CC BY
25
Погляд на проблему
Looking at the Problem
НИРКИ
ПОЧКИ KIDNEYS
УДК 616.61-008.64-053.2-06:616.152.18-007.6-08 DOI: 10.22141/2307-1257.9.1.2020.196916
Кушн1ренко С.В. ©
Нацюнальна медична академя п'юлядипломно! освти Мен П.Л. Шупика, м. Ки!в, Укра'/на
Гiперфосфатемiя: ускладнення зниження ■ ■■■ ■ ■ ■ ■■■
функцп нирок i AiMiT для ренопротекцм
For citation: Pocki. 2020;9(1):39-46. doi: 10.22141/2307-1257.9.1.2020.196916
Резюме. Пперфосфатем/я у пац/енлв з хрон/чною хворобою нирок (ХХН) е важливим ускладненням зниження функцн нирок i пов'язана з негативними кл/н/чними наслдками, такими як серцево-судинна кальциф/кац/я, захворювання ксток i вторинний пперпаратиреоз, що призводить до збльшення сер-цево-судинних захворювань i смертносп. Мета даного огляду полягала в обговорены питань менеджменту пперфосфатемн при ХХН. Розглянут.i такi теми: гомеостаз фосфату, ^агностика пперфосфатемн, ефективнсть сучасного д/етичного i фармаколопчного лкування iз застосуванням фосфатних бндер/в. Ключовi слова: пперфосфатем/я;хромчна хвороба нирок; фосфатн бндери; севеламерупдрохлорид
Пперфосфатем1я у пащентав iз хрошчною хворобою нирок (ХХН) е важливим ускладненням зниження функци нирок i пов'язана з негативними кшшчними наслщками, такими як серцево-судинна кальцифша-щя, захворювання исток i вторинний пперпаратиреоз, що призводить до збтьшення серцево-судинних захворювань i смертносп [1]. Дiетичнi фосфатт обмеження, адекватний даатз i фосфатнi бiндери поеднуються для лiкування пперфосфатемн [2]. Проте досягнення цшей контролю фосфату е складним, i контроль може бути недосяжним у багатьох пащентав. Для ефективного менеджменту гшерфосфатеми у пацiентiв iз ХХН важливо розумiння основних рекомендацш Керiвництва KDIGO з клшчно! практики з дiагностики, визначення, запобь гання та лкування ХХН iз мшеральними та истковими розладами (МКР) з метою грамотного i коректного ве-дення пацiентiв з гiперфосфатемiею, а також запобтан-ня розвитку кардюваскулярних ускладнень i створення плацдарму для ефективно! ренопротекцii i нирково-за-мюно! терапii (НЗТ) у пацiентiв з ХХН.
Фосфор — другий за поширенютю елемент в орга-нiзмi людини пiсля кальцш [3]. Бтьша частина (85 %) фосфору мютиться в кiстках i зубах у виглядi пдроксь апатиту, 14 % знаходяться внутрiшньоклiтинно у ви-глядi органiчних фосфатних сполук, 1 % вщ загальноi' кiлькостi фосфатiв в органiзмi — поза клiтиною, в основному у виглядi неорганiчного фосфату [3, 4].
Неоргашчний фосфат е компонентом багатьох ор-ганiчних сполук i клiтинних структур, таких як мемб-рани фосфолiпiдних клiтин, нуклеlновi кислоти i фосфопротеши. Вiн вщграе важливу роль у багатьох бюлопчних процесах, таких як передача сигнатв кль тинами, синтез нуклешово! кислоти, енергетичний обмш, мембраннi функци, мшератзащя кiсток i вугле-водний обмш [5]. Крiм того, це важливо для нормально! генераци еритроцитiв, лейкоципв i функци тромбоци-тiв. Фосфат надходить для синтезу аденозинтрифосфа-ту — джерела енерги для фiзiологiчних процесiв, таких як скоротливiсть м'язiв, нервова активнiсть, транспорт електролiтiв та iншi бiологiчнi реакци [6]. Враховуючи важливють фосфатiв для рiзноманiтних бюлопчних процешв, не дивно, що гомеостаз фосфатав е складним процесом, що суворо регулюеться.
Середнш вмiст фосфату в рацют становить при-близно 20 мг/кг/добу i знаходиться в молочних продуктах, м'яш, яйцях, злаках, як харчовi домiшки, яы мiстять фосфати [3]. Бiодоступнiсть фосфатав вегета-рiанськоl дiети вiдносно низька порiвняно з м'ясним дiетичним бтком. Фосфор рослинних джерел в основному знаходиться в формi фиата, який не гiдролiзу-еться людьми через нестачу фггазного ферменту ^ як наслiдок, не засвоюеться [7].
Нирки вщграють головну роль в гомеостазi фосфа-тiв, видiляючи загальну кiлькiсть фосфату з розрахунку
© 2020. The Authors. This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License, CC BY, which allows others to freely distribute the published article, with the obligatory reference to the authors of original works and original publication in this journal.
Для кореспонденцй: Кушшренко Стелла BiKTopiBHa, кандидат медичних наук, доцент кафедри нефрологи' i нирково-замкноТ терапи, декан терапевтичного факультету, Нацюнальна медична aкaдемiя тслядипломноТ oсвiти iменi П.Л. Шупика, вул. Дорогожицька, 9, м. КиТв, 04112, УкраТ'на; e-mail: [email protected]
For correspondence: PhD, Associate Professor at the Department of nephrology and renal replacement therapy, Dean of the therapeutic faculty, Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Dorohozhytska st., 9, Kyiv, 04112, Ukraine; e-mail: [email protected] Full list of author information is available at the end of the article.
13 мг/кг/добу [8]. При нормальному фiзiологiчному сташ у здорових людей фосфат втьно фтьтруеться через клубочки. Бтьша частина (85—90 %) профтьтро-ваного фосфату реабсорбуеться переважно в прокси-мальних канальцях.
Життево важливу роль в регуляцй гомеостазу фосфору i кальцiю вiдiграе паратгормон (ПТГ). Якщо вмiст iонiзованого кальцiю зменшуеться при збтьшенш концентрацй фосфору в сироватщ, то вивiльнюеться ПТГ i здiйснюе свою фосфатурiйну дiю безпосередньо на нирки. Крiм того, ПТГ стимулюе активнiсть остеоблас-тiв у истках для вивтьнення кальцiю i фосфату у по-заклiтинний пул, а також стимулюе активацш вггамшу D через фермент 1a-гiдроксилазу. ПТГ також зменшуе кiлькiсть котранспортерiв NaPi в проксимальних канальцях, що призводить до зниження реабсорбцй фосфату i, як наслiдок, бтьшому видiленню фосфату нир-ками [9]. В результата знижуеться р!вень сироваткового фосфату, знижуеться виведення кальцш i збiльшуеться концентрацiя кальцiю в сироватщ кровь
Активований вiтамiн D (1a,25(OH)2D3) збiльшуе к1льк1сть котранспортерiв NaPi i, як наслiдок, збiльшуе поглинання як фосфату, так i кальцiю в кишечнику. На вщмшу в1д ПТГ, 1a,25(OH)2D3 збiльшуе поглинання кальцiю i фосфату кiстками за рахунок стимуляцй осте-областiв та шпбщй активност остеокластiв. кр1м того, 1a,25(OH)2D3 напряму пригшчуе д1ю ПТГ i стимулюе котранспортери ниркових NaPi для шпбщй екскре-цй фосфатiв. При шдвищенш концентрацй кальцiю i фосфору в сироватщ кров! актившсть a-гiдроксилази в ниркових канальцях знижуеться i, вщповщно, зменшуеться активацiя вiтамiну D [1].
При ХХН зниження швидкост клубочково! фть-трацй (ШКФ) компенсуеться раншм пiдвищенням концентрацй' фактора росту фiбробластiв FGF-23 для зниження повторно! абсорбцй фосфату в проксимальних канальцях i спроби п1дтримки нормальних кон-центрацiй фосфату. FGF-23 також знижуе концентра-ц1ю 1a,25(OH)2D3, знижуючи ефекти котранспортерiв NaPi в кишечнику i поглинання фосфатiв [10].
Таким чином, FGF-23 вщграе центральну адап-тивну роль в гомеостазi фосфату i 1,25-дипдроксив1-тамiну D. У пащенпв 1з ХХН циркулююч1 концентрацй FGF-23 поступово з61льшуються з1 зменшенням нирково! здатностi до екскрецй фосфатiв. Результати дослiджень на тваринах i генетичних дослiджень де-монструють, що пiдвищений рiвень FGF-23 може в1-дображати патогенетичнi зм1ни в сташ исток i/або нирок. 1нш1 дослiдження продемонстрували незалеж-ний зв'язок FGF-23 з деякими патогенетичними меха-нiзмами, такими як збiльшення маси л1вого шлуночка, пiдкреслюючи несприятливi наслщки адаптивних ме-ханiзмiв, як1 включають FGF-23, що запускаються у вщповщь на перевантаження фосфатом [11].
Нормальний дiапазон еталонно! концентрацй фосфору становить в1д 2,5 до 4,5 мг/дл за даними Нащ-онального ниркового фонду США (National Kidney Foundation — NKF), що в европейських одиницях ви-м1ру вщповщае значенням 0,80—1,45 ммоль/л [12].
Резюме рекомендащй KDIGO 2017 з ХХН-МКР в частиш 3.1 рекомендуе контролювати piBeHb кальцiю, фосфатiв, ПТГ та активност лужно1 фосфатази в сироватщ KpoBi починаючи з 3а стадй ХХН (1С). У дггей пропонуеться такий монiторинг починати з 2-ï стадй ХХН (2D). У пащенпв iз ХХН 3а—5Д пропонуеться, щоб шдивщуальш значення кальцш та фосфору си-роватки кровi ощнювалися разом з метою визначення клшчного пiдходу, а не як математична конструкщя множення фосфату й кальцш (Са х Р) (2D) [13]. Даш наведеш в табл. 1.
Корекц'!я пперфосфатеми
Резюме рекомендащй KDIGO 2017 з ХХН-МКР в частиш 4.1, роздш 4.1.1-4.1.2. пропонуе: у пащентав з ХХН 3а—5Д стадш лкування ХХН-МКР повинно базуватися на сершному оцiнюваннi рiвня фосфору, кальцш i ПТГ, щ результати аналiзуються разом. У па-цiентiв iз ХХН 3а—5Д стадiй пропонуеться зниження шдвищеного рiвня фосфору до нормального дiапазону значень (2С) [13]. Коментар до Керiвництва KDIGO 2018 з ХХН — мшерально!' хвороби исток (МХК) в аналопчному роздiлi тдкреслюе, що у Великий Брита-нй для пацiентiв iз ХХН 3а—5Д е доцiльним прагматич-ний та iндивiдуалiзований пiдхiд щодо зниження фос-фатiв до нормального дiапазону [14].
Резюме рекомендащй KDIGO 2017 з ХХН-МКР в частиш 4.1, роздш 4.1.8 у пащентав iз ХХН 3а—5Д стадш пропонуе обмежити прийом фосфату в харчуванш при лшуванш гiперфосфатемiï як самостiйного заходу або в поеднанш з шшим лiкуванням (2D). Доцшь-но визначати джерела фосфату (наприклад, тваринш, рослиннi, добавки) при прийняттi дiетичних рекомен-дацiй (табл. 1) [13].
Аналопчний роздiл рекомендацiй KDIGO 2018 з ХХН-МХК мютить таку шформацш обмеження спо-живання фосфатiв пащентами з ХХН 3а—5Д залиша-еться невщ'емною частиною управлiння пперфосфа-темiею. З огляду на бiльш докладну iнформацiю про вмiст фосфатiв у '¿ш та ix бiодоступнiсть поради мають бути доказовими, iндивiдуалiзованими i в iдеалi ство-реними спещалютами з нирково!' дiетологiï [14].
Мшютерство охорони здоров'я i соцiальниx служб США i Нащональний нирковий фонд загальнш по-пуляцй рекомендують дiети на рослиннiй основi, такi як дiетичнi пiдxоди до припинення ппертензй (Dietary Approaches to Stop Hypertension — DASH) з високим вмютом клiтковини, з низьким вмiстом насичених жи-рiв i переробленого м'яса, яи мiстять джерела калiю, фосфору, магнш, кальцш i мають низький рiвень на-трiю. Користь вщ таких дiет включае попередження серцево-судинних захворювань i гiпертензiï, а також затримку прогресування захворювань нирок [15]. Се-редземноморська дiета схожа на DASH, пов'язана з бтьш низьким ризиком смертност вiд серцево-судин-них захворювань [12, 16].
На вщмшу вщ рацiонiв на основi м'яса, молочних продукпв, яи мiстять багато шрковмюних амiнокислот i фосфатiв, ращони на рослиннiй основi мiстять менше
Таблиця 1. Резюме рекомендац '1Й ^ЮО
Резюме рекомендацiй КРЮО 2017 з ХХН-МКР Резюме рекомендацiй КйЮО 2018 з ХХН-МХК
1 2 3
Части-на 3.1 Дiагностика ХХН-МКР: б^мпчы вщхилення
3.1.1 Рекомендуемо контролювати рiвень кальцiю, фосфатiв, ПТГ та активност лужноТ фосфа-тази в сироватц кровi починаючи з 3а стади ХХН (1С). У д^ей пропонуемо такий мошто-ринг починати з 2-Т стадií ХХН (2D)
3.1.5 У пацiентiв iз ХХН 3а-5Д пропонуемо, щоб iндивiдуальнi значення кальцю та фосфору сироватки кровi оцшювалися разом з метою визначення ключного пiдходу, а не як мате-матична конструкцiя множення фосфату й кальцю (Са х Р)
Части-на 4.1 Лiкування ХХН-МКР, спрямоване на знижен-ня високого рiвня фосфатемiТ й пщтримання кальцiемiТ
4.1.1 У пацiентiв з ХХН 3а-5Д стадiй лiкування ХХН-МКР повинно базуватися на сермному оцЫюванш рiвня фосфору, кальцiю i ПТГ, ц результати аналiзуються разом (не оцЫено) Ми пропонуемо, щоб лкування ХХН-МХК на вах стадiях ХХН базувалося на послщовному вимiрюваннi фосфату, кальцiю й ПТГ i було iндивiдуалiзованим для патента. У Великiй БританiТ для па^енлв iз ХХН 3а-5Д е доцть-ним прагматичний та iндивiдуалiзований пщхщ щодо зниження фосфатiв до нормального дiапазону
4.1.2 У пацiентiв iз ХХН 3а-5Д стадiй пропонуемо зниження пщвищеного рiвня фосфору до нормального рiвня дiапазону значень (2С)
4.1.5 У па^енлв iз ХХН 3а-5Д стадiй ршення про лiкування з метою зниження рiвня фосфатiв повиннi базуватися на характерi фосфате-мiТ, вона може бути прогресуюче зростаю-чою або постмно пiдвищеною (не класифь куеться) Ми пропонуемо, щоб фосфаты бЫдери не використову-вались заздалепдь у пацiентiв iз ХХН 3а-5Д, проте були зарезервованi для тих, у кого прогресивно зростае (або залишаеться постмно високим) рiвень фосфатемiТ. Зниження рiвня фосфа^в вимагае мультипрофесiйного пдхо-ду до терапп
4.1.6 У дорослих па^енлв iз ХХН 3а-5Д стадiй, якi отримують фосфатознижую^ препара-ти, пропонуемо обмежити дозу кальцмумю-них фосфатних бiндерiв (2В). У дiтей iз ХХН 3а-5Д стадiй доцiльно обгрунтувати вибiр лкування, що знижуе фосфатемiю на рiвнi сироваткового кальцiю (не класифiкуеться) У пацiентiв iз ХХН 3а-5Д ми пропонуемо обмежити застосування фосфатних бiндерiв на основi кальцiю. На той час як фосфаты бЫдери на основi кальцю все ще вiдiграють певну роль в управлЫш гiперфосфатемiею у дорослих iз ХХН, Тх мiсце серед препаралв першоТ лiнiТ бiльше не може бути рекомендоване, особливо за умови, що дешевшл безкальцiевi бЫдери-генерики стають все доступнiшими
4.1.7 У па^енлв iз ХХН 3а-5Д стадм рекомендуемо уникати довготривалого застосування алюмУйвмюних фосфатних бiндерiв, а в па-цiентiв iз ХХН 5Д уникати контамiнацiТ алюмь нiю в дiалiзатi з метою запобiгання алюм^е-вiй iнтоксикацiТ (1С)
4.1.8 У па^енлв iз ХХН 3а-5Д стадiй пропонуемо обмежити прийом фосфату в харчуванн при лкуванш гiперфосфатемiТ як самостмний захiд або в поеднаннi з Ышим лiкуванням (2D). Доцiльно визначати джерела фосфату (наприклад, тваринш, рослинш, добавки) при прийняттi дiетичних рекомендацiй (не класифiкуеться) Ми вважаемо, що обмеження споживання фосфалв патентами з ХХН 3а-5Д залишаеться невщ'емною частиною управлiння гiперфосфатемiею. З огляду на бтьш доклад-ну Ыформацш про вмiст фосфатiв у Тж та Тх бюдоступ-нiсть поради мають бути доказовими, iндивiдуалiзова-ними i в iдеалi — створеними спе^алютами з нирковоТ дiетологiТ
Части-на 5 Оцiнка та лкування хвороби кiсток при тран-сплантацiТ нирки
5.1 У пацiентiв, як знаходяться безпосередньо у посттрансплантацiйному перюд^ рекомендуемо вимiрювати рiвень кальцю та фосфатiв у сироватцi кровi щонайменше щотижня до Тх стаб^зацп (1В)
Закнчення табл. 1
1 2 3
OKpeMi рекомендацм для д^ей Ми рекомендуемо застосовувати фосфатний бЫдер на 0CH0Bi кальцю як першу лУю ппофосфатноТ терапií в д^ей i/або комбiнацiю з севеламером або перехщ на нього, якщо в серп вимiрiв кальцiю в сироватц кровi спостерiгаеться тенденцiя до перевищення норми вщпо-вiдного вiку
цих амшокислот i бюдоступного фосфору i пов'язаш 3i скороченням випадив серцево-судинних захворювань i ХХН [17].
Ретроспективш данi National Health and Nutrition Examination Survey продемонстрували, що в осiб 3i ШКФ > 15 мл/хв i < 60 мл/хв, яи отримували м'яснi дieти з пiдвищеними кислотними навантаженнями, вщзначався бтьш високий ризик прогресування тер-мшально! стади хрошчно! нирково! недостатноста, шж серед учасниив з бтьш низьким розрахунковим дь етичним кислотним навантаженням.
Навпаки, у наступному дослщженш у пащенпв, як! отримували гемод!ал!з (ГД) (n = 1751), обмеження вживання фосфору в рацюш було пов'язано з пршим нутрицшним статусом i бтьш високою смертнютю, припускаючи, що обмеження вживання фосфору при-зводило до ненавмисного зниження корисних макро-нущенпв. Фактично автори виявили, що виживанють була вищою на 27 % у тих, хто отримував > 1000 мг/добу фосфору, пор!вняно з пащентами, як! обмежували що-денне вживання фосфору < 870 мг/добу [18].
Останшми роками освггш програми поповнились новими даними щодо втмшносл в бюдоступносп ор-гашчних i неоргашчних сполук фосфору, що дозволя-ють краще ор!ентуватися у питанш, в яких продуктах мютиться бтьше всього фосфапв [19].
На сайт! NKF розмщена шформащя щодо продук-пв з виском вмютом фосфору й альтернативш вар!анти для обмеження або уникнення розвитку гшерфосфате-м!1 у пащентав з ХХН [12]. Дан! наведен! в табл. 2.
Також С. D'Alessandro зi ствавт. запропонували «фосфорну шрамту», в якш продукти розподтяють-ся за 6 рiвнями залежно вiд вмiсту фосфору, сшввт-ношення фосфору i бтка та бiодоступностi фосфору (рис. 1) [20]. Кожен рiвень вiдповiдае частота спожи-вання, яка е найвищою в основi пiрамiди (необмежене споживання) i найнижчою — у верхнш частинi (уни-кайте, насильки це можливо).
Корекцiя гiперфосфатемii, безумовно, потребуе комплексного тдходу, який включае дiетичнi обмеження вживання фосфатiв, !х видалення за допомогою iнтенсивних режимiв дiалiзу i фармаколопчно1 корек-ци за допомогою фосфатних бiндерiв.
У коментарi до Керiвництва KDIGO 2018 з дiагнос-тики, оцiнки, профилактики та лiкування ХХН-МХК в роздш 4.1.5 пропонуеться, щоб фосфатнi бшдери не використовувались заздалепдь у пащенпв iз ХХН 3а—5Д, проте були зарезервоваш для тих, у кого про-гресивно зростае (або залишаеться постiйно високим) рiвень фосфатеми. Зниження рiвня фосфатiв вимагае мультипрофесiйного шдходу до терапп [14].
Фосфатнi бшдери — це група лiкарських засобiв з рiзною хiмiчною структурою, яы застосовуються для лiкування гiперфосфатемii у пащенпв з ХХН за раху-нок зменшення всмоктування фосфатiв гш у шлунко-во-кишковому трактi [19]. Фосфатш бiндери та !х осно-внi переваги i недолiки наведет в табл. 3 [21].
У Керiвництвi KDIGO 2018 в роздш 4.1.6 у пащен-тiв з ХХН 3а—5Д пропонуеться обмежити застосування фосфатних бiндерiв на основi кальцш. На той час як
Продукти Високий BMiCT фосфору Альтернативи з низьким вмютом фосфору
НапоТ Пиво ель, шоколады напоТ, какао, темы коли, на-поТ з молока, консервований чай з льодом, бути-льован напоТ з фосфатними добавками, Dr Pepper (газований безалкогольний прохолодний напм, торговоТ марки Dr Pepper Snapple Group) Вода, кава, чай, рисове молоко (незбага-чене), яблучний ак, сiк журавлини, вино-градний ак, лимонад, iмбирний ель, ли-монно-лаймова сода, апельсинова сода, кореневе пиво
Молочнi продукти Твердий сир, заварний крем, морозиво, молоко, пудшг, крем-супи Рисове молоко, мигдальне молоко, сир, веганський сир, шербет, фруктове морозиво, йогурт (грецький тип е прийнятним)
Бток Устрицу сардини, яловича печшка, куряча печЫка, iкра, субпродукти Курка, Ыдичка, риба, яловичина, телятина, яйця, баранина, свинина
lншi продукти Шоколады цукерки, карамели булочка з вiвсяними висiвками. Бтьшлсть оброблених/готових страв/ м'ясних делкатеав/хот-доги/бекон/ковбаса, пiца, пивнi дрiжджi, шоколад, карамельн цукерки Яблука, ягоди, виноград, морквян палич-ки, опрки, рисовi тютечка, кренделi без сол^ попкорн без солi, несолонi крекери, фунтовий кекс, цукрове печиво
Таблиця 2. Високий вмст фосфору в харчуванн для обмеження або уникнення розвитку пперфосфатем'й у пац '1ент1в i3 ХХН (National Kidney Foundation, www.kidney.org.)
фосфатш бшдери на 0CH0Bi кальцш все ще вщграють певну роль в управлiннi гiперфосфатемieю у дорослих з ХХН, !х мiсце серед препаратiв першо! лши бiльше не може бути рекомендоване, особливо за умови, що дешевшi безкальцieвi бiндери-генерики стають все до-ступнiшими [14]. Також рекомендуеться уникати дов-готривалого застосування алюмiнiйвмiсних фосфатних бiндерiв, а в пацieнтiв i3 ХХН 5Д — уникати контамша-ци алюмiнiю в дiалiзатi з метою запобйання алюмМе-вiй штоксикаци (1С) [13].
В окремих рекомендащях для дiтей пропонуеться застосовувати фосфатний бшдер на основi кальцiю як першу лшш гшофосфатно! терапп в дггей i/або комбiнацiю з севеламером або перехщ на нього, якщо в сери вимiрiв кальцiю в сироватщ кровi спостерйа-еться тенденщя до перевищення норми вiдповiдного вшу [14].
Майже тсля 20-рiчного перюду iснування фосфатних бiндерiв на основi алюмiнiю та кальцiю в 1998 рощ Управлшня з саштарного нагляду за якютю хар-чових продуклв i медикаментiв Мiнiстерства охоро-ни здоров'я i соцiальних служб США (Food and Drug Administration — FDA) затвердило перший фосфатний бшдер на основi анюнообмшного полiмеру, який не всмоктуеться i не мютить метали, — севеламеру пдро-хлорид, а в 2007 рощ — севеламеру карбонат.
У 2004 рощ FDA затвердило ще один фосфатний бшдер, який не мютить алюмшш або кальцш, — лантану карбонат. Лантан е природним «рщкоземельним» елементом, який мае здатнють зв'язувати фосфати. Вш погано всмоктуеться в кишечнику людини i мае абсо-
лютну бюдоступнють при пероральному прийомi всьо-го 0,00089 % [22].
У червш 2012 року в Япони запустили випуск ще одного фосфатного бшдера — бшсаломеру — неабсор-буемого полiмеру з амшогрупою, механiзм дй якого схожий з севеламером [21].
У 2013 i 2014 рощ FDA затвердило два залiзомiстких фосфатних бшдери: полшуклеарний комплекс затза оксигiдроксиду, сахарози i крохмалю та цитрат залiза [21].
В Укра'1ш корпорацiя «Артерiум» представила но-вий лiкарський засiб iз дiючою речовиною севеламеру гiдрохлорид.
Препарат севеламеру пдрохлорид мiстить севела-мер, фосфатозв'язуючий полiмер, що не абсорбуеться, який не мютить металiв i кальцiю. Вiн мiстить поль амши, вiдокремленi молекулами вуглецю вiд основного ланцюга полiмерy Цi амши частково протонуються у кишечнику i вступають у взаeмодiю з молекулами фосфатав за допомогою iонних та водневих зв'язив. Завдяки зв'язуванню фосфату в шлунково-кишковому трактi севеламер знижуе концентрацiю фосфату в сироватщ кровi.
У клiнiчних дослiдженнях була показана ефектив-нiсть севеламеру у зниженш рiвня фосфору в сироватщ кровi у пацieнтiв, яи перебувають на гемодiалiзi або перитонеальному дiалiзi.
Показаннями до застосування е: лшування гшер-фосфатеми у дорослих пащенпв, якi перебувають на ГД або перитонеальному дiалiзi (ПД), для зменшен-ня вмюту фосфатiв в сироватщ кровь Але, враховую-чи резюме рекомендацш KDIGO 2017 з ХХН-МКР i
Рисунок 1. «Фосфорна прамда» [20] Примтки: а — продукти з несприятливим стввдношенням фосфору i блка (> 12 мг/г); б — продукти зi сприятливим стввщношенням фосфору i блка (< 12 мг/г); в — фрукти й овочi слщ з обережнстю спожива-ти хворим на дiалiзi, щоб уникнути навантаження калieм; г — споживання жирiв мае бути обмеженим в оЫб iз надлишковою масою тла або ожир'1нням, щоб уникнути надм'рного надходження в органзм калорй; д — патентам з цукровим дiабетом або з ожирнням слд уникати споживання цукру; е — споживання без-блкових продуклв рекомендуеться для оЫб, як не отримують д'ал'зну терапю i вимагають обмеженого надходження блка в органзм при збереженн високо/ калорйносл.
KDIGO 2018 з ХХН-МХК, можливим е застосування препарату за наявност гшерфосфатеми у пащенлв з ХХН 3а—5Д. Не слщ забувати, що протипоказаннями до застосування севеламеру пдрохлориду е: пiдвищена чутливють до севеламеру або до будь-якого з компонент препарату; гiпофосфатемiя; кишкова непрохт-нiсть (обструкцiя).
Спошб застосування: перорально. Пацiентам слщ приймати препарат разом iз !жею i дотримуватися при-значено! даети. Порошок можливо розводити водою або додавати в 1жу. Рекомендована початкова доза севеламеру пдрохлориду становить 2,4 г або 4,8 г на день залежно вщ клшчних потреб та вмюту фосфору в сироватщ кровi (табл. 4). Севеламеру пдрохлорид необидно приймати 3 рази на день пщ час вживання ж.
Севеламер iзолюе фосфат в шлунково-кишковому трактi, запобiгае його всмоктуванню i пщсилюе екскрецiю з фекалиями. Крiм того, лiкування севеламером супрово-джуеться зниженням частоти гшеркальщемй, виникнен-ням низьких рiвнiв ПТГ, зниженням лшопротешш низь-ко! щiльностi, як у пащенлв на дiалiзi, так i до проведення НЗТ, зниженням рiвня С-реактивного бтка, гшерурике-мй, рiвня фетуну А, уремiчних токсинiв, що свщчить про загальний протизапальний ефект препарату [23].
Дектька дослщжень продемонстрували, що вщмш-ност в смертност можуть бути пов'язаш з застосуван-ням фосфатних бшдер!в на основ! кальцш i севеламеру. У дослщженш Renagel in New Dialysis первинною концевою точкою була ощнка прогресування показниив коронарно! та аортально! кальцифшаци (КАК) шляхом пор!вняння лшування !з застосуванням севеламеру i фосфатних бшдер!в на основ! кальцш. Автори продемонстрували значне зниження прогресування кальци-фшаци судин серед пащенлв, як! отримували севеламер, пор!вняно з пащентами, як! отримували фосфатш бшдери на основ! кальцш; показали, що лшування севеламером пов'язано з! значною перевагою вижи-ваносп. Бтьш того, у пащенлв, яю вперше розпоча-ли лшування ГД, початковий бал КАК був значним предиктором смертност вщ ушх причин. Фактично був проведений вторинний анал!з даних про смертнють: смертнють вщ ушх причин через 4 роки була вищою у пащенлв, яю отримували кальцш, шж у пащенлв, яю отримували севеламер (10,6 на 100 пащенлв-роюв проти 5,3 на 100 пащенлв-роюв вщповщно; p = 0,05). Покращення виживаност для групи севеламеру було шдтверджено багатом!рним анал!зом тсля поправки на змшаш фактори [24, 25].
Таблиця 3. Основн переваги i недолки фосфатних б'ндер'в, що використовуються
Лкарський зааб Звичайна доза Переваги Недолги
Кальцю карбонат 500-1250 мг (3-6 табл.) Низьке навантаження таблетками Перевантаження каль^ем
Кальцю ацетат 667 мг (6-12 капсул) Насттьки ж ефективний, як i кальцю карбонат Перевантаження каль^ем, високе навантаження таблетками
Магню карбонат 63 мг (2-6 капсул) Добра Г1 толерантнють, низьке навантаження таблетками Гiпермагнiемiя
Севеламеру пдрохлорид 800 мг (6-12 капсул) 1 рiвня ЛПНЩ, краща виживанють на ГД Високе навантаження таблетками, Г1 побiчнi дм, метаболiчний ацидоз
Севеламеру карбонат 800 мг (6-12 капсул) 1 рiвня ЛПНЩ, краща виживанють на ГД Високе навантаження таблетками, Г1 побiчнi дм
Бксаломер 250 мг (6-14 капсул) Добра Г1 толерантнють Високе навантаження таблетками
Лантану карбонат 250-1000 мг (3-6 жувальних табл.) Низьке навантаження таблетками, добра Г1 толерантнють Низька розчиннють, нако-пичення в тканинах, напри-клад в кютках
Цитрат залiза 210 мг (4-5 табл.) Низьке навантаження таблетками, 1 добавок залiза, 1 дози ЕСА Г1 побiчнi дм (м'якi)
ПолЫуклеарний комплекс залiза оксигщроксиду, сахарози i крохмалю 500 мг(2-6 жувальних табл.) Низьке навантаження таблетками Г1 побiчнi дií (м'яю)
Примтки: Г1 — гастро'штестинальна(-ш); ГД — гемод'шл'з; ЛПНЩ — лПопротени низько) щльностi; ЕСА — еритропоетинстимулюючi агенти.
Таблиця4
PiBeHb фосфату в сироватцi KpoBi у пацieнтiв, якi не приймають фосфатозв'язуючих препаралв Початкова доза севеламеру пдрохлориду
1,76-2,42 ммоль/л (5,5-7,5 мг/дл) 800 мг 3 рази на день
> 2,42 ммоль/л (> 7,5 мг/дл) 1600 мг 3 рази на день
The Dialysis Clinical Outcomes Revisited (DCOR) — велике проспективне рандомiзоване дослщження ви-живаностi — ощнило, чи було застосування севеламеру корисним для виживання у пащентав, яы отримують ГД [26]. 2103 пащента були рандомГзоваш для лкуван-ня севеламером пдрохлоридом або кальцieвим фос-фатним бшдером на термiн до 45 мюящв. У цих двох групах не було вiдмiнностей в показниках смертност вщ ушх причин i вщ конкретних причин. Проте попе-реднiй аналiз продемонстрував бгльш низький рiвень смертностi у пацieнтiв старше 65 роыв, яы отримували севеламер. КрГм того, вторинний аналiз дослщження DCOR показав, що севеламер порГвняно з фосфатни-ми бiндерами на основГ кальцш зменшував кшьисть госштатзацш за всiма причинами [27].
Що стосуеться ПД, то доступш даш багатоцентро-вого вщкритого дослiдження, в якому рандомiзовано 143 дорослих пащенти на ПД з фосфором в сироват-щ > 5,5 мг/дл до 12 тижшв лiкування севеламером пдрохлоридом або ацетатом кальцш. У кшщ дослщження рГвш фосфору i ПТГ в сироватщ кровГ були однаково i значно знижеш як для севеламеру гщрохлориду, так i для ацетату кальцш. Навпаки, сироватковГ рГвш кальцш збгльшились у пащентав, яы отримували ацетат кальцш, порГвняно з пащентами, яы отримували севеламер (18 % проти 2 % вщповщно, р = 0,001) [28].
У деяких дослщженнях задокументоваш вщповщ-ш плейотропш ефекти севеламеру, що шдкреслюють роль фосфатного бшдера у профтактищ ризику сер-цево-судинних захворювань. НовГ ынцевГ точки спря-моваш не тльки на лГкування гшерфосфатеми, але i на бгльш широкий контроль порушень обмшу речовин, в тому числГ дислшдемш, гшерурикемш, запалення та шшГ фактори, що беруть участь в кальцифшаци судин. Згдно з останшми даними, севеламер задовольняе цим новим стандартам ефективност [29].
Впровадження некальцшвмюних фосфатних бшде-рГв знайшло широке застосування у пащентав Гз ХХН на НЗТ, але лише деяк дослщження продемонструва-ли !х потенщальш клшчш переваги на ранн1х стадГях ХХН. Нещодавш роботи демонструють, що FGF-23, який продукуеться остеоцитами, може бути залученим у ранню ХХН-МХК. У вщповщь на перевантаження фосфатом FGF-23 впливае на нирку, знижуючи про-дукцш 1,25-дигщроксиви,амшу D, шляхом пригшчен-ня 1 -пдроксилази, що обмежуе можливост адекватно! корекцй фосфорно-кальщевого обмшу i зменшуе рено-протекторний потенщал активовано! форми 1,25-дип-дроксивггамшу D. Усунення пщвищення рГвня FGF-23 в сироватщ у пащентав з ХХН може запобити передчас-ному зниженню рГвня 1,25-дигщроксиви,амшу D в сироватщ i наступному збгльшенню рГвня ПТГ в сироватщ. Потенщальш позитивш ефекти зниження рГвшв FGF-23 припускають кореляцш м1ж FGF-23, кальцифшащею судин, прогресуванням ХХН i смертшстю [29, 30].
Потужна доказова база ставить питання менеджменту гшерфосфатеми в центр лшування пащентав Гз ХХН. Проведення своечасних вщповщних дГагнос-тичних процедур i грамотного та коректного лшуван-
ня пацieнтiв Í3 riперфосфатемieю на тлi ХХН повинно базуватися на основних рекомендацiях Керiвництва KDIGO 2017 з клшчно1 практики з дiагностики, ви-значення, запобiгання та лкування ХХН-МКР. Ко-рекцiя гшерфосфатеми' у свiтi сучасних рекомендацiй потребуе комплексного пiдходу, який включае дieтичнi обмеження вживання фосфатiв, ïx видалення за допо-могою iнтенсивниx режимiв дiалiзу i фармакологiчноï корекцй' за допомогою фосфатних бiндерiв з метою по-передження розвитку захворювань исток, кардювас-кулярних ускладнень i проведення ефективно'1' рено-протекцй' у пащентав з ХХН.
Конфлiкт ÍHTepecÍB. Автор заявляе про вщсутшсть конфлiкту штерешв та власно1 фiнансовоï защкавле-ност при пiдготовцi дано1 статтi.
Рецензенти: зав. вщдтом дитячо'1' урологй' ДУ «1н-ститут урологй' НАМНУ», д.м.н. В.Ф. Петербургський; завщувач кафедри педiатрiï № 2 НМАПО iм. П.Л. Шу-пика, д.м.н., професор Т.В. Марушко.
References
1. Shaman AM, Kowalski SR. Hyperphosphatemia Management in Patients with Chronic Kidney Disease. Saudi Pharm J. 2016 Jul;24(4):494-505. doi: 10.1016/j.jsps.2015.01.009.
2. Vervloet MG, van Ballegooijen AJ. Prevention and treatment of hyperphosphatemia in chronic kidney disease. Kidney Int. 2018 May;93(5):1060-1072. doi: 10.1016/j.kint.2017.11.036.
3. Bellasi A, Kooienga L, Block GA. Phosphate binders: new products and challenges. Hemodial Int. 2006;10(3):225—234. doi: 10.1111/j.1542-4758.2006.00100.x.
4. Uribarri J. Phosphorus homeostasis in normal health and in chronic kidney disease patients with special emphasis on dietary phosphorus intake. Semin Dial. 2007;20(4):295-301. doi: 10.1111/j.1525-139X.2007.00309.x.
5. Berndt T, Thomas LF, Craig TA, et al. Evidence for a signaling axis by which intestinal phosphate rapidly modulates renal phosphate reabsorption. Proc Natl Acad Sci US A. 2007;104(26):11085-11090. doi: 10.1073/pnas.0704446104.
6. Nishi Y, Fujimoto S, Sasaki M, et al. Role of mitochondrial phosphate carrier in metabolism-secretion coupling in rat insulinoma cell line INS-1. Biochem J. 2011;435(2):421-430. doi: 10.1042/ BJ20101708.
7. Moe SM, Zidehsarai MP, Chambers MA, et al. Vegetarian compared with meat dietary protein source and phosphorus homeostasis in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6(2):257—264. doi: 10.2215/CJN.05040610.
8. Berndt T, Kumar R. Phosphatonins and the regulation of phosphate homeostasis. Annu Rev Physiol. 2007;69:341-359. doi: 10.1146/annurev.physiol.69.040705.141729.
9. O'Donovan RM, Widnell CC, Chen TC, Puschett JB. Parathyroid hormone transport effects and hormonal processing in primary cultured rat proximal tubular cells. Biochem J. 1993;293 ( Pt 2)(Pt 2):377-380. doi: 10.1042/bj2930377.
10. Shimada T, Hasegawa H, Yamazaki Y, et al. FGF-23 is a potent regulator of vitamin D metabolism and phosphate homeostasis. J Bone Miner Res. 2004;19(3):429-435. doi: 10.1359/JBMR.0301264.
11. Ketteler M, Wthrich RP, Floege J. Management of hyper-phosphataemia in chronic kidney disease-challenges and solutions. Clin Kidney J. 2013;6(2):128-136. doi: 10.1093/ckj/sfs173.
12. National Kidney Foundation. Phosphorus and Your CKD Diet. 2019. Available from: https://www.kidney.org/atoz/content/phos-phorus.
13. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Update Work Group. KDIGO 2017 Clinical Practice Guideline Update for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl (2011). 2017;7(1):1-59. doi: 10.1016/j. kisu.2017.04.001.
14. Ivanov DD, Pirig LA. Commentary on the KDIGO Guideline on the Diagnosis, Evaluation, Prevention and Treatment of CKD-MBD, 2018. Kidneys. 2018;3:88-90. doi: 10.22141/23071257.7.3.2018.140205.
15. Clegg DJ, Hill Gallant KM. Plant-based diets in CKD. CJASN. 2019;14(1):141-143. doi: 10.2215/CJN.08960718.
16. Banerjee T, Liu Y, Crews DC. Dietary Patterns and CKD Progression. Blood Purif. 2016;41(1-3):117—122. doi: 10.1159/000441072.
17. Moorthi RN, Armstrong CL, Janda K, Ponsler-Sipes K, Asp-lin JR, Moe SM. The effect of a diet containing 70% protein from plants on mineral metabolism and musculoskeletal health in chronic kidney disease. Am J Nephrol. 2014;40(6):582-591. doi: 10.1159/000371498.
18. Lynch KE, Lynch R, Curhan GC, Brunelli SM. Prescribed dietary phosphate restriction and survival among hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6(3):620-629. doi: 10.2215/ CJN.04620510.
19. Gorelova EA, Chernysheva NN, Kotenko ON, Shutov EV. Contemporary opportunities for using phosphate binders in dialysis patients. Clinical Nephrology. 2017;(1):71-80.
20. D'Alessandro C, Piccoli GB, CupistiA. The "phosphoruspyramid": a visual tool for dietary phosphate management in dialysis and CKD patients. BMC Nephrol. 2015;16:9. doi: 10.1186/1471-2369-169.
21. Barreto FC, Barreto DV, Massy ZA, Dr eke TB. Strategies for Phosphate Control in Patients With CKD. Kidney Int Rep. 2019;4(8):1043—1056. doi: 10.1016/j.ekir.2019.06.002.
22. Zhang C, Wen J, Li Z, Fan J. Efficacy and safety of lanthanum carbonate on chronic kidney disease-mineral and bone disorder in dialysis patients: a systematic review. BMC Nephrol. 2013;14:226. doi: 10.1186/1471-2369-14-226.
23. Spaia S. Phosphate binders: Sevelamer in the prevention and treatment of hyperphosphataemia in chronic renal failure. Hippokratia. 2011;15(Suppl 1):22-26.
24. Komaba H, Wang M, Taniguchi M, et al. Initiation of Sevelamer and Mortality among Hemodialysis Patients Treated with Calcium-Based Phosphate Binders. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12(9):1489—1497. doi: 10.2215/CJN.13091216.
25. Block GA, Raggi P, Bellasi A, Kooienga L, Spiegel DM. Mortality effect of coronary calcification and phosphate binder choice in incident hemodialysis patients. Kidney Int. 2007;71(5):438— 441. doi: 10.1038/sj.ki.5002059.
26. Suki WN, Zabaneh R, Cangiano JL, et al. Effects of sevelamer and calcium-based phosphate binders on mortality in hemodialysis patients. Kidney Int. 2007;72(9):1130—1137. doi: 10.1038/sj.ki.5002466.
27. St Peter WL, Liu J, Weinhandl E, Fan Q. A comparison of sevelamer and calcium-based phosphate binders on mortality, hospi-talization, and morbidity in hemodialysis: a secondary analysis of the Dialysis Clinical Outcomes Revisited (DCOR) randomized trial using claims data. Am J Kidney Dis. 2008;51(3):445-454. doi: 10.1053/j. ajkd.2007.12.002.
28. Evenepoel P, Selgas R, Caputo F, et al. Efficacy and safety of sevelamer hydrochloride and calcium acetate in patients on peritoneal dialysis. Nephrol Dial Transplant. 2009;24(1):278-285. doi: 10.1093/ ndt/gfn488.
29. Cozzolino M, Rizzo MA, Stucchi A, Cusi D, Gallieni M. Sevelamer for hyperphosphataemia in kidney failure: controversy and perspective. Ther Adv Chronic Dis. 2012;3(2):59—68. doi: 10.1177/2040622311433771.
30. Oliveira RB, Cancela AL, Graciolli FG, et al. Early control of PTH and FGF23 in normophosphatemic CKD patients: a new target in CKD-MBD therapy? Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(2):286-291. doi: 10.2215/CJN.05420709.
OTpuMaHo/Received 08.01.2019 Рецензовано/Revised 20.01.2019 npuMH^TO go gpyKy/Accepted 04.02.2019 ■
Information about author
Stella Kushnirenko, PhD, Associate Professor at the Department of nephrology and renal replacement therapy, Dean of the therapeutic faculty, Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Kyiv, Ukraine; e-mail: [email protected]; ORCID iD: https://orcid.org/0000-0001-5518-7210
Кушниренко С.В.
Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, г. Киев, Украина
Гиперфосфатемия: осложнение снижения
Резюме. Гиперфосфатемия у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) является важным осложнением снижения функции почек и связана с негативными клиническими последствиями, такими как сердечно-сосудистая кальцифи-кация, заболевания костей и вторичный гиперпаратиреоз, что приводит к увеличению сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. Цель данного обзора состояла в обсуж-
функции почек и лимит для ренопротекции
дении вопросов менеджмента гиперфосфатемии при ХБП. Рассмотрены следующие темы: гомеостаз фосфора, диагностика гиперфосфатемии, эффективность современного диетического и фармакологического лечения с использованием фосфатных биндеров.
Ключевые слова: гиперфосфатемия; хроническая болезнь почек; фосфатные биндеры; севеламера гидрохлорид
S.V. Kushnirenko
Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Kyiv, Ukraine
Hyperphosphatemia is a complication of reduced kidney functions and limit for renoprotection
Abstract. Hyperphosphatemia in patients with chronic kidney disease (CKD) is an important complication of impaired renal function and is associated with negative clinical consequences such as cardiovascular calcification, bone disease and secondary hyperparathyroidism, which leads to a worsening of cardiovascular disease and mortality. The purpose of this review was to discuss the
management of hyperphosphatemia in CKD. The following topics are considered: phosphorus homeostasis, diagnosis of hyperphosphatemia, the effectiveness of modern dietary and pharmacological treatment using phosphate binders.
Keywords: hyperphosphatemia; chronic kidney disease; phosphate binders; sevelamer hydrochloride
