CC BY
142
NK
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
УДК 575:614.4(47+57)
ГЕНОТИПИЧЕСКАЯ ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ СТРУКТУРЫ ГЕНА, КОДИРУЮЩЕГО ПЕРТАКТИН, ШТАММОВ BORDETELLA PERTUSSIS, ВЫДЕЛЕННЫХ В РОССИИ
Н.Т. Гадуа1, О.Ю. Борисова1-2, А.С. Пименова1, В.А. Алешкин1, Е.Е. Донских2, Л.И. Кафарская2
1ФБУН «Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского», 2ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», г. Москва
Борисова Ольга Юрьевна - e-mail: [email protected]
Цель исследования: анализ вариабельности структуры гена, кодирующего пертактин, штаммов B. pertussis, циркулирующих в России в 1948-2014 годы. Материал и методы. В работе изучено 412 штаммов B. pertussis, выделенных от больных коклюшем. Генотипирование штаммов проводили путем двухэтапной полимеразной цепной реакции (ПЦР) и секвенирования. Результаты. Установлена циркуляция пяти (prnl, prn2, prn3, prn4, prn9) аллельных вариантов и проведен анализ изменений в структуре гена prn штаммов B. pertussis в динамике. Показана последовательная смена штаммов с «вакцинным» prnl аллелем на штаммы с «невакцинными» (prn2, prn3, prn4, prn9) аллелями.
Ключевые слова: Bordetella pertussis, пертактин, аллели.
Research objective: analysis of the variability of structure of the gene pertactin, the strains of B. pertussis circulating in Russia in 1948-2014. Materials and methods. In work were studied 412 strains of B. pertussis isolated from patients with whooping cough. Genotyping of strains were carried out by two-stage PCR and a sequencing. Results. Circulation of five (prn1, prn2, prn3, prn4, prn9) alleles was established and analysis of changes in the structure of the prn gene of the strains of B.pertussis in dynamics is carried out. Consecutive change of the strains with «vaccine» prn1was shown to alleles on the strains with «non-vaccine» (prn2, prn3, prn4, prn9) alleles.
Key words: Bordetella pertussis, pertactin, alleles.
Введение
Главным фактором патогенности возбудителя коклюша (Bordetella pertussis) является коклюшный токсин. Вместе с тем немаловажную роль в развитии коклюшной инфекции играют и другие факторы патогенности, обеспечивающие адгезию, колонизацию и инвазию возбудителя [1]. Одним из основных факторов адгезии B. pertussis является белок пертактин, который является нефимбриальным поверхностно расположенным антигеном [2, 3]. Его связь с пато-генностью опосредована тем, что наряду с филаментоз-ным гемагглютинином и B-комплексом коклюшного токсина он принимает участие в прикреплении микробов к чувствительным клеткам и инвазии их в клетки хозяина. Многочисленные исследования [4, 5, 6] показали, что пертактин является протективным антигеном, который индуцирует образование специфических антител и защищает животных от заражения вирулентными штаммами B. pertussis, а добавление пертактина в бесклеточные коклюшные вакцины повышает её эффективность.
В последнее десятилетие отечественные и зарубежные ученые проводят молекулярно-генетический мониторинг штаммов B. pertussis [7-19]. Было показано, что возбудитель коклюша подвержен изменчивости, и к настоящему времени штаммовый полиморфизм описан в 16 генах, кодирующих основные факторы патогенности. Структура гена prn, кодирующего белок пертактин, подвержена наибольшей вариабельности и согласно EMBL/GenBank описано 13 аллельных вариантов - prnl - prn13, которые отличаются «молчащими» и «немолчащими» мутациями в девяти областях гена [15].
В связи с регистрируемой вариабельностью штаммов возбудителя коклюша целью исследования явился анализ структуры гена, кодирующего пертактин, штаммов B. pertussis, выделенных в России в 1948-2014 годы.
Материал и методы
В работе изучено 412 штаммов B. pertussis, выделенных от больных коклюшем. Все штаммы B. pertussis были разделены на пять периодов наблюдения: первый включал 28 штаммов, выделенных в 1948-1969 гг., второй - 41 штамм (1970-1989 гг.), третий - 92 штамма (1990-2005 гг.) (из коллекции ФБУН МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского), четвертый -77 штаммов (2006-2009 гг.) и пятый - 174 штамма (20102014 гг.). Выделение хромосомной ДНК B. pertussis проводили согласно (Маниатис Т., 1984). Выявление фрагмента гена prn B. pertussis осуществляли с помощью двухэтапной полимеразной цепной реакции (ПЦР) [16]. Реакционная смесь содержала 5хПЦР буфер, по 1,0 рМ праймеров, по 200 рМ dNTP, 1 pl ДНК, 1UTaqDNA полимеразы. Использовали две пары праймеров: CD и ED. Амплифика-цию проводили на термоциклере «Терцик» («ДНК-технология», Москва). Результаты ПЦР выявляли в электрофорезе в 3,0% агарозном геле при 160V. В качестве маркера молекулярных весов использовали O'Ranger Ruler 50bp DNA Ladder (Fermentas, Литва). Окончательную дифференциацию аллелей проводили с помощью секвенирования на ABI DNA секвенаторе (Perkin-Elmer Applied Biosystems) в НИИФХМ (Москва). Результаты секвенирования обрабатывались с помощью программного обеспечения для дальнейшего сопоставления с международной базой данных генотипов EMBL/NCBI: prn1 (AJ011091.1), prn2 (AJ011092.1), prn9 (AJ315611.1), prn3 (AJ011093.1) и prn4 (AJ011015.1).
Al
SSM
Результаты исследования
При изучении особенностей структуры гена пертактина были идентифицированы пять вариантов последовательности нуклеотидов (рис. 1), которые различались между собой в шести положениях. Для последовательности нуклеотидов prnl аллеля характерным было наличие нуклеотида Т в положениях 828 и 831. Данный аллель является согласно EMBL/GenBank «вакцинным» аллелем, все другие аллели - «невакцинные». Для prn2, prn3 и prn9 аллелей в этих положениях характерен нуклеотид С. В положении 836 для prnl аллеля - нуклеотид Т, а для prn2, prn3 и prn9 аллелей - нуклеотид G с заменой аминокислоты валин у prn1 аллеля на глицин у prn2, prn3 и prn9 аллелей (V279G). Самое значительное отличие между prnl аллелем и prn2, prn3, prn9 аллелями - это замена триплета GCG на ТТС в положениях 832-834, что приводило к значимой замене аминокислот - аланина (А) на фенилаланин (F) (A278F) белка пертактина.
Последовательность нуклеотидов prn2 аллеля отличается от prn3 аллеля наличием вставки в 15 п.н. в 1 области гена (841-855). «Невакцинный» prn9 аллель имеет еще 30 п.н. в 1 области гена (841-871). Аллель prn4 имеет сходство с
prn3 и prnl аллелями и имеет делецию в 15 п.н. в 1 области гена (855-869). Все изменения в prn2, prn3, prn4 и prn9 аллелях произошли в 1 и 2 областях Prn белка, которые являются иммуногенными и участвуют в формировании В-клеточного иммунного ответа [4, 5, 6, 15]. В опытах на мышах показано [5, 6], что такие области иммунодоми-нантны и инициируют выработку протективных антител. Полагают, что эти повторяющиеся области сближены в полипептидной цепи и формируют единый конформаци-онный эпитоп, который отражает действие антител с сохранением функциональных регионов пертактина.
Нами проведен анализ динамики изменений в структуре гена prn штаммов B. pertussis. Показано, что для всех штаммов допрививочного периода (1948-1959 гг.) характерным было наличие «вакцинного» prn1 аллеля. В последующие годы отмечалось постепенное сокращение доли таких штаммов и увеличение штаммов с новой генетической структурой (рис. 2).
Среди штаммов B. pertussis, выделенных в 1970-е годы, 89,5% штаммов имели prn1 аллель и 10,5% штаммов -prn3 аллель. В 1980-е годы доля штаммов с prn3 аллелем увеличилась до 25,1%. Вместе с тем уже к концу 1980-х годов в популяции появились также штаммы с другим «невакцинным» prn2 аллелем. Среди штаммов B. pertussis, выделенных в 1990-1999 гг., уже 75,8% штаммов имели prn2 аллель и 21,8% штаммов - prn3 аллель.
Изучение структуры гена prn у штаммов B. pertussis, выделенных от больных в начале этого века, показало, что большинство (98,5%) штаммов характеризовалось prn2 и prn3 аллелями. В 2006-2009 гг. у циркулирующих штаммов
1948-69 1970-79 1980-89 1990-19992000-20052006-20092010-2014
РИС. 2.
Распространение штаммов B. pertussis с различными аллелями.
РИС. 3.
Динамика появления штаммов B. pertussis с «невакцинными» аллелями гена пертактина.
Вариант 1 -prnl аллель
AAAAATTGCAGCCGGAAGATCTTCCGCCCAGCCGGGTGGTGCTGCGCG
ACACCAACGTGACCGCCGTGCCCGCCAGCGGCGCGCCCGCGGCGGTGT
CTGTGTTGGGGGCCAGTGAGCTTACGCTCGACGGCGGGCACATCACCG
GCGGGCGGGCAGCGGGGGTGGCGGCCATGCAAGGGGCGGTCGTGCAT
CTGCAGCGCGCGACGATACGGCGCGGGGACGCGCCTGCCGGTGGTGCG
GTTCCCGGCGGTGCGGTTCCCGG|TiGGtrGCG|GSrCCCGGCGGCTTCGGT
CCCGGCGGCTTCGGTCCCGTCCTCGACGGCTGGTATGGCGTGGACGTAT
CGGGCTCCAGCGTGGAGCTCGCCCAG
Вариант 2 - ргп2 аллель
AAGATCTTCCGCCCAGCCGGGTGGTGCTGCGCGACACCAACGTGACCG
CCGTGCCCGCCAGCGGCGCGCCCGCGGCGGTGTCTGTGTTGGGGGCCA
GTGAGCTTACGCTCGACGGCGGGCACATCACCGGCGGGCGGGCAGCGG
GGGTGGCGGCCATGCAAGGGGCGGTCGTGCATCTGCAGCGCGCGACGA
TACGGCGCGGGGACGCGCCTGCCGGCGGTGCGGTTCCCGGCGGTGCGG
TTCCCGG@GGgTTC|GgrCCCGGCGGCTTCGGTCCCGGCGGCTTCGGTC
CCGGCGGCTTCGGTCCCGTCCTCGACGGCTGGTATGGCGTGGACGTATC
GGGCTCCAGCGTGGAGCTCGCCCAG
Вариант 3 - ргпЗ аллель
AAGATCTTCCGCCCAGCCGGGTGGTGCTGCGCGACACCAACGTGACCG
CCGTGCCCGCCAGCGGCGCGCCCGCGGCGGTGTCTGTGTTGGGGGCCA
GTGAGCTTACGCTCGACGGCGGGCACATCACCGGCGGGCGGGCAGCGG
GGGTGGCGGCCATGCAAGGGGCGGTCGTGCATCTGCAGCGCGCGACGA
TACGGCGCGGGGACGCGCCTGCCGGCGGTGCGGTTCCCGGCGGTGCGG
TTCCCGG@GG^TTC|GgrCCCGGCGGCTTCGGTCCCGGCGGCTTCGGTC
CCGTCCTCGACGGCTGGTATGGCGTGGACGTATCGGGCTCCAGCGTGG
AGCTCGCCCAG
Вариант 4 - ргп9 аллель
AAGATCTTCCGCCCAGCCGGGTGGTGCTGCGCGACACCAACGTGACCG
CCGTGCCCGCCAGCGGCGCGCCCGCGGCGGTGTCTGTGTTGGGGGCCA
GTGAGCTTACGCTCGACGGCGGGCACATCACCGGCGGGCGGGCAGCGG
GGGTGGCGGCCATGCAAGGGGCGGTCGTGCATCTGCAGCGCGCGACGA
TACGGCGCGGGGACGCGCCTGCCGGCGGTGCGGTTCCCGGCGGTGCGG
TTCCCGG@GGgTTC|GgrCCCGGCGGCTTCGGTCCCGGCGGCTTCGGTC
CCGGCGGCTTCGGTCCCGTCCTCGACGGCTGGTATGGCGTGGACGTATC
GGGCTCCAGCGTGGAGCTCGCCCAG
Вариант 5 - ргп4 аллель
AAGACCTTCCGCCCAGCCGGGTGGTGCTGCGCGACACCAACGTGACCG
CCGTGCCCGCCAGCGGCGCGCCCGCGGCGGTGTCTGTGTTGGGGGCCA
GTGAGCTTACGCTCGACGGCGGGCACATCACCGGCGGGCGGGCAGCGG
GGGTGGCGGCCATGCAAGGGGCGGTCGTGCATCTGCAGCGCGCGACGA
TACGGCGCGGGGACGCGCCTGCCGGCGGTGCGGTTCCCGGCGGTGCGG
TTCCCGG-------------
CGGCTTCGGTCCCGGCGGCTTCGGTCCCGTCCTCGACGGCTGGT ATGGCGTGGACGTATCGGGCTCCAGCGTGGAGCTCGCCCAG
РИС. 1.
Результаты секвенирования гена prn штаммов B. pertussis.
NK
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
наблюдается большая гетерогенность аллелей (рис. 2). В последние пять лет в популяции штаммов B. pertussis отмечается еще более выраженная генетическая вариабельность структуры этой детерминанты. Зарегистрированы штаммы с пятью аллельными вариантами - prnl, prn2, prn3, prn4 и prn9, среди которых штамм с «невакцинным» prn9 аллелем впервые был выделен в 2010 году. В течение последующих лет частота выявляемости штаммов с prn9 аллелем увеличилась до 40,4%, при этом частота выявляемости штаммов с prn2 аллелем в период 2010-2014 гг. снизилась до 50,0%.
Обсуждение
Изменения в структуре гена prn обнаружены в штаммах, циркулирующих во всех странах мира, и совпали со временем подъема заболеваемости коклюшем в этих странах [10, 11, 13-15, 17-19]. Большинство вакцинных штаммов и штаммов допрививочного периода характеризуются «вакцинными» prn1 или prn7 аллелями гена пертактина. Только один вакцинный штамм из Швеции несет prn10 аллель [10]. Однако штаммы B. pertussis с «вакцинными» аллелями постепенно замещаются штаммами с «невакцинными» (prn2 и prn3) аллелями, и главным образом prn2 аллелем. Модификация в гене пертактина от «вакцинного» типа к «невакцинному» появились после изменений, произошедших в гене, кодирующем А-комплекс коклюшного токсина. В большинстве стран мира штаммы B.pertussis с «невакцинными» типами ptxA и prn генов стали регистрировать приблизительно через 15-30 лет после введения массовой иммунизации населения [10, 11, 13-15, 17-19].
Однако недавние исследования показали, что на территориях с низким уровнем охвата до сих пор циркулируют штаммы B. pertussis с «вакцинным» типом гена пертактина. Например, в Сенегале, где массовая иммунизация введена только в 1987 г., штаммы B. pertussis, собранные в период 1991-1995 гг., несли prn1 аллель [15, 18]. В Китае вакцинация введена в 1960-х годах [19]. Однако охват до 1980-х годов был очень низкий и к 1983 г. не превышал 58%. При изучении штаммов B. pertussis, выделенных в 2000-2001 гг., и двух вакцинных штаммов оказалось, что вакцинные штаммы и большинство клинических штаммов несли prn1 аллель и только один штамм prn2 аллель. В Италии цельноклеточ-ная вакцина использовалась с 1950-х годов и заменена на ацеллюлярную в 1995 г. [14]. В состав цельноклеточной вакцины входил один штамм B. pertussis с prn1 аллелем, и до 1995 г. уровень охвата прививками был очень низкий и варьировал от региона к региону. При изучении штаммов, выделенных в 1993-1995 гг., оказалось, что штаммы с prn1 аллелем наиболее часто выделялись от невакцинированных лиц из регионов с низким уровнем охвата прививками. Однако такой тенденции не наблюдали в других странах, например в Швеции [11]. В Японии массовая иммунизация цельноклеточной вакциной, содержащей штамм B. pertussis с ptxA2/prn1 аллелями, введена в 1958 году [12]. Этот же штамм был использован и для производства ацеллюлярной вакцины. Введение массовой иммунизации привело к резкому снижению заболеваемости. Однако начиная с 1976 г. вновь заболеваемость стала расти и с 1981 г. в стране для массовой иммунизации ввели ацеллюлярную коклюшную вакцину. N. Guiso с соавтю [9], проанализировав штаммы B. pertussis, собранные в Японии до 1980 года, т. е. приблизительно через 20 лет массовой иммунизации, показали, что
все штаммы характеризовались ptxA2/prn1 типом, так же, как и вакцинный штамм. Такая же тенденция наблюдалась и при изучении штаммов, выделенных в 1988-1993 гг. А среди штаммов, выделенных в 2000-2001 гг., уже 33% несли «невакцинные» аллели генов, кодирующих А-комплекс коклюшного токсина и пертактина.
Проведенные нами исследования также показали существенные изменения, произошедшие в структуре гена пертактина у 96,1% современных штаммов B. pertussis. Структура гена prn циркулирующих штаммов соответствовала одному из пяти выявленных аллелей - prn1, prn3, prn2, prn4 и prn9. Вакцинные штаммы характеризовались наличием «вакцинного» prn1 аллеля гена. «Невакцинные» prn2 и prn3 аллели отличались от prn1 аллеля «немолчащими» мутациями и наличием дополнительного фрагмента в 15 п.н. у prn2 аллеля. Такой фрагмент появился в гене пертактина у B. pertussis, уже имеющих prn3 аллель гена, что подтверждается данными литературы, свидетельствующими о более раннем появлении штаммов с prn3 аллелем [15].
Для понимания эволюционных процессов в популяции возбудителя коклюша нами прослежена динамика появления у штаммов аллельных вариантов гена пертактина. Анализ распространения штаммов B. pertussis показал (рис. 3), что развитие популяции возбудителя коклюша идет по пути последовательного появления штаммов с prn1 - prn3 - prn2 - prn9 аллелями.
Полученные нами данные коррелируют с исследованиями, проводимыми в других странах мира [9-19]. Смена циркулирующих штаммов B. pertussis со старыми «вакцинными» аллелями основных генов патогенности, характерными для штаммов, входящих в цельноклеточные вакцины, на штаммы с «невакцинными» аллелями этих генов носит «общемировой» характер и свидетельствует о необратимости эволюционных процессов изменчивости основных детерминант патогенности B. pertussis.
Заключение
Установлено, что возбудитель коклюша подвержен генетической вариабельности, проявляющейся в постепенной смене штаммов B. pertussis с «вакцинным» prn1 аллелем гена пертактина на штаммы с «невакцинными» аллелями, в увеличении генетического разнообразия и циркуляции штаммов с несколькими аллельными вариантами гена, что расширяет приспособительные возможности возбудителя коклюша и способствует его адаптации в меняющихся условиях существования.
ЛИТЕРАТУРА
1. Babu M.M., Bhargavi J., Saund R., Singh S.K. Virulence factors of Bordetella pertussis. Current science. 2001. Vol. 80. № 12. P. 1512-1522.
2. Charles I.G., Roberts M., Beesley K. et al. Identification and characterization of a protective immunodominant B cell epitope of pertactin (P. 69) from Bordetella pertussis. Eur. J. Immunology. 1991. Vol. 21. P. 1147-1153.
3. Emsley P., Charles I.G., Fairweather N.F., Isaacs of the N.W. Structure Bordetella pertussis virulence factor P. 69 pertactin. Nature. 1996. № 381. P. 90-92.
4. Hellwing S.M., Rodriguez M.E., Berbers G.A., van de Wilkel J.G, Mooi F.R. Crucial role of antibodies to pertactin in Bordetella pertussis immunity. J. Infect. Dis. 2004. Vol. 189. № 2. P. 354.
5. Leininger E., Ewanowich C.A., Bhargava A., Peppler M.S., Kenimer J.G., Brennan M.J. Comparative roles of the Arg-Gly-Asp sequence present in the Bordetella pertussis adhesions pertactin and filamentous hemagglutinin. J. Infect. Immunity. 1992. Vol. 60. P. 2380-2385.
Al
SSM
6. Makinen J., Berbers G., Mooi F.R. et al. Bordetella pertussis protein pertactin induces type-specific antibodies: one possible explanation for the emergence of antigenic variants? J. Infect. Dis. 2003. Vol. 187. № 8. P. 1200-1205.
7. Алешкин В.А, Борисова О.Ю., Гадуа Н.Т., Мазурова И.К. Особенности генотипической изменчивости штаммов B.pertussis, выделенных от больных коклюшем в России. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2012. № 5 (87). С. 177-183.
Aleshkin V.A, Borisova O.Yu., Gadua N.T., Mazurova I.K. Osobennosti genotipicheskoy izmenchivosti shtammov B.pertussis, vydelennykh ot bolnykh koklyushem v Rossii. Byulleten VSNTs SO RAMN. 2012. № 5(87). S. 177-183.
8. Borisova O., Kombarova S.J., Zakharova N.S. et al. Antigenic divergence between Bordetella pertussis clinical isolates from Moscow, Russia and vaccine strains J. Clinical and vaccine immunology. 2007. № 14 (3). Р. 234-238.
9. Guiso N., Boursaux-Eude C., Weber C. et al. Analysis of Bordetella pertussis isolates collected in Japan before and after introduction of acellular pertussis vaccines. Vaccine. 2001. Vol. 19. P. 3248-3252.
10. Elomaa A., Advani A., Donnelly D. et al. Population dynamics of Bordetella pertussis in Filand and Sweden, neighbouring countries with different vaccination histories. Vaccine. 2007. Vol. 25 (5). P. 918-926.
11. King A., van Gorcom T., van der Meide H., Advani A., van der Lee S. Changes in genomic content of circulation B. pertussis strains isolated from the Netherlands, Sweden and Australia: adaptive evolution or drift. BMC Genomics. 2010. № 11. Р. 1471-2164.
12. Kodama A., Kamachi K., Horiuchi Y., Konda T., Arakawa Y. Antigenic divergence suggested by correlation between antigenic variation and pulsed-field
gel electrophoresis profiles of Bordetella pertussis isolates in Japan. J. Clin. Microbiology. 2004. Vol. 42. P. 5453-5457.
13. Litt D.J., Neal S.E., Fry N.K. Changes in Genetic Diversity of the Bordetella parapertussis Population in the United Kingdom between 1920 and 2006 Reflect Vaccination Coverage and Emergence of a Single Dominant Clonal Type. J. Clin. Microbiol. 2009. № 47 (3). P. 680-688.
14. Mastrantonio P., Spigaglia P., van Oirschot H. et al. Antigenic variants in Bordetella pertussis strains isolated from vaccinated and unvaccinated children. J. Microbiology. 1999. Vol. 145. P. 2069-2075.
15. Mooi F.R. Bordetella pertussis and vaccination: The persistence of a genetically monomorphic pathogen. J. Infection, genetics and evolution. 2009. № 2. P. 1-14.
16. Muyldermans G., Pierard D., Hoebrekx N. et al. Simple Algorithm for Identification of Bordetella pertussis Pertactin Gene Variants. J. Clin. Microbiology. 2004. Vol. 42. P. 1614-1619.
17. Schmidtke A., Boney K.O., Martin S.W. et al. Population diversity among Bordetella pertussis isolates, United States, 1935-2009. J. Emerg. Infect. Dis. 2012. № 18 (8). P. 1248-1255.
18. van Amersfoorth S.C.M., Schouls L.M., van der Heide H.G.J. et all. Analysis of Bordetella pertussis Populations in European Countries with Different Vaccination Policies. J. Clin. Microbiol. 2005. № 43. P. 2837-2843.
19. Wang J., Yang Y., Li J. et al. Infantile pertussis rediscovered in China. Emerg. Infect. Dis. 2002. Vol. 8 (8). P. 859-861.
E3
УДК 616.98-084-036.22
ЭВОЛЮЦИЯ КОКЛЮШНОЙ ИНФЕКЦИИ: ВОПРОСЫ ПРОФИЛАКТИКИ
(ОБЗОР)
А.С. Паньков1, Н.Б. Денисюк1, О.В. Кайкова2,
1ГБОУ ВПО «Оренбургский государственный медицинский университет», 2ГБУЗ «Оренбургская областная клиническая инфекционная больница»
Денисюк Нина Борисовна - e-mail: [email protected]
В статье приводится обзор литературы, посвященный эпидемиологическим особенностям коклюша в истории и на современном этапе; изложен опыт применения цельноклеточных и ацеллюлярных вакцин в разных странах; анализируются предпосылки для ревакцинации коклюша у детей в старшем возрасте.
Ключевые слова: коклюш, цельноклеточная вакцина, бесклеточная вакцина,
поствакцинальный иммунитет, дети.
This article contains the full overview of literature about specific epidemiological features of whooping cough; is presented the experience of applying whole cell and a acellular vaccine in different countries; analyze background for whooping cough of children in the older age.
Key words: pertussis, whole cell vaccine, acellular vaccine, postvaccin immunity, children.
Коклюш до настоящего времени остается актуальной проблемой, несмотря на то, что его клинические проявления, эпидемиологические особенности и возбудитель хорошо изучены, а также разработаны средства специфической профилактики. Первое описание коклюша было сделано в 1578 году Гийомом де Байо (Guillanne de Baillon), который наблюдал в Париже эпидемию этого заболевания, протекавшего с большой летальностью. В 1906 году Jules Bordet и Octave Gengou из кашлевой слизи больного ребенка впервые выделили возбудитель коклюша -Bordetella pertussis, что позволило начать разработку средств борьбы с этой инфекцией [1]. На первых этапах
профилактики и лечения применяли пассивную иммунизацию: в больших дозах (10-40 мл) вводили сыворотку крови лиц, переболевших этой болезнью. Однако защитный эффект не превышал 40%. Единственным надежным средством специфической профилактики коклюша является вакцинация. Первая в мире вакцина зарегистрирована в 1926 году. С 1948 года применяются адсорбированные на алюминии вакцины АКДС, а с 1994 года - бесклеточная (ацел-люлярная) коклюшная вакцина [1, 2, 3]. Прежде чем вакцины стали широко доступными, коклюш относился к числу наиболее распространенных детских инфекций. В результате проведения в 1950-1960 годах широкомасштабной
