pharmacol Sci. 2006. Vol.100. N 5. P. 323-337. 23. Kugiyama K.. Ota Y.. Sugiyama S., Kawano Pl., Doi H., Soejima H., Miyamoto S.. Ogawa H„
Takazoe K., Yasue H. Prognostic value of plasma levels of secretory type II phosphoplipase A, in patients with unstable angina pectoralis // Am. J. Cardiol. 2000. Vol. 86. P. 718-722. 24. Lavi S„ McConnell J., Rihal C„ Prasad A., Mathew V., Lerman L., Lerman A. Local production of lipoprotein-associated phospholipase A2 and lysophosphatidylcholine in the coronary circulation: association with early coronary atherosclerosis and endothelial dysfunction in humans // Circulation. 2007. Vol. 115. N 21. P. 2715-2721. 25. Manuelpillai U„ Ligam P., Smythe G., Wallace E., Hirst J., Walker D. Identification of kynurenine pathway enzyme mRNAs and metabolites in human placenta: up-regulation by inflammatory stimuli and with clinical infection //Am. J. Obstet. Gynecol. 2005. Vol. 192. N 1. P. 280-288. 26. OkaH., KugiyamaK., DoiK, Matsumura T„ ShibataH., Miles l„ Sugiyama S., Yasue H. Lysophosphatidylcholine induces urokinase-type plasminogen activator and its receptor in human macrophages partly through redox-sensitive pathway // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vase. Biol. 2000. Vol. 20. N 1. P. 244-250. 27. Riemann B„ Schefers M„ Law M„ Wichter T„ Schober O. Radioligands for imaging myocardial alpha-and beta-adrenoceptors.//Nuklearmedizin. 2003. Vol. 42. N 1. P. 4-9. 28. Rockman H., Koch W., Lefkowitz R. Seven-transmembrane-spanning receptors and heart function // Nature. 2002. Vol. 415. N 6868. P 206-212. 29. SchrocksnadelK„ Wirleitner B„ Winkler C„ Fuchs D. Monitoring tryptophan metabolism in chronic immune activation // Clin. Chim. Acta. 2006. Vol. 364. N 1-2. P. 82-90.
CmambH npuunma k nenamu 17 deKa6px 2007
