CC BY
17
УДК 616.61:616.379-008.64-085:616-002:547.96 Топчiй 1.1., Якименко Ю.С., Гальчинська В.Ю., Денисенко В.П., Щенявська О.М., Семенових П.С.
ОСОБЛИВОСТ1 ПРОДУКЦП ФАКТОРА РОСТУ Ф1БРОБЛАСТ1В-23 У ХВОРИХ
НА Д1АБЕТИЧНУ НЕФРОПАТ1Ю НА Р1ЗНИХ СТАД1ЯХ ЗАХВОРЮВАННЯ
ДУ «Нацюнальний iнститут терапи iм. Л.Т. МалоТ НАМН УкраТни», м. Харш
Мета досл'дження - визначення концентрацИ FGF23, фосфору та каль^ю в кров/ хворих на д'абе-тичну нефропатiю на рiзних стад'ях захворювання. Було обстежено 77 хворих на ДНIV ст. та ГХ. У хворих на ДН виявлене прогресивне пдвищення рiвнiв FGF-23, залежне в 'д стади захворювання. Найвищi р'тн'! FGF-23 були виявлен на п'зшх стад'ях. На п'зшх етапах захворювання порушення минерального обману характеризуються гiперфосфатемieю. П'двищення рiвнiв FGF23 асоцюються з тривалстю та ступенем компенсацИ ЦД. Виявлен кореляцiйнi зв'язки вмсту FGF23 з функцона-льним станом нирок.
Ключов1 слова: д1абетична нефропа™, фактор росту ф1бробласт1в 23, мшеральний обм1н.
Дана робота е фрагментом НДР «Розробити методи профлактики серцево-судинних ускладнень у хворих на дiабетичну нефропатiю на пiдставi визначення змн в системi FGF23/фосфорно-кальцieвий обмн», № держ. реестрацп 0112Ш01096.
но-каль^евого обмшу здшснюеться не ттьки за-вдяки паратиреоТдному гормону (ПТГ) та в^амн ну D, але й за участю нових метаболiчно актив-них речовин - так званих фосфатошыв - цирку-люючих ендокринних регуляторiв ниркового ме-таболiзму фосфа^в та кютковоТ мшералiзацп. До фосфатоышв належить фактор росту фiбро-бласпв FGF23 - новий ендокринний регулятор
Вступ
Понад 50 % в CTpyKTypi хроычноТ' хвороби ни-рок (ХХН) належить дiабетичнiй нефропатiТ (ДН). ДН - найпоширешше ускладнення цукрового дн абету (ЦД), яке специфiчно уражуе як клубочки нирок, так i тубуло-iнтерстицiальну тканину та призводить до розвитку термшальноТ' нирковоТ недостатностi [1,2].
Захворюванють на ДН невпинно зростае у всьому свт, призводячи до ранньоТ швалщизацп та смертностi хворих. За прогнозами вчених до 2025 р. третину вах хворих, яю потребують прове-дення хронiчного гемодiалiзу, складатимуть хворi на цукровий дiабет. Проте реальна ктькють цих хворих набагато бтьше за рахунок невиявлених оаб i латентних форм захворювання [2].
Нирки е основним органом, який регулюе фо-сфорно-каль^евий гомеостаз. Неминучим нас-лщком прогресування нефропатiТ стае порушення обмшу фосфору та кальцш. При ХХН, а саме при ДН порушуються ва ланки регуляцiТ фосфо-рно-кальцiевого обмiну, що призводить не ттьки до мшеральних порушень, але й до кютковоТ патологи [3].
Цей комплекс метаболiчних порушень морального обмшу та ураження кютковоТ тканини при ХХН був визначений у 2009 роц оргашзацн ею Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO®) як ХХН - мiнерально-кiстковi порушення, який характеризуеться вщхиленням вщ норми показникiв фосфору, кальцш, паратгор-мону (ПТГ) i вiтамiну D, порушеннями структури кютковоТ тканини, кальцифка^ею судин та ш-ших тканин [17,22].
Збiльшення концентраци фосфору i кальцiю в плазмi кровi е доведеним чинником ризику каль-цифiкацiТ судин i розвитку ускладнень з боку се-рцево-судинноТ системи у хворих з ХХН [18,19,21,26].
Згщно сучасних уявлень регуля^я фосфор-
незалежного вiд паратгормону мехашзму ниркового метаболiзму фосфору та кальцю За дани-ми останшх публiкацiй, FGF23 е найбiльш ран-нiм маркером прогресування мшеральноТ кютковоТ хвороби при хрошчнш хворобi нирок. Зокре-ма виявлено, що рiвень FGF23 в кровi може пщ-вищуватися ще до появи вторинного пперпара-тиреозу та змши сироватковоТ концентрацИ фосфору [4,27].
Вщкриття FGF23 iстотно змiнило розумшня порушень фосфорно-кальцiевого обмiну при ХХН. Проте, дослщження функцiонування системи FGF23/фосфорно-кальцiевий обмiн в умо-вах пперглкемм, зокрема при ДН, поодинокк
Як вiдомо, серцево-судиннi ускладнення е основною причиною високоТ летальностi серед хворих з ХХН. У хворих iз захворюваннями нирок порушення в системi кровооб^у починають-ся вже на раншх стадiях, а з прогресуванням ХХН ризик кардюваскулярноТ патологи неухиль-но зростае, досягаючи максимуму на термшаль-нiй стади захворювання [7,8].
По мiрi прогресування ХХН в мехашзм фор-мування патологи серцево-судинноТ системи включаються новi чинники. До нетрадицiйних факторiв ризику вщносять порушення фосфор-но-кальцiевого метаболiзму. Збiльшення концентрацИ фосфору в плазмi кровi е доведеним чинником ризику кальцифкаци судин i розвитку ускладнень з боку серцево-судинноТ системи у хворих iз ХХН [5,10].
^м того, результати численних дослщжень дозволяють говорити про тюний патофiзiологiч-
АктуальН проблеми сучасно! медицины
ний зв'язок мiж серцево-судиною патологieю i FGF23 при ХХН на BCix етапах розвитку i про-гресування нефропати та визначати FGF23 в якост нового незалежного фактору серцево-судинного ризику для па^енпв з патолопею ни-рок [11].
Нещодавно були отриман данi, якi свiдчать про те, що летальнють у хворих на дiалiзi прямо корелюе з рiвнем FGF23, незалежно вiд рiвня концентраци фосфору в кровi [15]. Одним з по-яснень високоТ смертностi пацiентiв при пщви-щенн рiвня FGF23 може служити виявлена не-залежна асоцiацiя FGF23 з гiпертрофiею лiвого шлуночка [13].
Незважаючи на iнтенсивнiсть дослiджень FGF23, його роль в порушеннях мiнерального обмшу та розвитку серцево-судинних усклад-нень у хворих на ДН вивчена недостатньо. Ви-явлення методiв попередження розвитку кардю-васкулярних ускладнень при ДН вимагае пода-льшого вивчення проблеми на рiзних стадiях за-хворювання, включаючи раннi.
Мета роботи. Вивчення рiвнiв FGF23, концентраци кальцiю та фосфору в плазмi кровi хворих на ДН на рiзних стадiях захворювання.
Матерiали i методи дослiдження. Всього було обстежено 77 хворих. Було обстежено 58 хворих на ДН iз ГХ у вiцi вщ 57 до 76 рош. Хворi були розподтеы на групи в залежностi вщ ступеня ураження нирок (по Mogensen, 1983 р.). Першу групу склали 18 па^етчв з початковими стадiя-ми захворювання ДН 1-11 стади. Друга група складалася з 12 хворих на ДН Ill ст. Четверта група з шзшми стадiями захворювання ДН IV стади складалась з 28 пацiентiв.
Групу порiвняння склали 19 хворих на ппер-тонiчну хворобу (ГХ), групу контролю - 10 здо-рових оаб. СтадiТ ГХ встановлювали згiдно з на-становою та клiнiчним протоколом надання ме-дичноТ допомоги «Артерiальна гiпертензiя» вiд 2012 р. [9].
Проводили ретельне кл^чне та лабораторне обстеження хворих. Визначення мiкроальбумi-нури проводилось з використанням тест-смужок <^кроальбуфан». Функцiю нирок оцiнювали шляхом розрахунку швидкост клубочковоТ фть-трацiТ (ШКФ) за формулою MDRD.
Вмiст FGF23 у сироватц кровi визначали iму-ноферментним методом за допомогою стандар-тних планшетiв фiрми Biomedica (Авс^я). Кон-центрацiя кальцiю та фосфору в сироватц кровi вивчалась з використанням набору реаген^в фiрми Cormay (Польща).
Хворi, що брали участь у дослщженш, пщпи-сували шформовану згоду на участь у ньому. Дослщження виконанi з дотриманням основних положень «Правил етичних принцишв прове-дення наукових медичних дослiджень за участю людини», затверджених Гельсiнською деклара-
цieю (1964-2013 рр.), ICH GCP (1996 р.), Дирек-тиви GEC № 609 (в1д 24.11.1986 р.), HaKa3iB МОЗ Укра'ни № 690 вщ 23.09.2009 р., № 944 вщ 14.12.2009 р., № 616 вщ 03.08.2012 р.
Статистичну обробку отриманих результатiв проводили за допомогою комп'ютерно' програми "SPSS 21 for Windows".
Результати дослщження та 1х обговорення
FGF23 виробляеться у кютковш тканинi, а саме в остеокластах та остеобластах. В фiзiоло-пчних умовах цей ендокринний фактор росту ко-нтролюе екскрецiю фосфатiв нирками шляхом блокади натрш-фосфатного котранспортера NaPi2a та NaPi2с в еттели проксимальних кана-льцiв, впливае на в^амш D завдяки iнгiбуванню 1-а гщроксилази (CYP27), яка перетворюе 25(OH)D в активну форму - 1,25(OH)2D. Також цей фактор пригшчуе екскрецiю штестинального натрiй-фосфатного транспортеру NPT2b, таким чином зменшуючи всмоктування фосфатiв в ки-шкiвнику [23]. Все бiльш уваги придтяють ви-вченню участi FGF23 в мехаызмах прогресуван-ня патологи нирок i ДН, зокрема.
Аналiз результатiв нашого дослiдження вмю-ту FGF23 в сироватц кровi хворих на ДН виявив вiрогiдне зростання концентраци цього фактору вже на початкових стадiях ДН, р<0,05. Так, у хворих на ДН I-II стадш концентрацiя FGF23 пщ-вищувалась в порiвняннi з контролем та склала (1,47±0,11) пмоль/л (рис.). Концентра^я FGF23 в контрольнiй групi становила (0,74±0,11) пмоль/л. Прогресування ДН супроводжувалось бiльш суттевим зростанням FGF23 i в групi хворих з ДН III стади концентра^я фактора склала (2,34±0,14) пмоль/л. Найбiльш виразне пщви-щення дослiджуваного показника було виявлено на шзых стадiях захворювання. В третш групi (хворi на ДН IV стади) концентра^я FGF23 зрос-ла до (6,06±0,54) пмоль/л.
Останн дослiдження показали що FGF23 е основним регулятором гомеостазу фосфа^в, його вмют може зростати задовго до пщвищення рiвнiв ПТГ та може бути першою ознакою пору-шення фосфорно-кальцiевого обмiну [16,12].
Для того, щоб установити можливi взае-мозв'язки FGF23 та мшерального обмiну при ДН, нами вивчався вмют фосфору i кальцiю в кровi хворих на ДН на рiзних стадiях захворювання.
При аналiзi результатiв нашого дослiдження у хворих на ДН значних вщхилень дослщжува-них показникiв вiд контролю на початкових ста-дiях захворювання виявлено не було. Так в пе-ршш групi хворих з ДН I-II вмют кальцш склав (3,04±0,11) ммоль/л, контроль - (2,88±0,12) ммоль/л, а вмiст фосфору у цих хворих стано-вив (1,26±0,12) ммоль/л, контроль - (1,23±0,18) ммоль/л. У хворих друго''' групи з ДН III стади вмют кальцш та фосфору достовiрно не змшю-
вався та склав (2,79±0,1) ммоль/л та (1,57±0,11) ммоль/л, вщповщно.
Пперфосфатемш було виявлено на ni3Hix стад1ях ДН. В третш rpyni вмют фосфору Biporifl-
но пiдвищувався та становив (2,35±0,24) ммоль/л, р<0,05. Вмют кальцш мав тенденцiю до зниження у цих хворих i склав (2,62±0,12) ммоль/л.
FGF-23, пмоль/л
Е» ммоль/л
2,5
1,5
0,5
ï^.'Cï.h .m j^îojuiib^ 1 ^¿vJ^Jtl' ï ïï ^iO^H H J -I ^^ ï # ^ ^^ m *
Рис. ВмСт FGF23 та фосфору в периферичнiй
Згiдно з лiтературними даними, пперфосфа-темiя - це один з основних факторiв ризику сер-цево-судинних хвороб, порушення мiнерального обмiну та хвороб кюток.
Нашi данi певною мiрою узгоджуються з результатами дослщжень особливостей мшераль-ного обмiну у па^етчв з цукровим дiабетом 1 типу [22]. Автори вщзначають бтьш високi пока-зники фосфору, СахР продукту та знижеш рiвнi в^амшу D. Але слiд зазначити, що мехашзми розвитку цукрового дiабету 1 типу все ж таки вн дрiзняються вiд дiабету 2 типу та бтьш зале-жать вщ гормонального фону. Так, завдяки зни-женню секреци' iнсулiну i пперглкемм може роз-виватись недостатнiсть активних метаболтв вн тамiну D, що призводить до зниження всмокту-вання кальцш в кишечнику i посилення секреци та активностi ПТГ i сприяе утворенню негативного балансу кальцш в органiзмi та зростанню ре-абсорбци кютково'Г тканини.
На раншх стадiях ураження нирок рiвень фосфору вiдповiдаe нормофосфатеми, скорш за все завдяки пперсекреци FGF23, який збiльшуe його клiренс в проксимальних канальцях нирок. Дане припущення основане на аналiзi результа-^в експериментальних дослiджень виконаних на тваринах, де переконливо доведено, що дефн цит FGF23 призводить до стшко'Г пперфосфате-ми' незалежно вiд ступеню ураження нирок. [24].
Аналiз л^ературних даних стосовно FGF23 показав, що в певнш мiрi схожi з нашими резуль-тати були отримаш в дослiдженнi CRIC, де пщ-вищення рiвнiв фактору визначалось вже на другш стади ХХН та на вах стадiях ураження нирок змши цього фактору були бтьш демон-
Kpoei хворих на ДН на pi3Hux стадiях захворювання.
стративш, шж коливання ПТГ чи фосфору [23].
Згщно з останнiми науковими даними, ппер-фосфатемiя стимулюе секрецш остеоцитами FGF23. При прогресуваннi нефропати порушу-еться адекватний механiзм регуляци фосфору та кальцiю. На початкових етапах захворювання FGF23 шдукуе фосфатурш, зменшуючи вмiст фосфору в кров^ а вже на пiзнiх стадiях захворювання, незважаючи на значну продукцш цього регулятора, компенсаторний мехашзм виснажу-еться. Подальше зниження функци нирок може призводити до зменшення вiдповiдi на зростан-ня рiвню FGF-23 i вмiст сироваткового фосфору залишаеться високим [6,11,23].
На думку D. Fliser et al. FGF23 е незалежним предиктором прогресування ХХН [26]. У хворих з термшальною стадiею ХХН рiвень FGF-23 зна-чно пiдвищений у вiдповiдь на хрошчне перева-нтаження фосфором. Тим не менш, наростання рiвня FGF23 не може компенсувати ретенцш фосфору, осктьки зниження маси дiючих неф-ронiв (виснаження) обмежуе можливостi нирок стосовно його виведення [23,27].
В нашому дослщженш було проведено аналiз основних клiнiко-бiохiмiчних та шструментальних характеристик в залежност вiд концентраци FGF23. Отримаш результати представлено в таблиц 1 та 2.
Аналiз дослщжуваних показникiв показав, що прогресування ДН залежить вщ тривалостi та ступеню компенсаци цукрового дiабету та су-проводжуеться вiрогiдним зростанням рiвнiв САТ i ДАТ.
У хворих на ДН було виявлено порушення ль
АктуальН проблеми сучасно!' медицины
пiдного обмшу, а саме пщвищення pîbhîb загаль-ного холестерину та триглiцеридiв. Бтьш вираз-Hi змiни лiпiдного спектру кровi хворих на ДН були виявленi при аналiзi рiвней триглiцеридiв. Вже на раннiх стадiях захворювання рiвнi три-
Пор1вняльна характеристика кл1нжо-лабораторних i
глiцеридiв в сироватц кровi хворих пщвищува-лись на 38% в порiвняннi з контролем. Бтьш демонстративн змiни ЗХС були виявлен у хворих на тзжх стадiях ДН.
Таблиця 1
lempie хворих на ДН на р1зних стадЯх ураження нирок (M±m)
Показник Хворi на ДН (n=63) Хворi на ГХ Контроль
1 група (n=18) 2 група (n=12) 3 група (n=28) (n=19) (n=10)
Вк, роки 56,13±4,3 59,45±5,3 64,37±6,8 61,24±6,8 49,53±4,5
Тривалють ЦД, роки 2,22±0,3 5,84±2,1 12,32±2,5
Креатинш, мкмоль/л 84,37±8,96 90,71±0,29* 173,24±2,12* 78,32±1,22* 73,27±0,52
HbAlc, % 6,2 ± 3,17* 7,9 ± 2,13* 8,3 ± 0,16* 4,3 ± 1,27 5,3 ± 1,14
МАУ, мг/л 27,45±2,15 170,51 ± 4,23* 525,45±5,31* 18,32±2,11 15,23±3,13
ЗХС, ммоль/л 5,17 ± 3,25 5,67 ± 2,17*# 6,52 ± 2,15*# 4,32 ± 1,25 4,12 ± 1,16
ТГ, ммоль/л 1,54±1,15*# 1,72±2,11*# 2,21±2,05*# 1,08±0,96 1,12±1,23
ШКФ, мл/хв/1,73*м2 95,16±3,22 72,13±1,25 28,54±2,35* 92,17±2,55 90,15±3,11
Са, ммоль/л 3,04±0,11 2,79±0,13 2,62±0,12 2,92±0,21 2,88±0,12
Р, ммоль/л 1,26±0,12 1,57±0,11 2,35±0,24* 1,25±0,15 1,23±0,13
Са х Р, ммоль/л 3,8±0,7 4,38±0,42 6,1±0,19* 3,65±0,17 3,54±0,12
Примтки: * - piзниця показниюв в пор'внянш з контролем вipогiдна, р < 0,05; # - piзниця з групою поpiвняння (ГХ) вipогiдна, р < 0,05.
Таблиця 2
Взаемозв'язки м'ж р':внями FGF23 та основними кл'т'жо-лабораторними параметрами у хворих на ДН
Показники, що корелюються ДН I-II ст. ДН III ст. ДН IV ст.
r Р r Р r Р
Тривалiсть ЦД +0,42 < 0,04 +0,52 < 0,04 +0,63 < 0,01
HbA1c + 0,37 < 0,05 + 0,68 < 0,03 + 0,56 < 0,01
МАУ + 0,44 < 0,05 + 0,56 < 0,02 + 0,75 < 0,04
ШКФ базальна -0,11 > 0,05 -0,52 < 0,04 -0,64 < 0,01
Креатинiн +0,12 > 0,05 +0,41 < 0,05 +0,57 < 0,03
Р +0,21 > 0,05 +0,32 < 0,05 +0,73 < 0,02
З метою виявлення взаемозв'язш мiж рiвня-ми FGF23 та основними кпшко-лабораторними характеристиками у хворих на ДН нами був проведений кореляцшний аналiз, представлений в таблиц 2.
Виявлен кореляци свщчать про тюний взае-мозв'язок показниш функцюнального стану нирок з рiвнями FGF23. Пщвищення показниш креатиншу та МАУ супроводжувалось зростан-ням рiвнiв FGF23. Було виявлено зворотнш кореляцшний зв'язок мiж вмiстом FGF23 та ШКФ (табл. 2). Слiд зазначити, що прогресивне пщвищення рiвня FGF23 в сироватц кровi разом зi зниженням ШКФ вiдзначаеться i в шших дослн дженнях [16].
Також прямий кореляцшний зв'язок було виявлено мiж рiвнями фосфору та рiвнями FGF23, проте вш був характерним лише для тзых стадiй ДН. Досить сильнi прямi кореляцiйнi зв'язки були виявленi мiж тривалiстю ЦД та показником компе-нсаци' вуглеводного обмiну HbAlc (табл. 2).
Найбтьш значне пiдвищення дослщжуваних показникiв вiдзначалось на пiзнiх стадiях ДН, але зростання концентраци FGF23 було найбтьш виразним, тобто збтьшення рiвнiв FGF23 не ттьки асоцшеться з розвитком серцево-судинних ускладнень, але може бути важливим фактором ризику прогресування ДН.
В рядi дослiджень також показано, що пщви-щення FGF23 пов'язане з порушеннями ендоте-лiю, виразнiстю атеросклерозу, гiпертрофiею мн окарда, судинною кальцифiкацiею. Зокрема в робот Mirza M.A. et al отриман данi про асо^а-цiю високих рiвнiв FGF23 з атеросклерозом, у нш автори висловлюють гiпотезу, що пояснюе це явище пошкоджуючим впливом FGF23 на ендо-телiй судин [20].
Таким чином, аналiз отриманих нами результат та лiтературних даних дозволяе припусти-ти можливiсть практичного використання визначення FGF23 в сироватц кровi хворих на цукро-вий дiабет в якостi раннього дiагностичного маркера ниркового пошкодження, оцiнки прогнозу, а також вдосконалення кардюнефропротекторно'Г стратеги.
Висновки
У хворих на ДН встановлено прогресивне ш-двищення рiвнiв FGF-23 залежне вщ стади захворювання. Вже на раншх стадiях нефропати виявляються високi рiвнi FGF-23, як майже в два рази перевищують контрольнi показники. Найвищi рiвнi FGF-23 були виявленi на тзжх стадiях захворювання. В порiвняннi з контролем та докл^чними стадiями дН на пiзнiх етапах захворювання порушення мшерального обмiну ха-
рактеризуються riперфосфатемiею.
У хворих на ДН пщвищення piBHiB FGF23 асоцшються з тривалiстю та ступенем компен-сацп цукрового дiабету. Виявленi кореляцшш зв'язки вмiсту FGF23 з функцюнальним станом нирок - зворотнiй 3i ШКФ та прямий з МАУ.
Перспективи подальших дослiджень
В подальшому плануеться вивчення особли-востей кл^чних проявiв, загальних патогенети-чних механiзмiв i факторiв ризику виникнення серцево-судинних ускладнень, пошук нових пщ-ходiв до терапи коморбщноТ патологи у хворих на дiабетичну нефропатiю е перспективним на-прямком подальших наукових та кл^чних дос-лiджень.
Лтература
1. Козлюк Н. I. Нацюнальний реестр хворих на хронiчну хворобу нирок: 2013 рш / Н. I. Козлюк, С. С. Нколаенко, М. В. Кулизький; уклад.; Державна установа «1нститут нефрологи НАМН УкраТни»; гол. ред. М. О. Колесник. - К., 2014. - 200 с.
2. Маньковский Б. Н. Распространенность невыявленного сахарного диабета 2 типа и предиабета в Украине: результаты эпидемиологического исследования «ДИАПАЗОН» / Б. Н. Манько-вский // Диабет. Ожирение. Метаболический синдром. - 2014. -№ 5(3). - С.12-24.
3. Милованова Л.Ю. Эктопическая минерализация при хронической болезни почек - механизмы, патогенез, современные возможности профилактики и лечения / Л.Ю. Милованова, Ю.С. Милованов, А.А. Плотников // Современная медицинская наука.
- 2012. - № 1. - С. 16-33.
4. Милованова Л.Ю. Новые маркеры кардиоренальных взаимосвязей при хронической болезни почек / Л.Ю. Милованова, Ю.С. Милованов, Л.В. Козловская // Терапевтический архив. - 2013.
- № 6. - С. 17-24.
5. Милованова Л.Ю. Механизмы нарушения фосфорно-кальциевого гомеостаза в развитии сердечно-сосудистых осложнений у больных с хронической болезнью почек / Л.Ю. Ми-лованова [и др.] // Терапевтический архив. - 2010. - Т. 82, № 6.
- С. 66-72.
6. Милованова Л.Ю. Сывороточные показатели морфогенетичес-ких белков - фактора роста фибробластов-23 (FGF-23) и (klotho) при ХБП: клиническое значение / Л.Ю. Милованова, Л.В. Козловская, Ю.С. Милованов, Н.А. Мухин // Клиническая нефрология. - 2013. - № 2. - С. 45-50.
7. Моисеев В.С. Кардиоренальные синдромы (патогенетические, клинико-диагностические, прогностические и терапевтические аспекты) / В.С. Моисеев, Ж.Д. Кобалава // Терапевтический архив. - 2011.- № 12.- С. 5-11.
8. Мухин Н.А. Хроническая болезнь почек / Н.А. Мухин // Клиническая фармакология и терапия. - 2010. - № 4. - С. 70-75.
9. Настанова та кшшчний протокол надання медичноТ допомоги «Артерiальна гiпертензiя» вщ 2012 р. за наказом МОЗ УкраТни №384 вщ 24.05.2012.
10. Смирнов А.В. Фосфорно-кальциевый обмен и состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с ранними стадиями хронической болезни почек / А.В. Смирнов, М.М. Волков, В.А.
Добронравов, Х. Рафрафи // Терапевтический архив. - 2010. -№ 6. - С. 25-28
11. Топчий И.И. Изменения содержания морфогенетических белков FGF23 и Klotho увеличивают риск сердечно-сосудистых событий / И.И. Топчий // Схщноевропейський журнал внутрш ньоТ та ЫмейноТ медицини. - 2016. - № 2. - C. 28-33
12. Evenepoel P. Fibroblast growth factor-23 in early chronic kidney disease: additional support in favor of a phosphate-centric paradigm for the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. / P. Evenepoel, B.K Meijers, H. de Jonge, M. Naesens // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2010. - Vol. 5. - P. 1268-1276.
13. Faul C. FGF23 induces left ventricular hypertrophy / C. Faul, A.P. Amaral, B. Oskouei [et al.] // J. Clin. Invest. -2011. - Vol.121 (11). -P.4393-4408
14. Fliser D. Fibroblast growth factor 23 (FGF23) predicts progression of chronic kidney disease: the Mild to Moderate Kidney Disease (MMKD) Study. / D. Fliser, B. Kollerits, U. Neyer [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2007. - Vol. 18. - P. 2600-2608.
15. Guillaume J. High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients / J. Guillaume, T. Jean-Claude, V. Thierry [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. 2009. - Vol. 24 (9). - Р. 2792-2796.
16. Isakova T. Fibroblast growth factor 23 is elevated before parathyroid hormone and phosphate in chronic kidney disease / T. Isakova, P. Wahl, G.S Vargas, O.M. Gutiérrez // Kidney Int. - 2011. - Vol. 79. - P. 1370-1378.
17. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease / National Kidney Foundation. // Am. J. Kidney Dis. — 2003. — Vol. 42(3). — P. 1201.
18. Lim L.M. Low serum calcium is associated with poor renal outcomes in chronic kidney disease stages 3-4 patients / L.-M. Lim, H.-T. Kuo, M.-C. Kuo // BMC Nephrol. - 2014. - Vol. 15, № 1. - Р. 183
19. Madhav C. M. Dietary phosphorus, serum phosphorus, and cardiovascular disease / C. M. Madhav Menon, H. Joachim // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2013. - V. 1301. - P. 21-26.
20. Mirza M.A. irculating Fibroblast Growth Factor-23 Is Associated With Fat Mass and Dyslipidemia in Two Independent Cohorts of Elderly Individuals / M.A. Mirza, J. Alsio, A. Hammarstedt // Arterioscler. Thromb Vasc. Biol. - 2010. - Vol. 31 (1). - P. 219-227.
21. Miura S. Association ofhypocalcemia with mortality in hospitalized patients with heart failure and chronic kidney disease / S. Miura, A. Yoshihisa, M. Takiguchi [et al.] // J. Card. Fail. - 2015. - Р. S1071-9164(15)00126-8.
22. Moe S. KDIGO is the registered mark of the kidney disease: Improving Global Outcomes / S. Moe // Kidney Int. - 2006. - Vol. 69. - P. 1945-1953.
23. Oliveira R.B. Early control of PTH and FGF23 in normophosphatemic CKD patients: A new target in CKD-MBD therapy? / R.B. Oliveira, A.L. Cancela, F.G. Graciolli [et al.] // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2010. - Vol. 5. - P. 286-291.
24. Shimada T. Targeted ablation of Fgf23 demonstrates an essential physiological role of FGF23 in phosphate and vitamin D metabolism / T. Shimada, M. Kakitani, Y. Yamazaki [et al.] // Journal of Clinical Investigation. - 2004. - Vol. 113 (4). - Р. 561-568.
25. Sugimoto F. Effects of hight concentrations of glucose on PTH secretion in parathyroic cells / F. Sugimoto, C. Fatter, J. Morrissey, C. Hayes, E. Slatopolsky // Kidney int. - 1990. - Vol. 37 (6). - Р. 15221527.
26. Tuttle K. Longitudinal relationships around coronary artery calcification serum phosphorus? And kidney function / K. Tuttle, R.A. Short // Clin. J. Am. Nephrol. - 2009. - Vol. 4 (12). - P. 1968-1973.
27. Walf M. Update on fibroblast growth factor 23 in chronic kidney disease / M. Walf // Kidney int. - 2012. - № 82. - P. 3737-3747.
Реферат
ОсобЕННОСТИ продукции фактора ростА фИбробластОв-23 у БОЛЬНЫх дИабетичЕСКОЙ нефропатИЕЙ на рАзнЫх стадИях заБОЛЕВАНИЯ
Топчм И.И., Якименко Ю.С., Гальчинская В.Ю., Денисенко В.П., Щенявская Е.Н., Семеновых П.С. Ключевые слова: диабетическая нефропатия, фактор роста фибробластов 23, минеральный обмен.
Цель исследования - определить концентрацию FGF23, фосфора и кальция в крови больных с диабетической нефропатией. Было обследовано 77 больных ДН I-IV ст. и ГБ. У больных ДН выявлено прогрессивное повышение уровней FGF-23 в зависимости от стадии заболевания. Самые высокие уровни FGF-23 были обнаружены на поздних стадиях. На поздних этапах заболевания нарушения минерального обмена характеризуются гиперфосфатемией. Выявлена корреляционная зависимость между FGF23 и функциональным состоянием почек.
Summary
PECULIARITIES OF FIBROBLAST GROWTH FACTOR-23 PRODUCTION IN PATIENTS AT DIFFERENT STAGES OF DIABETIC NEPHROPATHY
Topchii I.I., Yakimenko Yu. S., Galchinskaya V. Yu., Denisenko V. P., Scheniavskaya E. N., Semenovykh P. S. Key words: diabetic nephropathy, fibroblast growth factor 23, mineral metabolism.
Diabetic nephropathy has become the leading cause of end-stage kidney disease in recent years. Fibroblast growth factor 23 (FGF-23) is a central regulator of calcium-phosphate metabolism. Fibroblast growth factor 23 (FGF23), primarily secreted by osteocytes, is a phosphaturic hormone to increase urinary phosphate excretion and to suppress renal vitamin D synthesis. The aim of the present study was to examine level of FGF23, calcium and phosphorus in type 2 diabetic patients with nephropathy. Methods. The study involved 77 patients with diabetes type 2. The first group included 18 patients with microalbuminuria <30 mg/g, second group included 18 patients with microalbuminuria 30 to <300 mg/g and 28 patients with macroalbuminuria (>300 mg/g). Concentrations of plasma FGF23 were determined by enzyme-linked immunosorbent assay. We also tested the relationships between FGF23 concentrations, urinary albumin, and serum creatinine, serum calcium and phosphorus. The studies showed that patients had a progressive increase in the levels of FGF-23 depending on the stage of the disease. The levels of FGF-23 were significantly higher in the patients of first group than in the control group (p < 0.05). The highest levels of FGF-23 were found in the late stages of the disease. There has been found out the correlation between the FGF23 content and the functional state of the kidneys. A statistically significant strong positive correlation was found between FGF23 and urinary albumin, serum creatinine, HbAlc. We also found negative correlation between FGF23 and eGFR.
TOM 17, BwnycK 3 (59)
187
