CC BY
56
Практична медицина
БОЛЬ. <;у< ТАБЫ. 1КМВ01ЮЧ] шк
Jbi ф,
Ш1Л >]
ч
УДК616.61-036.12-78]-008.9
МАРТИНЮКЛ.П., МАРТИНЮКЛ.П., РУЖИЦЬКА О.О.
Тернопльський державний медичнийун'шерситет теш 1.Я. Горбачевського, кафедра внутр'!шньо1 медицини № 3
ОСОБЛИВОСТ1 МШЕРАЛЬНОГО ОБМ1НУ ТА ФУНКЦП ПАРАЩИТОПОД1БНИХ ЗАЛОЗ ПРИ ХРОН1ЧН1Й ХВОРОБ1 НИРОК
Резюме. Проведено аналiз показникiв кальцi€во-фосфорного обмшу залежно вiд ступеня порушення функцюнального стану нирок. Встановлено, що при хрошчнш хворобi нирок спостерiгаються порушення мшерального обмiну у виглядi ппокальф€ми, пперфосфатеми та пiдвищення Са х Р продукту, що поглиблюються при прогресуванш хрошчно! нирково''' недостатностi. У бшьшосл нефрологiчних хворих концентрацiя паратгормону не вщповЬ да€ цiльовим значенням зпдно з рекомендацiями NKF-K/DOQI (2003), причому на додiалiз-них стадiях хрошчно! хвороби нирок переважа€ вторинний пперпаратиреоз, а у хворих на гемодiалiзi зроста€ частка осiб iз вiдносним гiпопаратиреозом.
Ключовi слова: хрошчна хвороба нирок, кальцi€во-фосфорний обмiн, паратгормон, вторинний пперпаратиреоз, програмний гемодiалiз.
Вступ
Хронiчна хвороба нирок (ХХН) належить до най-бтьш актуальних проблем сучасно! медицини, що зу-мовлено великою поширенiстю дано! патологи, прогре-суючим перебiгом бiльшостi захворювань з розвитком хрошчно! нирково! недостатност (ХНН), частим виник-ненням ускладнень, необхiднiстю дороговартiсних методов замюно! нирково! терапи на юнцевих етапах розвитку захворювань, частою iнвалiдизацieю та високою леталь-нiстю хворих. Близько 16 % населення бвропи та 13 % — США хворшть на ХХН [15, 30]. Укра!нський нацюналь-ний реестр хворих на ХХН у 2010 рощ включав 456 887 таких пащентав; у 36 222 (7,9 %) ошб ХХН була виявлена вперше [10]. Зпдно з даними протягом 20 роив
(з 1988 по 2008 р.) кшькють пащентав, яю отримують ль кування методами дашно! терапи, збтьшилася в 4 рази [30]. Методом гемодiалiзу в Укра!ш в 2010 роцi лiкувався 4181 хворий [10]. П'ятирiчне виживання на дiалiзi е низь-ким (у бврош — 40,5 %, США — 55,2 % вщповщно) i за-лишаеться незмiнним протягом останнього десятилгг-тя [32]. Навiть пащенти з раннiми стадиями ХХН мають низький рiвень виживання, приблизно 25 % таких па-цieнтiв помирають до початку замюно! нирково! терапи [16]. Недавнiй аналiз виявив, що ризик смертносп серед
дiалiзних пащентав у 6—9 раз1в вищий пор1вняно з особами без ХХН [31].
Незважаючи на досягнення сучасно! нефрологи, ХНН залишаеться тяжким швалщизуючим станом через розви-ток ускладнень. Порушення мшерального обмшу та юст-кового ремоделювання належать до важливих ускладнень, що виникають на раншх стадях хронiчно! хвороби нирок i прогресують iз погiршaнням функци нирок [24]. Головш прояви порушень кальщево-фосфорного обмiну вперше Грунтовно описaнi близько 50 роив тому Emerson, Becman (1945), Hooft i спiвaвт. (1960), Jones i сшвавт. (1967). Однак до широкого впровадження в кшшку методов зaмiсно! нирково! терапи мехашзми розвитку порушень кальще-во-фосфорного гомеостазу та метaболiзму юстково! тка-нини залишалися недостатньо вивченими. Пролонгуван-ня ХНН обумовило збтьшення частоти уражень опорно-рухового апарату, а проведет дослщження, як1 встанови-ли тюний зв'язок м1ж порушеннями кальщево-фосфор-ного обмшу, прогресуванням гiперпaрaтиреозу, юстко-вими порушеннями та смертшстю хворих на термшальну ХНН, визначили iстотне зростання iнтересу до вивчення дано! проблеми.
Оргaнiзaцiею National Kidney Foundation у 2003 рощ були прийнят1 рекомендацш K/DOQI Clinical Practice
Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease [23], згщно з якими визначено цткга piB-Hi показниюв кальцieво-фосфоpного обмшу залежно вiд стада ХХН (табл. 1).
У дослщженнях осганнгх роив доведено, що вищi або нижчi вiд цiльових piBrn паратгормону (ПТГ), Са, Р, Са х Р продукту тюно корелюють зi зростанням смертнос-ri нефролопчних пацieнтiв [18, 35]. Так, згщно з даними J. Floege та ш. (2010), у пацieнтiв iз V сгадieю ХХН та piв-нем ПТГ бiльше 600 пг/мл ризик смеpтносгi зростае вдвь 4i поpiвняно з пацieнтами, в яких piвень ПТГ знаходиться в Цльових межах [18]. З iншого боку, в оаб iз термшаль-ною стадieю ХНН та piвнем ПТГ, нижчим за 75 пг/мл, та-кож маe мiсце зростання ризику смеpтностi на 50 % [18]. У дослщженнях Levin et al. показано, що поширешсть вто-ринного гшерпаратиреозу (ВГПТ) серед пацieнтiв iз III—V стадями ХХН становить 56 % [27].
Численними дослщженнями доведено, що гшер-фосфатемiя збiльшуe ризик судинно! кальцифiкацii, що пов'язана з пщвищенням АТ, гiпеpкiнетичною циркуля-^ero, збiльшенням роботи серця, високим стресом ар-теpiальноi сгiнки [28, 29] i каpдiоваскуляpною летальню-тю [20]. Виявлено, що у хворих iз гiпеpфосфатемieю по-piвняно з тими, у яких визначено нормофосфатемш, на 52 % вищий ризик розвитку iшемiчноi хвороби серця, на 26 % — раптово! смеpтi, на 39 % — цереброваскулярних ускладнень [21].
Оpганiзацieю KDIGO® (Kidney Disease Improving Global Outcomes) у 2009 рощ було введено термш i класифшацш мiнеpальних та кiсткових порушень при хpонiчнiй хвоpобi нирок — ХХН-МКП [24]. Зпд-но з рекомендащями, даний теpмiн повинен засто-совуватися за наявностi однiei' або комбшаци таких ознак:
— вщхилення вiд норми бiохiмiчних показникiв мета-болiзму кальцiю, фосфору, паратгормону i вiтамiну D;
— аномалй швидкосп кiсткового обмiну, мiнеpалiзацii, об'eму истки, лшшного росту i/або щiльностi;
— кальцифшацй судин та iнших м'яких тканин.
Як свiдчить багатоpiчна праця дослiдникiв, патогенез розвитку мiнеpальних та юсткових порушень e складним i багатофакторним. Встановлено, що головними гормо-нальними продуктами, якi регулюють гомеостаз Са i Р, e паратиреощний гормон, вiтамiн D i кальцитонш. Доведено, що вже при зниженш швидкосгi клубочково1 фтьтра-цй (ГИКФ) нижче 60 мл/хв/1,73 м2 зменшуeться фтьтра-цiя фосфору та пiдвищуeться його сироваткова концен-траця, що викпикаe пiдвищення секрецй' ПТГ [8]. Вщо-
мо, що ПТГ зменшуе реабсорбцiю фосфору в нирках i сти-мулюе синтез активно! форми вгтамшу Б3 — кальцитрюлу. Останнт утворюеться з холекальциферолу шляхом гщро-ксилювання у 25-му положенню в печiнцi та в 1-му поло-женнi в нирках, при цьому утворюеться вщповщно каль-цидюл (25(ОН)Б3) та кальцитрiол (1,25(ОН)2Б3). Досль джено, що ключовим ферментом у цьому процеш е 1-аль-фа-гщроксилаза проксимальних канальцiв нирок, яка пе-ретворюе кальцидюл у кальцитрiол.
Згщно з останнiми науковими даними, гшерфосфате-мiя стимулюе секрецiю остеоцитами фактора росту фiб-робластiв 23 (FGF-23) [11]. Нещодавно доведено, що FGF-23 iнгiбуе реабсорбцiю фосфору в проксимальних канальцях, збiльшуючи його клiренс, що пригшчуе секре-цiю ПТГ на раннiх стадiях захворювання нирок [11]. Про-гресуюче зниження функцИ нирок призводить до змен-шення вщповщ на збiльшений рiвень FGF-23, i рiвень си-роваткового фосфору залишаеться високим [11].
Згiдно з недавшми дослiдженнями встановлено, що п-перфосфатемiя, викликаючи збiльшення концентрацй FGF-23, пригшчуе актившсть 1-альфа-гiдроксилази, що призводить до зниження конверсй 25(ОН)Б в 1,25(ОН)2Б у нирках [11, 21]. Актившсть ренально! 1-альфа-гщрокси-лази регулюеться майже всiма гормонами, якi впливають на кальщевий гемостаз. 1! активнiсть стимулюють ПТГ, естрогени, кальцитонiн, пролактин, фактор росту, гшо-кальцiемiя та гiпофосфатемiя, iнгiбують — 1,25(ОН)2Б, FGF-23 [24]. Нещодавш дослiдження показали, що iншi численнi тканини та клiтини також мають 1-альфа-гщ-роксилазну активнiсть, яка, ймовiрно, мае автокринне/ паракринне функцюнування [17]. Дефiцит кальцитрю-лу виникае також через зменшення кiлькостi функцюну-ючих нефронiв [2]. Певне значения мае поширений у по-пуляцй дефiцит 25(ОН)Б — субстрату, з якого синтезуеть-ся кальцитрiол [9]. До специфiчних причин зниження рiв-ня кальцитрiолу належать протеiнурiя (втрата 25(ОН)Б3-зв'язуючого протеша) та низька чутливiсть шкiри до уль-трафюлету [9]. Вплив кальцитрiолу на тканини та органи, в тому чит паращитоподабш залози (ПЩЗ), здшснюеть-ся через активацш розмiщених у них вгтамш О-чутливих рецепторiв [9]. Кальцитрюл мае прямий iнгiбуючий влив на паращитоподабш залози через супресiю мРНК на рiв-нi транскрипцй гену [9]. Встановлено, що кальцитрюл е головним стимулятором абсорбцй кальцш в кишечнику i деякою мiрою посилюе мобiлiзацiю кальцiю з кiсток. Численними дослщженнями доведено, що 1,25(ОН)2Б3, дь ючи як класичний стерощний гормон, проникае в ядер-ця клiтин кишкового епiтелiю дванадцятипало! кишки й
Таблиця 1. Щльов'1 значення ПТГ, фосфору iкальцюзалежно Bid cmadiiХХНзгдноз рекомендац'ями NKF-K/DOQI (2003)
Стадя ХХН ШКФ (мл/хв/1,73 м2) Цiльовi значення концентрацй ПТГ, пг/мл (пмоль/л) Цiльовi значення концентрацп фосфору, ммоль/л Цiльовi значення концентрацй кальфю, ммоль/л Цiльовi значення Са х Р продукту, ммоль2/л2
III 30-59 35-70 (3,85-7,70) 0,87-1,48 2,10-2,49 Нижче 4,4
IV 15-29 70-110 (7,7-12,1) 0,87-1,48 2,10-2,49 Нижче 4,4
V < 15 або дiалiз 150-300 (16,3-33,0) 1,13-1,78 2,10-2,37 Нижче 4,4
стимулюе синтез шформацшно! РНК, пщ впливом яко! синтезуеться кальщйзв'язуючий бток кальбщдин, який бере участь в активному транспорта кальщю вщ щгточко-во! облямiвки клiтин слизово! оболонки до серозно! [8]. Вплив 1,25(OH)2D3 на кaльцiевий транспорт опосередко-ваний через змiни структури люмшально! мембрани кль тин кишечника. Експериментальш та епiдемiологiчнi до-слщження свщчать, що низьи рiвнi 25(OH)D3 та кальци-трiолу пов'язaнi з кардюваскулярним ризиком, включаю-чи пщвищення активности реншу, гiпертензiю, запалення, iнсупiнову резистентшсть, диабет та aльбумiнурiю [19].
Недостатшсть кaльцитрiолу призводить до зменшення всмоктування Са в тонкому кишечнику та його реабсорб-ци у нирках i вщповщно до гiпокaльцiемü' [4]. Гшокальщ-ем1я у хворих на ХНН виникае також внаслщок зменшення надходження кaльцiю з !жею за рахунок обмеження споживання бтка, осыльки основними джерелами кальщю е молочнi та м'яснi продукти [4, 8]. Доведено, що ri-покaльцiемiя в поеднaннi з низькою концентращею каль-цитрiолу е потужним стимулятором секрецй' ПТГ, а отже, й розвитку пперпаратиреозу [6]. Встановлено, що тран-зиторна гшокальщем!я, що тривае дек1лька хвилин, стимулюе пщвищення секрецй' ПТГ за рахунок активаци Са-рецепторiв, розташованих на ПЩЗ [4]. Нещодавно вияв-лено, що Са-рецептори, крм клiтин ПЩЗ, розмщеш в С-клiтинaх щитоподбно! залози, як! секретують кальци-тонiн, у клгтинах головного мозку та нирках [8]. Доведено, що при ппокальщеми, що збертаеться дек1лька годин, додатково збтьшуеться трaнскрипцiя гену пре-про-ПТГ, що супроводжуеться збтьшенням продукщ! ПТГ [4]. При ппокальщеми, що персистуе протягом мюящв i роив, розвиваеться гшерплаз1я ПЩЗ, яка забезпечуе збтьшену продукщю та секрецiю ПТГ [4]. Зпдно з сучасною науко-вою думкою, гшерфосфатем1я також е достатньо потужним безпосередщм (незалежним вщ концентраций у кров! iонiзовaного кальщю i 1,25(ОН)2Д3) стимулятором синтезу ПТГ на посттранскрипщйному р!вш. Кр!м того, встановлено, що при уреми часто спостертаеться зниження екс-преси кальцш- та виамш D-чутливих рецептор!в, що також сприяе виходу активносга ПЩЗ з-пщ регуляторного впливу кальц1ю та кальцитрюлу [2].
Доведено, що збтьшення синтезу ПТГ також стимулюе гострий метабол!чний ацидоз, який викликае збть-шення юшзовано! фракщ! кальщю за рахунок значно! втрати скелетом розчинного в кислому середовищ! карбонату кальщю. При стабтьнш ХНН з притаманною !й стш-кою затримкою юшв водню скелет забезпечуе запаси буфера за рахунок зменшення запашв карбонату кальщю. Дослщження in vivo на щурах показали, що виражений ме-табол!чний ацидоз викликае збтьшення р!вня ПТГ при нормальних значеннях юшзованого Са. Подбний вплив метабол!чного ацидозу спостериали в хворих у предал!з-н1й стад! ХНН [14].
Численними дослщженнями доведено, що розви-ток вторинного пперпаратиреозу е адаптивною вщповщ-дю на прогресукш порушення регулящ! обмшу фосфору, кальщю та виамшу D при ХХН. У м!ру зниження функци нирок сукупнють патогенетичних фактор1в призводить до розвитку структурних змш ПЩЗ — дифузно! та вузло-во! гшерплази, що супроводжуеться значним збтьшен-
ням рiвня секрецй ПТГ при одночасному порушенш його метаболiзму та деградаци й асоцшована iз суттевим зни-женням експреси кальцiй- i вiтамiн Б-чутливих рецепто-рiв [11]. О. КИвг е! а1., використовуючи iмунохiмiчнi мето-ди, продемонстрували зменшення кiлькiстi Са-рецепторiв у ПЩЗ у хворих iз уремieю [26]. Також виявлено, що чим бiльшi розмiри ПЩЗ, тим менше в них рецепторiв до каль-цитрiолу, а особливо виражене зменшення Са-рецепторiв спостер1галося у вузлах гшерплази ПЩЗ [3]. У результата даних процесiв зменшуеться супресивна дя Са++ i кальци-трiолу на синтез i секрецiю ПТГ i секрецгя ПТГ стае по-стшно високою [3]. Паралельно виникае резистентшсть скелета до кальщемГчно! д! останнього [3], що призводить до розвитку гшерсекреци ПТГ i ВГПТ. Збтьшення резистентноста истки до д! ПТГ при ХНН для щщриман-ня нормального метаболiзму кГстково! тканини потребуе рiвнiв ПТГ, що значно перевищують нормальнi значення. Низкою дослщжень доведено, що при ХНН унаслщок рГз-кого зменшення акгиваторiв функци остеобластав та рГз-кого пщвищення концентраций !х супресорiв для забезпе-чення адекватного темпу кгсткового ремоделювання не-обхщний рiвень ПТГ, що в 1,5—2,5 раза перевищуе нор-мальнi значення та е адекватним для того чи 1ншого ступе-ня ХНН (цiльовий р1вень ПТГ) [3, 7].
Виявлено, що ПТГ впливае на остеогенез через активацш остеобластав, а на резорбцш — через акти-вацiю остеокластiв. Оскшьки остеокласти не мають ре-цепторiв для ПТГ, !х стимуляцiя здГйснюеться опосе-редковано — через вивгльнення остеобластами цитокг-нiв [8]. Вважаеться, що серед цитоишв головну роль вь дiграють IGF-1, 1Л-6, G-CSF, як! викликають пролГфе-рацiю та диференщацш попередникгв остеокластав [8]. Доведено, що остеокласти секретують оргашчш кисло-ти та гщролГтичш ферменти, яи розчиняють мшераль-ш структури та резорбують оргашчну основу юстково! тканини з вивГльненням фосфору, кальцш та бшарбо-нату в позаклгганну ргдину. Остеобласти синтезують оргашчш компоненти клгган (переважно колаген I типу), однак ПТГ активуе процеси резорбци бгльшою мь рою, нГж остеогенез [8]. При розвитку ппокальщеми ПТГ шляхом стимуляци остеокластично! резорбц!! ви-в^ьняе кальц!й к!стково! тканини для пщтримання пост!йно1 концентрац!! кальщю у позаклгганнш р!дин!. Досл!джено, що навпъ невелике п!двищення р!вня ПТГ призводить до активащ! зр^их остеокластав та резорб-цГ! к1стки [8], а порушення структури юстково! тканини виявляються вже при ШКФ менше 60 мл/хв [13].
Кальцитонш — полшептидний гормон, який синтезуеться переважно парафолшулярними, або С-клГганами, щитоподГбно! залози. Встановлено, що рГвень кальцито-нГну в сироватцГ кровГ е пГдвищеним у 30 % хворих Гз тер-мГнальною стадГею ХХН [8]. СекрецГя його регулюеть-ся вмГстом Са в кровГ, зокрема, збгльшення кальцГю по-силюе, а зменшення — пригнГчуе концентрацш кальци-тонГну. Доведено, що юнуе механГзм негативного кореля-цГйного зв'язку мгж паратгормоном Г кальцитонГном, який реалГзуеться, ймовГрно, опосередковано через концентрацш юшзованого кальщю (Са.) в кровГ [1]. Численними до-слгдженнями пгдтверджено, що кальцитонГн е функцю-нальним антагонГстом ПТГ: стимулюе надходження каль-
цш та фосфору i кров! в к!стку, пришвидшуе вщкладання Са, шпбуе його вих!д i3 к!сток, зменшуе к!льк!сть i актившсть остеокпаспв, iHri6ye остеоцитний остеолiз, !ндуко-ваний паратгормоном, пщвищуе актившсть остеобласпв та остеоцитiв, збтьшуе темпи утворення к!стково! тканини [1, 8, 23]. Таким чином, кальцитонш сприяе формуван-ню органiчного матриксу, процесу його мшерал!зацй, п!д-вищуе щiльнiсть кусток. Виявлено, що на виведення фос-фатiв кальцитонiн i ПТГ дють як синергiсти [1]. Разом i3 ПТГ кальцитонiн стимулюе перетворення в нирках неактивно! форми вггамшу D3 в активну — 1,25(OH)2D3 [8].
Зважаючи на те, що порушення кальцiй-фосфорного обмшу часто виникають вже на раннiх стадах ХХН та по-глиблюються при порyшеннi функцй' нирок, призводять до погiршення якостi життя, стають додатковою причиною iнвалiдизацi! та збтьшують смертнiсть нефролопч-них хворих, необхщне подальше вивчення патогенетич-них механiзмiв формування порушень мiнерального обмшу та дисфункцй паращитоподабних залоз у хворих на ХХН, а також розробка нових методов попередження та ефективно! корекцй' даних порушень.
Метою дослдження було вивчення особливостей по-казник!в кальцieво-фосфорного обмiнy та функцй' пара-щитопощбних залоз залежно в!д фyнкцiонального стану нирок.
Матерiали та методи дослщження
Обстежено 217 хворих на ХХН, як! перебували на л!ку-ваннi в нефрологiчномy вщдтенш та вiддiленнi гемощаль зу КЗ ТОР «Терношльська yнiверситетська л!карня». Д!а-гноз ХХН верифiковано на основ! скарг, анамнезу, даних клЫчного та лабораторного обстежень. Стадй ХХН визначали зг!дно з рекомендац!ями К/DOQI (2002) [22]. Швидк!сть клубочково! фтьтрацй розраховували за формулою MDRD.
Серед обстежених було 116 (53 %) чолов!к!в i 101 (47 %) жшка; 75 (52 %) ошб перебували в дод!ал!зному перю-д! ХХН, 142 (48 %) пащенти отримували зам!сну терап!ю функцй нирок програмним гемод!ал!зом. В!к обстежених коливався у межах в!д 18 до 83 рок!в, середн!й в!к становив 49,41 ± 6,83 року. Середня тривал!сть в анамнез! патолог!! нирок у додаатзнт груп! становила 13,60 ± 2,14 року, у ге-мод!ал!зних хворих — 13,05 ± 1,18 року. Пац!енти отримували л!кування програмним гемод!ал!зом в!д 3 до 168 мюя-щв, середня тривал!сть — 60,53 ± 8,52 м!сяця. У бтьшосп хворих головною причиною розвитку ХНН був хрон!чний гломерулонефрит.
У дод!ал!зну групу включено достатню к!льк!сть пащ-ент!в !з р!зними стадами ХХН (табл. 2).
Л!кування дод!ал!зних хворих !з II—IV стадами ХХН зд!йснювалося зг!дно з протоколом надання медично! до-помоги хворим !з хрон!чною нирковою недостатшстю (додаток до наказу МОЗ № 593 в!д 02.12.2004). Лшування гемод!ал!зних хворих здшснювали в!дпов!дно до стандарту надання медично! допомоги хворим !з хрошчною хворобою нирок V стадй, як! лкуються гемодаатзом (Наказ МОЗ Укра!ни та НАМН Укра!ни № 280/44 в!д 11.05.2011). Гемодаатз хворим виконували за стандартною програмою (3 рази на тиждень по 4—4,5 години) на апаратах Gambro та Innova ф!рми Gambro (Швец!я) з використанням нап!в-
синтетичних д!ал!затор!в i б!карбонатного буфера. Забез-печена доза д!ал!зу (коеф!ц!ент KT/V) становила не мен-ше 1,25.
Ус! пащенти обстежеш за стандартизованою методикою, загальноприйнятою для нефролопчного хворого. Вивчали вм!ст загального кальцш (Сазаг), кальц!ю, скоре-гованого на р!вень альбум!ну (Сакор), а також р!вш неорга-н!чного фосфору та штактного паратгормону (!ПТГ) у си-роватц! кров!. Для визначення скорегованого кальцш ви-користано формулу [23, с. 80]:
Скорегований кальцш = загальний кальцш + (40 -бумн) х 0,02.
аль-
Визначення !ПТГ проводили за допомогою набору DRG Intact-PTH ELISA (США), використовуючи фер-ментноп!дсилений двоступеневий сендв!ч-тип !муноана-л!зу. Отриман! результати були пор!внян! з щльовими р!в-нями Сакор, Р, Са х Р та ШТГ для пащеипв !з терм!наль-ною стадаю ХХН зг!дно з рекомендац!ями NKF-K/DOQI (2003). ВГПТ у дод!ал!зних хворих вважали легким та по-м!рним, якщо р!вень ПТГ перевищував верхню межу щ-льового значення залежно в!д стадй ХХН в 1,1—2,0 раза, тяжким — понад 2 рази. ВГПТ у д!ал!зних хворих вважали легким, якщо р!вень ПТГ у дослщжуваного хворого перевищував верхню межу цтьового значення для V стадй ХХН у 1,1—2,0 раза, середньо! тяжкосп — в 2,1—3,3 раза, тяжкий — у 3,4—6,7 раза, вкрай тяжкий — понад 6,7 раза. Контрольну групу становили 20 практично здорових ошб.
Статистична обробка даних зд!йснена за допомогою програми Statistica 6.0. Використовували описову статистику з вивченням середньо! арифметично! (M) та стандартного вщхилення (8). Для пор!вняння середн!х величин у двох незалежних виб!рках використовували t-критерш Стьюдента. Для пор!вняння частотних величин використовували %2-критерш Прсона. Р!зницю вважали в!рог!д-ною при р < 0,05.
Результати дослщження та ix обговорення
Середн! р!вш показник!в кальц!ево-фосфорного обмь ну наведен! в табл. 3.
При анал!з! результат виявлено, що концентрац!! Сазаг i Сакор у хворих на ХХН не в!др!зняються в!д контр-ольних значень (р > 0,05), у той час як концентрац!я юнь зовано! фракц!! е в!рог!дно нижчою в ос!б дод!ал!зно! гру-пи, н!ж у здорових оаб (р < 0,05). Концентрацй Р, Са х Р
Таблиця 2. Розпод'л хворих дод'шл'зно! групи залежно Bid стадНХХН
С^я ХХН Кшькють хворих
Абс. %
II 10 13
III 21 28
IV 23 31
V 21 28
Усього хворих 75 100
Кшьисть oci6, в яких р1вень Сакор вщповщае щльовим межам, зменшуеться, а тих, у яких е нижчий за щльовий р1вень, збтьшуеться 3i стад1ею ХХН (рис. 2). У хворих на гемод1ал1з1 спостер1гаеться збтьшення частки oci6 i3 ri-перкальц1ем1ею, що пов'язано з високим вм1стом кальц1ю в д1ал1зуючому розчин1.
продукту та ПТГ е вищими у хворих на ХХН, шж у конт-рольн1й груш. Концентраций Са х Р продукту та ПТГ вищ1 в д1ал1зних хворих, нж у дод1ал1зних пащентав.
Зпдно з даними, наведеними в табл. 4, встановлено, що гшерфосфатем1я, концентраци Са х Р продукту та ПТГ вь рогщно збтьшуються з прогресуванням ХХН. Показники кальщево-фосфорного обм1ну суттево не вщр1зняються в гемод1ал1зних хворих та ос1б 1з V стад1ею ХХН, як! ще не отримували зам1сну ниркову терапш.
Так, р1вень ПТГ у пащенпв 1з II стад1ею ХХН ста-новить 125,58 ± 42,26 пг/мл, III стад1ею — 133,68 ± ± 45,74 пг/мл, IV стад1ею — 305,71 ± 69,27 пг/мл, V стад1ею — 504,28 ± 73,71 пг/мл, у хворих на гемод1а-л1з1 — 601,28 ± 68,45 пг/мл (рис. 1).
При анал1з1 вщповщносп показниюв кальщево-фос-форного обмшу у хворих додаатзно'1' групи цтьовим рш-ням зпдно з NKF-K/DOQI (2003) виявлено, що р1вень Сако вщповщае щльовим р1вням у 46 (61 %) ошб, Р — у 23 (43 %) хворих, Са х Р — у 51 (68 %) особи, ПТГ — у 15 (20 %) пащентав (табл. 5).
У бтьшосп хворих на гемод1ал1з1 показники каль-щево-фосфорного обм1ну не вщповщають щльовим р1вням (табл. 6). Домшуючими порушеннями е гшер-кальц1ем1я, гшерфосфатем1я, п1двищення концентра-ц1й Са х Р продукту та розвиток вторинного гшерпа-ратиреозу.
Уш 4 показники кальщево-фосфорного обмшу вщповь дали щльовим р1вням лише в 11 (15 %) додцал1зних хворих та 4 (3 %) гемод1ал1зних пац1ент1в. Рисунок 1. Р'1вень ПТГзалежно Bid стадйХХН
Таблиця 3. Показники кальщево-фосфорного обмшу у хворих на хрон'мну хворобу нирок
Показник Контрольна група Дод1ал1зна група Д1ал1зна група р
Са , ммоль/л заг' ' 2,39 ± 0,11 2,21 ± 0,31 2,35 ± 0,27 > 0,05
Сакор, ммоль/л 2,28 ± 0,34 2,21 ± 0,34 2,37 ± 0,28 > 0,05
Са!, ммоль/л 1,22 ± 0,04 0,81 ± 0,19* 1,04 ± 0,14 < 0,05
Са х Р, ммоль2/л2 2,86 ± 0,21 3,68 ± 0,18* 4,78 ± 0,11** < 0,01
Р, ммоль/л 1,20 ± 0,16 1,72 ± 0,20* 2,03 ± 0,23* > 0,05
ПТГ, ммоль/л 39,76 ± 4,23 289,10 ± 60,48* 601,28 ± 68,45** < 0,01
npuMimKu: р — вiрогidнiсmь рiзницi мiж показниками дод'шл'1зно'1 та diалiзноï груп; * — вiрогidнiсть вidмiнностi з контрольною групоюр < 0,05; ** — в'рог'дн'кть в'дм'шностiз контрольноюгрупоюр < 0,01.
Таблиця 4. Показники кальщево-фосфорного обмну залежно Bid стадй'ХХН
Показник Контрольна група Стад1я ХХН
II стад1я III стад1я IV стад1я V стад1я Д1ал1зна група
1 2 3 4 5 6
Са , заг' ммоль/л 2,39 ± 0,11 2,26 ± 0,24 2,23 ± 0,21 2,16 ± 0,29 2,09 ± 0,31 2,35 ± 0,27
Сакор, , ммоль/л 2,28 ± 0,34 2,33 ± 0,17 2,31 ± 0,17 2,13 ± 0,33 2,12 ± 0,24 2,37 ± 0,28
Са!, ммоль/л 1,22 ± 0,04*' 2 4' 5 0,56 ± 0,18*, 1 6 0,78 ± 0,36 0,78 ± 0,21*, 1 0,72 ± 0,16* 1 1,04 ± 0,14*, 2
Р, ммоль/л 1,20 ± 0,16*, 5, 6 1,34 ± 0,62**, 5 1,25 ± 0,28*, 6, **, 4, 5 1,69 ± 0,45** 3, 5 2,35 ± 0,45*, 1, **, 2, 3, 4 2,03 ± 0,23*, 1, 3
Са х Р, ммоль2/л2 2,86 ± 0,21*, 4, **, 5, 6 2,92 ± 0,63*, 5, 6 2,84 ± 0,59**, 5, 6 3,76 ± 0,35*, 1, 5, 6 4,87 ± 0,42*, 2 4 **, 1, 3 4,78 ± 0,11*, 2 4 **, 1, 3
ПТГ, пг/мл 39,76 ± 4,23*, 2 3, **, 4, 5, 6 125,58 ± 42,26*, 1 4, **, 5, 6 133,68 ± 45,74*, 1, 4, **, 5, 6 305,71 ± 69,27*, 2 3, 5, **, 1, 6 504,28 ± 73,71*, 4, **, 1, 2, 3 601,28 ± 68,45**, 1, 2 3 4
Примтки: * — р < 0,05; **—р < 0,01; наведена група, з якою проводилося порiвняння.
Кшькють oci6 i3 пперфосфатем1ею збтьшуеться з про-гресуванням ХХН (рис. 3).
1з наведених на рис. 4 даних видно, що кшьысть oci6, в яких Са х Р продукт перевищував рекомендо-ваний р1вень, збтьшуеться 3i ступенем втрати нирко-вих функц1й.
Вторинний пперпаратиреоз спостер1гаеться вже на раншх стадях ХХН (рис. 5).
Серед додашзних хворих р1вень ПТГ знаходиться в ць льових межах лише в 15 (20 %) ос1б, перевищуе ц1льовий р1вень — у 57 (76 %) пащентш i е нижчий за ц1льовий рь вень — у 3 (4 %) ос1б. ВГПТ легкого та пом1рного ступен1в серед дод1ал1зних хворих виявлено у 22 (29 %) ошб, тяжкого ступеня — в 35 (47 %) обстежених.
У хворих на гемод1ал1з1 р1вень ПТГ вщповщае ц1льовим р1вням лише в 18 (13 %) пащентш. У 47 (33 %) хворих рь
Таблиця 5. BiànoBiÔHicmb показник'в кальцкво-фосфорного обмшу у хворих дод'шл'1зно'1 групи цльовим рвням зг'дно
з рекомендацями NKF-K/DOQI (2003)
Показник Кшькють хворих на ХХН у дод1ал1зному перюдк в яких показник
вщповщае цшьовим р1вням нижче за цшьов1 р1вж Pi вище за цшьов1 р1вш р2
Абс. % Абс. % Абс. %
Сакор 46 61 24 32 < 0,05 5 7 < 0,01
Р KpOBi 23 43 2 3 < 0,01 41 55 > 0,05
Са х Р 51 68 - - 24 32 < 0,01
ПТГ 15 20 3 4 < 0,01 57 76 < 0,01
npuMimKu: р1 — в'рог'дн'кть р'1зниц м'ж к'льк'ктю обстежених, у яких показник нижчий за цiльовi р'тш та в'дпов'да^ ць льовим р'вням; р2 — в'рог'дн'кть р'зниц! м'ж клькстю обстежених, у яких показник вищий за ц'льов'! рiвнi та в'дпов'дае
цльовим р'шням.
Таблиця 6. В'дпов'дн'кть показник'в кальцкво-фосфорного обмну у хворих на гемод'шл'з цльовим р'шням згдно
з NKF-K/DOQI (2003)
Показник Кшькють хворих на гемод1ал1з1, в яких показник
вщповщае цшьовим р1вням нижчий за цшьов1 р1вш Р1 вищий за цшьов1 р1вш р2
Абс. % Абс. % Абс. %
Сакор 68 48 20 14 < 0,01 54 38 > 0,05
Р 49 34 5 4 < 0,01 88 62 < 0,01
Са х Р 59 42 - - 83 58 < 0,05
ПТГ 18 13 47 33 < 0,01 77 54 < 0,01
Примiтки: р1 — в'рог'дн'кть р'1зниц1 м'ж к'тьк'ктю обстежених, у яких показник нижчий за цiльовi ршн та в'дпов'да^ цльовим р'шням; р2 — в'рог'дн'кть р'1зниц'1 м'ж к'льк'ктю обстежених, у яких показник вищий за ц'льов'! рiвнi та в'дпо-
в'дае цльовим р'шням.
□ Кшькють хворих з р1внем Р, вищим за ц1пьов| piBHi ■ Кшькють хворих з ршнем Р,
що вщповщае цшьовим ршням
Рисунок 2. Розпод'л хворих iз р/'зними стад/'ями ХХН залежно Bid вiдповiдностi рiвнiв кальцю цльовим рiвням згiдно з K/DOQI (2003)
Рисунок 3. Розподл хворих iз р/'зними стад/'ями ХХН залежно вiд в'дпов'дностi р'вн'в фосфору цльовим р'вням згдно з K/DOQI (2003)
%
100 90 80 70 + 60 50 40 30 20 10 0
/Я
3
/
18
Z
14
83
59
\\\°
а*
■ Кiлькiсть хворих з piBHeM Са х Р продукту,
вищим за цiльовi piBHi □ Ктькють хворих з piBHeM Са х Р продукту, що вщповщае цтьовим piвням
Рисунок 4. Розподл хворих i3 р/зними стад'тми ХХН залежно Bidв/дпов/дност/р'вн'в Са х Рпродукту цтьовимр'/в-ням зг/дно з K/DOQI (2003)
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
%
□ Кiлькiсть хворих з piвнeм ПТГ, нижчим за цiльовi piвнi
■ Кiлькiсть хворих з piвнeм ПТГ, вищим за цiльовi piвнi
■ Кiлькiсть хворих з piвнeм ПТГ, що вiдповiдае цiльовим piвням_
Рисунок 5. Розподл хворих iз р/'зними стад'тми ХХН залежно Bid в/дпов/дностi р'/вн'/в ПТГ ц/льовим р/вням зг/дно з K/DOQI (2003)
□ Пперпаратиреоз легкого ступеня
■ Пперпаратиреоз середньо! тяжкост1
□ Пперпаратиреоз тяжкого ступеня
■ Пперпаратиреоз украй тяжкого ступеня
Рисунок 6. Розпод/л пац'/ент'/в на гемод'/ал'/зi залежно в/д ступеня тяжкост'1 вторинного гперпаратиреозу
вень ПТГ був нижчий за цГльовий, що е предиктором розвитку ренально! остеодистрофи з низьким рГвнем кГстко-вого ремоделювання, а у 77 (54 %) обстежених рГвень ПТГ значно перевищував цгльовГ значення, що е предиктором розвитку ренально! остеодистрофГ! з високим рГвнем кГст-кового ремоделювання. Зггдно з даними лГтератури, оби-два варГанти ураження кГстково! тканини супроводжують-ся високим ризиком переломГв та серцево-судинно! каль-цифГкацГ!, що е частою причиною летальносп дГалГзних пащентав [25].
Залежно вгд ступеня тяжкосл ВГПТ розподгл гемодг-алГзних хворих був такий: легкий ступгнь визначено в 19 (24,7 %) ошб, середньо! тяжкосп — у 40 (51,9 %) пащентав, тяжкий — у 11 (14,3 %) осГб, вкрай тяжкий — у 7 (9,1 %) об-стежених (рис. 6).
Отже, у хворих на ХХН спостерГгаються порушення мь нерального обмшу у виглядГ ппокальщеми та гшерфосфа-темГ!, пщвищення рГвня Са х Р продукту, якГ поглиблю-ються при прогресуванш ХНН. У бгльшосп пацГентГв спо-стерГгаеться дисфункщя паращитоподгбних залоз, що зу-мовлюе високу частоту кГстково! патолог!! у даного контингенту хворих. У пащентав на додаатзних етапах ХХН переважае ВГПТ, що зустрГчаеться у 76 % оаб. Для паць ентГв на гемодатзГ поряд Гз гГперпаратиреозом, який виникае у 54 % оаб, характерним е вгдносний гшопаратире-оз — у 33 % хворих. Ступшь вираженосп ВГПТ зростае зГ стадгею ХХН та поглиблюеться пгд час лГкування гемодг-алГзом.
Список л^ератури
1. Бакалюк О.Й. Нефролога для с1мейного лжаря. — Терно-пiль: Укрмедкнига, 2003. — 440 с. — С. 22-25.
2. Борисов А.В. Распространенность вторичного гиперпарати-реоза (ВГПТ) до и на фоне лечения активными метаболитами витамина Д3 в популяции больных амбулаторного диализного центра / А.В. Борисов, А.И. Мордик, Е.В. Борисов, И.П. Ермакова // Нефрология и диализ. — 2006. — Т. 8, № 2. — C. 147-151.
3. Волгина Г.В. Вторичный гиперпаратиреоз при хронической почечной недостаточности. Лечение активными метаболитами витамина Д // Нефрология и диализ. — 2004. — № 2. — С. 21-27.
4. Ермоленко В.М. Спектр и лечение ренальной остеоди-строфии у больных на постоянном амбулаторном перитоне-альном диализе (собственные данные и обзор литературы) /
B.М. Ермоленко, С.С. Родионова, Е.А. Павлова, А.М. Мели-кян, В.Н. Швец // Нефрология и диализ. — 2004. — Т. 6, № 2. —
C. 164-169.
5. Земченков А.Ю. Активаторы рецепторов витамина D и сосудистая кальцификация / А.Ю. Земченков, Р.П. Герасимчук // Нефрология и диализ. — 2009. — № 4(11). — С. 276-292.
6. Легун О.М. Остеопороз, порушення мшерального обмшу та регуляторних гормонш у хворих з термшальною стадею хромч-но1 нирково! недостатносй, що знаходяться на програмному ге-модаал1з1 / О.М. Легун, 1.Ю. Головач // Проблеми остеологи. — 2003. — Т. 6, № 1-2. — С. 79-80.
7. Мазуренко С.О. Ремоделирование костной ткани и патологическая физиология почечных остеодистрофий / Мазу-ренко С.О., Шишкин А.Н., Мазуренко О.Г. // Нефрология. — 2002. — Т. 6, № 2. — С. 15-27.
8. Милованова Л.Ю. Нарушения фосфорно-кальциевого обмена при хронической болезни почек Ш—V стадий / Л.Ю. Ми-лованова, Ю.С. Милованов, Л.В. Козловская // Клиническая нефрология. — 2011. — № 1. — С. 58-68.
9. Михайлова Н.А. Селективный активатор витамин^-ре-цепторов парикальцитол и его место в лечении хронической
2
5
8
4
4
болезни почек. Обзор литературы // Лечащий врач. — 2011. — № 2. — С. 82-88.
10. Нацюнальний реестр хворих на хротчну хворобу нирок: 2010 ргк / Уклад. Н.1. Козлюк, Г.С. Вла^евська, М.В. Кулизь-кий; Державна установа «1нститут нефрологи АМН Украгни»; гол. ред. М.О. Колесник. — К., 2011. — 89. — 40 прим.
11. Штандель В.С. Кальцимиметики — новый этап в лечении гиперпаратиреоза / В.С. Штандель, Г.В. Волгина, Е.В. Лов-чинский, О.В. Балкарова // Лечащий врач. — 2011. — № 3. — С. 79-82.
12. Anrann K. Hyperphosphatemia — a silent killer ofpaitients with renal failure // Nephrol. Dial. Transplant. — 1999. — Vol. 14(9). — P.2085-2087.
13. Block G.A. Revaluation of risks associated with hyperphosphatemia and hyperparathyroidism in dialysis patients: recommendations for a change in management // Am. J. Kidney Dis. — 2000. — Vol. 35. — P. 1226-1237.
14. Coen G. Serum osteoprotegerin and renal osteodystrophy / Coen G., Ballanti P., Balducci A. et. al. // Nephro1. Dia1. Transplant. — 2002. — Vol. 17. — P. 233-238.
15. Coresh J. Prevalence of chronic kidney disease in the United States / J. Coresh, E. Selvin, L.A. Stevens et al. // JAMA. — 2007. — № 298. — Р. 2038-2047.
16. Daly C. Is early chronic kidney disease an important risk factor for cardiovascular disease? A background paper prepared for the UK Consensus Conference on early chronic kidney disease // Nephrol. Dial. Transplant. — 2007. — № 22 (Suppl. 9). — Р. 19-25.
17. Dusso A.S. Vitamin D / A.S. Dusso, A.J. Brown, E. Slatopol-sky // Am. J. Physiol. — 2005. — № 289. — P. 8-28.
18. Floege J. Serum iPTH, calcium and phosphate, and the risk of mortality in a European haemodialisis population / J. Floege, J. Kim, E. Ireland, C. Chazot, T. Drueke // Nephrol. Dial. Transplant. — 2011. — № 26(6). — P. 1948-1955.
19. Gal-Moscovici A. Use of vitamin D in chronic kidney disease patients / A. Gal-Moscovici, S.M. Sprague // Kidney International. — 2010. — № 78. — Р. 146-151.
20. Ganesh S.K. Association ofelevated serum PO4, Ca x PO4 product, and parathyroid hormone with cardiac mortality risk in chronic hemodialysis patients / Ganesh S.K., Stack A.G., Levin N.W., Hulbert-Shearon T., Port F.K. // J. Am. Soc. Nephrol. — 2001. — Vol. 12. — P. 2131-2138.
21. Jüppner H., WolfM., Salusky I. FGF-23: More than a regulator ofrenal phosphate handling? / Jüppner H., WolfM., Salusky I. // Journal of Bone and Mineral Research. — 2010. — Vol. 25. — Issue 10. — Р. 2091-2097.
Мартынюк Л.П., Мартынюк Л.П., Ружицкая О.О. Тернопольский государственный медицинский университет имени И.Я. Горбачевского, кафедра внутренней медицины № 3
Особенности минерального обмена и функции паращитовидных желез при хронической болезни почек
Резюме. Проведен анализ показателей кальциево-фос-форного обмена в зависимости от степени нарушения функционального состояния почек. Установлено, что при хронической болезни почек наблюдаются нарушения минерального обмена в виде гипокальциемии, гиперфосфатемии и повышения Са х Р продукта, которые углубляются при прогрессировали хронической почечной недостаточности. У большинства нефрологических больных концентрация паратгор-мона не отвечает целевым значениям согласно рекомендациям NKF-K/DOQI (2003), причем на додиализных стадиях хронической болезни почек преобладает вторичный гипер-паратиреоз, а среди больных на гемодиализе возрастает доля лиц с относительным гипопаратиреозом.
Ключевые слова: хроническая болезнь почек, кальци-ево-фосфорный обмен, паратгормон, вторичный гипер-паратиреоз, программный гемодиализ.
22. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation Classification Stratification // AJKD. — 2002. — № 39 (2 Suppl. 1). — 266 p.
23. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease // Am. J. Kidney Dis. — 2003. — Vol. 42(3). — P. 1-201.
24. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) // Kidney Int. — 2009. — 76 (suppl. 113). — S1-130.
25. Kevin J. Martin. Metabolic Bone Disease in Chronic Kidney Disease / Kevin J. Martin, Esther A. González // Journal of the American Society of Nephrology. — 2007. — № 18. — P.875-885.
26. Kifor O. Reduced immunostandar-taining for the extracellular Ca-sensing receptor in primary and uremic secondary hyperparathy-roidism / Kifor O., Moore F.D., Wang P. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1996. — Vol. 81. — P. 1598-1606.
27. Levin A. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease / Levin A., Bakris G.L., Mo-litch M. // Kidney Int. — 2007. — № 71. — P. 31-38.
28. Llach F. Hyperphosphatemia in end-stage renal disease patients: pathophysiological consequences // Kidney Int. — 1999. — Vol. 73. — P. 31-37.
29. Malluche H.H. Understanding and managing hyperphosphatemia in patients with chronic renal disease / Malluche H.H., Monier-Faugere M.C. // Clin. Nephrol. — 1999. — Vol. 52. — P. 267-277.
30. Meguid E.N. Chronic kidney disease: the global challenge / E.N. Meguid, A.K. Bello // Lancet. — 2005. — № 365. — P. 331340.
31. United States Renal Data Systems. USRDS 2005 Annual Data Report: Atlas of End-Stage Renal Disease in the United States. Bethes-da, MD: National Institute of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2005.
32. United States Renal Data Systems. USRDS 2007 Annual Data Report: Atlas of End-Stage Renal Disease in the United States. Bethes-da, MD: National Institute of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2007.
33. USRDS 2010 ADR (http://www.uremicfrost.com/2010/09/ 2010-usrds-annual-data-report-released.html).
34. Young E.W. et al. Magnitude and impact of abnormal mineral metabolism in hemodialysis patients in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) // Am. J. Kidney Dis. — 2004. — Vol. 44(2). — P. 34-38.
OTpUMQHO 10.05.12 ■
Martynyuk L.P., Martynyuk L.P., Ruzhytska O.O. Ternopil State Medical University named after I.Ya. Gorbachevsky Chair of Internal Medicine № 3
Features of Mineral Metabolism and Parathyroid Glands Functioning in Chronic Renal Disease
Summary. The calcium phosphoric metabolism was analyzed depending on the severity of renal functioning disorders. Chronic renal disease is known to be associated with impaired mineral metabolism in terms of hypocalcaemia, hyperphosphatemia and enhanced level of Ca x P product that aggravates in chronic renal failure progression. The majority of patients with nephropathy have parathyroid hormone concentration to be different from target one recommended by NKF-K/DOQI (2003), at that secondary hyperparathyroidism prevails on pre-dialysis stage of chronic renal disease, the relative hypopara-thyroidism is common among the patients received dialysis.
Key words: chronic renal disease, calcium phosphoric metabolism, parathyroid hormone, secondary hyperparathyroid-ism, program hemodialysis.
