CC BY
22
эксплантации вступала в фазу полной дегенерации. В синхронизированных культурах на 7-е сутки отмечалось уменьшение числа клеток в поле зрения (62,3± 17,01 против 103,3± 16,8 в контроле). Эти результаты как будто свидетельствовали о токсичности пленки «Сигма». Однако в токсикологическом эксперименте патологических изменений функционального состояния организма подопытных животных не выявлено. Такое различие в результатах эксперимента с культурами тканей и in vivo, по нашему мнению, можно объяснить особенностью сетчатой структуры пленки, которая механически препятствовала росту клеточных элементов.
Выводы. 1. Использование в экспериментах
ЛИТЕРАТУРА. Бойко А. Ф. — Арх. анат., 1969,
№ 2, с. 67—71. Fell Н. В. — J. exp. Biol., 1972, v. 57, p. 1 — 13.
методов исследования токсичности полимерных материалов на культурах тканей подкожной клетчатки крыс и синхронизированных культурах фибро-бластических клеток линии L позволяет получить определенную информацию о цитотоксичностн изучаемых объектов.
2. Между характером действия полимерных материалов на целостный организм и'культуру тканей имеется корреляция.
3. Метод оценки токсических свойств полимеров с помощью тканевых культур требует дальнейшей разработки с учетом физических свойств (структуры, агрегатного состояния и др.) материалов.
Wilsnack R. — Biomater. Med. Devices. Artif. Organs,
1976, v. 4, p. 235—261.
Поступила 20.02.80
Обзоры
УДК 613.34:628.162.84
Е. П. Сергеев, Н. П. Елаховская, А. Ф. Скворцов
ГИГИЕНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ТРАНСФОРМАЦИИ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ С ОБРАЗОВАНИЕМ ХЛОРОФОРМА В ПРОЦЕССЕ ОБЕЗЗАРАЖИВАНИЯ ПИТЬЕВЫХ ВОД
Институт общей и коммунальной гигиены им. А. Н. Сысина АМН СССР, Москва
В последние годы в научной литературе широко освещается проблема образования в питьевой воде, прошедшей очистку и обеззараживание хлором, ряда хлорорганических веществ, таких, как хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, три-хлорэтилен, тетрахлорэтилен, бромдихлорметан, дибромхлорметан, и многих других. Ж. Стефанов и Г. Николчев, Morris и McKav, Bellar и соавт., Rook, Stevens и др. в своих работах приходят к единому мнению, что хлорирование питьевой воды приводит к образованию галлоидных соединений в результате реакции свободного хлора с органическими веществами, присутствующими в воде источников хозяйственно-питьевого водоснабжения.
Особое внимание уделяется образованию хлороформа, который чаще всего и в наибольших количествах образуется в питьевой воде. Можно предположить, что образование хлорорганических веществ в основном зависит от качественного и количественного состава органических веществ, содержащихся в воде и вступающих в реакцию со свободным хлором. Fulding и Packham, изучавшие основные источники поступления органических соединений в водоемы и питьевую воду, считают, что общее содержание органических соединений в питьевой воде не превышает 20 мг/л. Из них большую часть
составляют органические соединения природного происхождения — гуминовые и фульвокислоты, белки, аминокислоты, углеводы и полисахариды. Но значительно большую потенциальную опасность представляют органические соединения антропогенного происхождения. Kaiser и Lawrence утверждают, что одним из источников образования хлороформа могут быть высокомолекулярные полимеры, используемые в качестве коагулянтов при во-доподготовке.
Voussefi и Zenchelsky обнаружили образование хлороформа в эксперименте путем воздействия свободного хлора при pH 7,0 и температуре 22 °С на такие органические соединения (в количестве 10 мг/л), как D-глюкоза, дубильная, гуминовая, ванилиновая и галловая кислоты, присутствующие в воде в естественных условиях.
О. Л. Левентон, М. Р. Петрановская и соавт.,. Fishbein приводят данные, полученные Агентством по охране среды США, с характеристикой качества питьевой воды в 80 городах США. В каждой из водопроводных систем этих городов было обнаружено наличие хлороформа на уровне 0,3—311 мкг/л; в исходной же воде он не был найден.
Хейнонен сообщает, что в Финляндии, где водоснабжение осуществляется в основном за счет по-
верхноетных вод озер с высоким содержанием гумусовых веществ, хлорирование питьевых вод приводит к образованию галоформ. Из них в первую очередь образуется хлороформ, концентрация которого в очищенной воде достигает 150 мкг/л. Wade утверждает, что при реакции хлора с гуминовыми кислотами, присутствующими в питьевой воле, образуются соединения из группы тригалоидомета-нов, причем больше всего хлороформа. Wade в своей статье также говорит о предложении Агентства по охране окружающей среды на введение стандарта общего количества органических веществ в питьевой воде, которое не должно превышать 0,1 мг/л.
Присутствие в питьевой воде хлорорганических веществ, особенно хлороформа, представляет опасность для здоровья населения, так как результаты натурных наблюдений и экспериментальных исследований свидетельствуют об общетоксическом действии и отдаленных последствиях, вызываемых влиянием хлороформа. Особого внимания заслуживают данные литературы о канцерогенном действии хлороформа на организм человека и животных. Так, в уже упомянытых 80 американских городах, где в водопроводной сети обнаружен хлороформ на уровне 0,3—311 мкг/л, предполагается связь между возникновением злокачественных опухолей и содержанием хлороформа (Fishbein, и др.); Murphy на водопроводных станциях 50 американских городов, по сообщению Управления по защите окружающей среды США (1976), описанному Csana-dy, между концентрациями хлороформа 20— 366 мкг/л и смертностью от рака найдена статистически достоверная связь; О. Л. Левентон сообщает, что, по данным Национального онкологического института США, 1,6% от общего числа случаев заболевания раком печени и 1,4% от общего числа случаев заболевания раком почек могут быть отнесены за счет наличия хлороформа в питьевой воде. М. Р. Петрановская и соавт. приводят результаты исследования Национального института рака США, указывающие на наличие статистически достоверной связи между концентрацией хлороформа в воде 100 мг/л и числом случаев возникновения рака мочевого пузыря (у мужчин от 1,3 до 7,5,%, у женщин от 5,3 до 10 %) и с некоторыми другими формами рака (от 4 до 8 % у мужчин и от 3,5 до 7,5 % у женщин).
В сообщениях Агентства по охране окружающей среды США (1976) утверждается, что существует прямая зависимость между образованием хлороформа в питьевой воде в процессе ее хлорирования и показателями смертности от злокачественных новообразований. Однако в настоящее время происходит интенсивное развитие промышленности, способствующее постоянному загрязнению окружающей среды химическими веществами, многие из которых также обладают канцерогенным действием. Поэтому чрезвычайно трудно выделить действие какого-либо одного вещества, дающего канцерогенный эффект. Кроме химических, из-
вестен еще ряд факторов, имеющих немаловажное значение при установлении канцерогенного эффекта, например возрастной, демографический, социальный факторы и др. Очевидно, следует считать потребление населением питьевой воды с повышенным содержанием хлороформа одним из факторов, способных вызвать у людей заболевание раком. В экспериментах на животных, получавших перорально хлороформ в течение 1V2 лет, был обнаружен канцерогенный эффект при значительно более высоких количествах хлороформа (60—500 мг/кг или 1,2—10 г/л) (Roe; Reuber) по сравнению с тем количеством хлороформа, которое потребляли люди с питьевой водой (0,005— 0,025 мг/кг или 0,1—0,5 мг/л) (М. Р. Петрановская; Csanady; Fishbein; Хейнонен, и др.). В то же время Dowty и соавт. в своих исследованиях показали проявление кумулятивной способности хлороформа, выражавшейся втом, что уровень содержания хлороформа в плазме крови больных раком был выше, чем в водопроводной воде, которую длительное время пили эти люди. Надо полагать, что процесс накопления хлороформа должен также происходить и в организме животных.
В целом можно предположить, что даже с учетом проявления более высокой чувствительности к канцерогенным веществам у человека по сравнению с животными высокие показатели смертности среди населения зависели не только от повышенного содержания хлороформа в питьевой воде, но и от других факторов, перечисленных выше.
Экспериментальные данные, полученные при проведении исследований на животных, подтверждают наличие канцерогенного действия хлороформа. Eschenbrenner и Miller показали,, что концентрации хлороформа 0,4—1,6 мг/кг вызывали у мышей образование неметастазирующих опухолей в печени и циррозы.
Fishbein описывает исследования на мышах, которые более 4 мес 1 раз в 4 дня получали 30 доз хлороформа (от 600 до 1200 мг/кг). По окончании эксперимента были обнаружены опухоли в печени. Roe (цит. Tardiff) в результате эксперимента на самцах мышей породы 1С I-Swiss, получавших в день 60 мг/кг хлороформа перорально, обнаружил в большом количестве образование злокачественных опухолей в корковом слое почек. При получении в день 17 мг/кг хлороформа случаев образования карцином не было обнаружено. Reuber описывает исследования, в которых крысам породы Osborne-Mendel и мышам линии BeC3F! в течение 78 нед 5 раз в неделю перорально в растительном масле вводили хлороформ: самцам крыс в дозе 90— 180 мг/кг, самкам — 100—200 мг/кг, самцам мышей — 138—277 мг/кг, самкам — 238—477 мг/кг. По окончании эксперимента гистологические исследования показали наличие опухолей, в том числе злокачественных в ряде органов, особенно в печени и почках. Следует отметить, что прослеживается дозовая зависимость: так, у мышей, получавших
высокие дозы хлороформа, обнаружено образование hepatocellular карцином в 98% случаев у самцов и в 95 % случаев у самок; у мышей, получавших низкие дозы, — в 36 % у самцов и в 80 % случаев у самок. У крыс такой дозовой зависимости не выявлено. Так, у крыс обнаружены злокачественные опухоли в разных органах при высоких дозах в 50 % случаев у самцов и в 66 % случаев у самок, а при низких дозах — в 58 % случаев у самцов и в 72 % случаев у самок.
Результаты исследований позволяют сделать вы-еод, что хлороформ дает выраженный канцерогенный эффект, однако при действии довольно высоких доз.
Из литературы известно, что канцерогенное действие на организм человека и животных оказывают и другие хлорорганические соединения, образующиеся в питьевой воде в процессе хлорирования. Так, Shalekamp выявил зависимость между содержанием в питьевой воде ряда хлорированных углеводородов и смертностью от рака желудочно-кишечного тракта. На основании собственных данных и результатов исследований, проведенных в Институте рака США, Bahlman и др. делают вывод о наличии канцерогенных свойств у 1,2-дихлорэтана. По сообщению Henschler и соавт., трихлорэтилен, вводимый мышам перорально в высоких дозах, вызывал у них образование рака печени.
О других отдаленных последствиях можно судить по немногочисленным источникам литературы, которыми мы располагаем. Fishbein и соавт. и Schwetz (цит. Fishbein) показали эмбриотоксич-ность хлороформа, что было выражено в понижении нормы зачатия, в большей степени при ингаляционном введении и в меньшей при пероральном. По данным Simmon и соавт. и Sturrock, проводивших исследования на микросомах сальмонелл, на Е. coli К12 и на хромосомах культуры фибробласто-вых клеток легкого китайского хомячка, можно судить об отсутствии выраженнного мутагенного действия хлороформа.
При оценке токсического действия хлороформа имеют важное значение функциональные изменения в организме животных, проявляющиеся в более ранние сроки затравки и при получении более низких доз, чем сроки и дозы, вызывающие патоморфо-логические изменения и оказывающие канцерогенное действие.
Keefc и соавт. отмечают, что у собак, получавших хлороформ в дозе 45 мг/кг в день, активность щелочной фосфатазы в сыворотке крови и печени возрастала в 2 и 3 раза соответственно. Активность же щелочной фосфатазы в кале, желчи, в двенадцатиперстной кишке и ее содержимом снижалась. Хлороформ вызывал повышение активности лейци-наминопептидазы, орнитин-карбамоилтрансферазы и p-глюкуронидазы в сыворотке крови и угнетение активности лейцинаминопептидазы, углУтомил-транспептидазы и щелочной фосфатазы в кишечнике. Авторы предполагают, что повышение активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови обус-
ловлено воздействием хлороформа на плазматические мембраны и эндоплазматический ретикулум тонкого кишечника.
К!и\уе и соавт. установили, что токсичность хлороформа потенцируется полибромдифенилами. Это сочетание веществ вызывало увеличение относительной массы почек и особенно печени, повышение активности аланин-аминотрансферазы в сыворотке крови, уровня азота мочевины с 20 до 100 мг % и снижало накопление п-аминогиппурата в срезах коркового слоя почек на 80 %.
При кратковременном действии хлорированных углеводородов на перфузируемую печень 1Чоуэ-коуа и соавт. (1978) установили зависимость между типом хлорорганического вещества и повышением активности ферментов (аланин- и аспартат-амино-трансферазы, сорбитдегидрогеназы, щелочной и кислой фосфатазы, орнитинкарбамоилтрансферазы) в перфузионном растворе, в который они переходят из гепатоцитов под действием хлорированных углеводородов.
Более высокие дозы хлороформа (90—200 мг/кг для крыс и 138—477 мг/кг для мышей), как показал ИеиЬег, вызывают патоморфологические изменения в органах исследуемых животных: разрастание фиброзной ткани почек, полиартериит брыжейки, панкреатит, воспаление стенок артерий и артериол, тромбоз клапана сердца, тромбоз брыжеечной артерии, атрофию яичек.
В. Е. Миклашевский и соавт. сделали попытку устаноЕИть ПДК хлороформа, перорально поступающего в организм теплокровных животных (морские свинки, белые крысы, белые мыши). Действующей дозой хлороформа, по данным хронического токсикологического эксперимента, оказалась для морских свинок 35 мг/кг (1/5 ЫЗЬ0), а для белых крыс — 125 мг/кг. Пороговой дозой хлороформа, по мнению авторов, можно считать 0,4 мг/кг. ПДК хлороформа для питьевой воды не была установлена.
Учитывая некоторое сходство токсического действия хлороформа и четыреххлористого углерода на организм теплокровных животных, представляет интерес работа Е. Н. Кутепова, результатом которой было установление ПДК четыреххлористого углерода при пероральном поступлении в организм на уровне 0,3 мг/л.
С помощью сравнительного анализа данных острого и подострого токсикологических экспериментов можно предположить, что максимально недействующая доза хлороформа будет приблизительно в 10 раз ниже максимально недействующей дозы четыреххлористого углерода.
Все материалы, включенные в настоящий обзор, свидетельствуют об актуальности изучения условий образования хлороформа в процессе водообра-ботки на водопроводных станциях и действия хлороформа на организм человека и животных с целью гигиенической регламентации содержания хлороформа в питьевой воде.
Принимая во внимание большое значение этой проблемы, а также отсутствие гигиенического норматива на хлороформ в питьевой воде, в Институте общей и коммунальной гигиены в им. А. Н. Сысина ведутся исследования по определению содержания хлороформа в водоисточниках и питьевой воде, по изучению общетоксического действия и отдаленных эффектов (мутагенного, гонадотоксического, канцерогенного), по установлению ПДК хлороформа в питьевой воде. В настоящее время изучается по
сезонам содержание хлороформа в питьевой воде на разных этапах ее обработки на водопроводных станциях; проведены исследования влияния хло-форма на санитарный режим водоемов; проведены острый и подострый токсикологические эксперименты на животных; начат эксперимент по изучению отдаленных эффектов (мутагенного, канцерогенного); ведется подготовка к проведению хронического токсикологического эксперимента на животных.
ЛИТЕРАТУРА. Кутепов Е. Н. Экспериментальные исследования по гигиеническому нормированию предельно допустимого содержания четыреххлористого углерода в воде водоемов. Дне. канд. М., 1967.
Левентон О. Л. — Гиг. и сан., 1980, № 1, с. 52— 53.
Миклашевский В. Е., Тугаринова В. Н., Рахманина И. Л. и др. — Там же, 1966, № 8, с. 107—108.
Петрановская М. Р., Крятов И. А., Вейцер Ю. И. — Гигиена окружающей среды. — Экспресс-информ., 1979, № 10, с. 1-20.
Bahlman I. J., Leidej М. A., Sparker J. С. et al. — Am. Industr. Hyg. Ass. J., 1978, v. 39, p. 9.
Bellar T. A., Lichtenberg I. /., Kroner R. C. — J. Am. Water Works Ass., 1974, v. 66, p. 703—706.
Csanady M. — Egeszsegtudowany, 1978, v. 22, p. 146—152.
Dowty В., Carliste В., Laseter J. —Science, 1975, v. 187, p. 75-76.
Eschenbrenner А. В., Miller E.— J. nat. Cancer Inst. (Wash.), 1945, v. 5, p. 251.
Fishbein L. — Science Total Environm, 1979, v. 11, p. 166— 171.
Fulding M., Packham R. F. — Ecol. Quart., 1978, v. 2, p. 149—162.
Henschler D., Eder £., Neudecker T. et al. — Arch. Toxicol., 1977, v. 37, p. 233—236.
Kaiser K. L. £., Lawrence J. — Science, 1977, v. 196, p. 1205.
Keefc R. Т., Neuberne P. M., Myers T. — Toxicol, appl. Pharmacol., 1978, v. 44, p. 299—308.
Kluwe W. M., Hook J. В. —Ibid., v. 45, p. 861 — 869.
Morris J. C., McKav G._Formation of Halogenated Organies
by Chlorination of Water Supplies. (U. S. Environmenta Protection Agency (EPA), 600/1—75—002). Washington, 1975.
Novdkova O., Musil J., Buckiova D. et al. — Pracovn. lek.,
1978, v. 30, p. 249—251. Reuber M. D. — Environm. Hlth Persp., 1979, v. 31, p. 171—182.
Roe F. J. C., Palmer A. K., Worcen] A. N. et al. — J. Environm. Path. Toxicol., 1979, v. 2, p. 799—819. Rook J. J. — Water Treatment Exam., 1974, v. 23, p. 234. Schweiz В. A., Leong B. K- J-, Gehring P. H. — Toxicol.
appl. Pharmacol., 1974, v. 29, p. 348. Simmon V. F., Kauhanen K., Tardifj R. G. — In. Progress in Genetic Toxicology. Ed. D. Scott et al. — Amsterdam.
1977, p. 249—286.
Shalekamp M. — Water Sewage Works, 1977, v. 124, p. 66—67.
Stevens A. A.— J. Am. Water-Works Ass., 1976, v. 68, p.615—617.
Sturrock J. — Brit. J. Anaest., 1977, v. 49, p. 207. Стефанов Ж., Николчев Г. — Хиг. и здрав., 1979, т. 22,
№ 2, с. 209—215. Tardiff R. G. — J. Am. Water-Works Ass., 1977. v. 69, p. 658—661.
Thompson D. J., Warner S. D., Robinson V. B. — Toxicol.
appl. Pharmacol., 1974, v. 29, p. 348. US Environmental protection Agency (EPA) 600/11—76— 156, 1976.
Voussefi M., Zenchelsky S. Т. — J. Environm. Sei. Hlth,
1978, A,„ p. 629—637.
Wade N. — Science, 1977, v. 196, p. 1421.
Поступила 29.10.80
УДК вIв-006.6-092:64(048.8)
Член-корр. АМН СССР проф. И. И. Беляев, канд. мед. наук 10. А. Литвинов МОДИФИЦИРУЮЩИЕ ФАКТОРЫ ХИМИЧЕСКОГО КАНЦЕРОГЕНЕЗА
ГорькозскиД мэдицинский институт
Канцерогенез может рассматриваться как своеобразный процесс интеграции различных эндогенных и экзогенных факторов, приводящий в конечном итоге к малигнизации клеток и тканей. Расшифровка звеньев этого процесса открывает пути к ранней диагностике, лечению, а главное к возможности гигиенической профилактики онкологических заболеваний.
На протяжении последних десятилетий немало было сделано для такой расшифровки. Следует, однако, отметить, что в сфере онкогигиенических исследований основное внимание было сосредоточено на выявлении источников образования и поступления во внешнюю среду различных канцерогенов, на разработку и внедрение защитных мер.
Это, конечно, важный, но далеко не исчерпывающий элемент гигиенической профилактики рака, так как эффект действия канцерогенного агента зависит не только от его силы и срока влияния, но также и от ряда иных факторов, которые могут или усиливать, или ослаблять канцерогенез (Л. М. Шабад; А. Л. Воронцова; Р. Е. Кавецкий; П. А. Боговский; К. С. Петровский; В. К. Гуркало и Н. Н. Власов; Ю. В. Пашин и Л. М. Бахитова; Wattenberg и соавт.; Benedict и соавт., и др.).
Остановимся вначале на характеристике факторов, стимулирующих канцерогенез, связанный с химическими инициаторами. В этом плане интересны данные Б. А. Курляндского и соавт., которые нашли, что некоторые из широко распространенных
