CC BY
9
УДК 618.1-007.17:631-523.1
DOI: http://doi.org/10.30978/CEES-2019-4-22
Генетичний спектр порушень розвитку стал у д1тей в УкраТш
G. В. Глоба 1, Н. Б. Зелшська 1, Ю. О. Щербак 2,
H. Л. Погадаева 2, I. Ю. Шевченко 1, О. О. Хорошая 2, Т. М. Бегутова 2, В. Б. Малашонок 2
1 УкраУнський науково-практичний центр ендокринно)'xipypei'i, трансплантацп ендокринних оpганiв i тканин МОЗ УкраУни, КиУв
2 На^ональна дитяча спецiалiзована л'!карня «ОХМАТДИТ» МОЗ УкраУни, КиУв
Порушення розвитку craTi (ПРС) е групою патоло-пчних cTaHiB, за яких ¡снують розбiжноcтi мiж хромосомною, гонадною та фенотиповою статтю [1]. Розвиток стат у людини е складним процесом, який контролюють генетичнi та гормональн чинники. Завдяки ефективноcтi новп"ых методiв генетично'Г дiaгноcтики збiльшуетьcя кть^сть пaцiентiв, у яких етiологiю ПРС визначають пкля встановлення гене-тично''' причини захворювання, проте певна частка хворих з ПРС все ще залишаються без генетично пщ-твердженого дiaгнозу. Генетичне тестування визнано ключовим елементом при обстеженн хворих з пщо-зрою на ПРС [2]. Молекулярно-генетична дiaгноcтикa дае розумiння щодо етюлогп захворювання i дае змогу проводити подальше медико-генетичне кон-сультування щодо питань фертильносп, клiнiчного менеджменту, ризику злояккно'Г трансформацГ'' гонад, ГнформацГ'' про ризик народження ще одые''' дитини з подГбною патолопею тощо. Першою ланкою генетичного обстеження в оаб з ПРС е карютипуван-ня ¡з залученням за необхщносп методу флюоресцентно''' пбридизацп in situ (FiSH-метод). Детальний аналГз хромосом за допомогою методу поргёняльноТ геномно''' пбридизацп (array-based comparative genomic hybridization — aCGH) дае змогу ¡дентифку-вати мкроделецП' або мГкродуплГкацГ'', ям неможливо визначити за допомогою стандартного карютипуван-ня. Tрaдицiйним методом молекулярно-генетичного обстеження оаб з ПРС вважають секвенування за
Сангером [4]. Найчаспшою мутацию при обcтеженнi 46,ХУ-оаб з ПРС, зареестрованих у чоловтм статГ, вважають мутaцiю в генi андрогенового рецептора (AR), яку виявляють приблизно у 30 % пащенпв ¡з синдромом частково''' нечутливост до андрогеыв (PAIS). Наступними за частотою у цих оаб вважають мутацГ'' в генах SRY та NR5A1 [3, 4]. МутацГ'' в генах MAMLD1, HSD17B3, SRD5A2 та DAX1 займають меншу частку (5—10 %). Натомкть у понад 80 % оаб ¡з 46,ХУ ПРС, зареестрованих у жЫочш статГ, виявляють мутацГ'' в ген AR [3]. В оаб ¡з 46,ХХ ПРС найчаспше причиною захворювання е вроджена дисфункцт кори наднир-кових залоз (ВДКНЗ) та, вщповщно, мутацГя в ген CYP21A2 [5]. У-Х-транслокацГя SRY спричиняе майже 90 % випадкт 46,XX тестикулярного або овотестику-лярного ПРС [6].
Розумшня генетичних причин ПРС та застосуван-ня такого поетапного пщходу в генетичнм дГагнос-тиц дае змогу виявити причину захворювання в 64 % випадкт [7, 8]. Встановлення гент-винуват-цГв, мутацГ'' в яких призводять до ПРС, дае змогу складати панелГ таргетного секвенування наступно-го поколшня (tNGS). Так, згщно з даними ¡нтернацю-нального дослщження при залучены tNGS в оаб з ПРС найчаспше виявляли мутацГ'' в генах AR, NR5A1, SRD5A2, ZFPM2, HSD17B3 та DHH [9].
Натомкть, застосування повного екзомного секвенування (Whole Exome Sequencing — WES) дае змогу не ттьки проаналвувати значно бтьшу ктьккть
Глоба £вгешя BiKTopiBHa, к. мед. н, пров. наук. швробгтник вщдшу дитячо''' ендокринологи. 01021, м. Ки'в, Кловський узв1з, 13-А. E-mail: ie.globa@i.ua. ORCID: http://orcid.org/0000-0001-7885-8195; Зел1нська Haтaлiя Бopиciвнa, д. мед. н., зав. вщдшу дитячо'"' ендокринологи. 01021, м. Ки'в, Кловський узвiз, 13-А. Тел. (044) 254-34-68. ORCID: http://orcid.org/0000-0002-9000-8940; Шевченко 1рина Юрмвна, к. мед. н., ст. наук. спipoбiтник вiддiлу дитячо''' ендокринолоп. 01021, м. Ки'в, Кловський узвiз, 13-А. Тел. (044) 254-34-68. E-mail: ish31@i.ua; Щербак Юлiя 0лексaндpiвнa, к. мед. н., генетик НДСЛ «0ХМАТДИТ», м. Ки'в, вул. Чорновола 28/1; Погадаева H. Л., к. мед. н., зав. ендoкpинoлoгiчним вщдшенням НДСЛ «0ХМАТДИТ», м. Ки'в, вул. Чорновола 28/1, Тел. (044) 236-69-05. Хорошая 0. 0., Т. М. Бегутова, B. Б. Малашонок—лтаркндокринологи ендокринолопчного вщдшення НДСЛ «0ХМАТДИТ», м. Ки'в, вул. Чорновола 28/1, Тел. (044) 236-69-05
ген1в, а й виявити HOBi гени, що ранш не були описа-Hi як причина ПСР. WES — це метод секвенування бiлок-кодуючиx дiлянок (eкзонiв) геному людини, результати якого поpiвнюють з контрольними базами даних для виявлення можливих вapiaнтiв, що е причинами захворювання [10]. Hapaзi вщкрито вже понад 60 гeнiв, що спричиняють ПРС, i 'хнш список поспйно оновлюеться [9, 11]. Ha сьогодн WES вважа-ють одним з найефективыших мeтодiв дiaгностики ПРС [8]. При цьому одыею з найбтьших проблем WES е штерпрета^я та звiтнiсть генетичних вapiaнтiв, у тому чи^ невизначених (variant of uncertain significance — VUS), або випадкових чи вторинних знахщок, що не пов'язан з первинним станом.
Мета роботи — визначити кл^чы та молекуляр-но-гeнeтичнi особливостi ПРС у дп"ей в Украшк
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ
Створення бази (реестру) даних дп"ей з ПРС було започатковано в 2000 р. в Спeцiaлiзовaному медико-генетичному цeнтpi НацюнальноТ дитячо'Г спещали зовано'Г лiкapнi ОХМАТДИТ МОЗ УкраТ'ни, а з 2016 р. ТТ об'еднано з базою даних хворих УкраТнського науково-практичного центру ендокринноТ xipуpгi''', трансплантаци ендокринних оргаыв i тканин МОЗ Укра'ни. IV було створено завдяки скеруванню до цих установ пащетчв л^арями-генетиками, дитячими ендокринологами, пнекологами, iншими фaxiвцями, а також самостшним зверненням пaцiентiв, проте вона охоплюе не вах дп"ей з ПРС в Укран Крт^ем включення пaцiентiв до бази даних була неправильна чи невизначена будова зовышшх геыталш та/або невщповщысть гонадно''' стaтi xpомосомнiй. Хворих роздтяли на групи вiдповiдно до класифкацп ПРС [1]. Нами проведено ретроспективний aнaлiз 106 медичних карт пащет1в з ПРС за пepiод з 2000 по 2019 р. та пpоaнaлiзовaно 'хн клiнiчнi дaнi, анамнез, результати гормональних, генетичних, функцюналь-них та шструментальних обстежень.
Усiм патентам (вiд народження до 18 роюв) проводили цитогенетичне (кapiотипувaння за стандартною методикою) та, за необхщносп, молекулярно-цитогенетичне дослiджeння (FiSH-метод). FiSH вико-нували в обранм гpупi пaцiентiв iз 46,XY та iз 46,ХХ ПРС в лабораторп 1нституту Пастера, Фpaнцiя (n = 49) з використанням WES.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ОБГОВОРЕННЯ
Обстежено 106 пащет1в з ПРС, серед яких хромо-сомне ПРС дiaгностувaли у 17,0 % (n = 18), 46,XY
nPC — y 68,9 % (n = 73), 46,XX nPC — y 14,1 % (n = 15) (PMC. 1).
C^ifl 3a3HaMMTM, ^o b rpyni 46,XY nPC 60 % fliTeW 6y^M 3apeecTpoBaHi b «¡HOMiii CTaTi, npoTe b rpyni 46,XX nPC 57,1 % fliTeW BMXOByBa^MCb b Mo^oBiMii/i rpoMafl^HCbKiw CTaTi (pMC. 2).
TeHeTMMHe TeCTyBaHHa b rpyni 46,XY Ta 46,XX nPC 6y^o npoBefleHO y 49 (55,6 %) naMieHTiB. reHeTMMHa eTio^oria nPC niflTBepfl^eHa y 23 (47 %) 3 hmx. y flOCflifl«yBaHii/i Ce^eKTMBHii BM6ipMi HaW6mbw MaCTMMM 6y^M MyraMiT b reHi AR (n = 6) Ta NR5A1 (n = 4) (43,5 %) (Ta6^MMa, pMC. 36). y 15 (30,6 %) naMieHTiB BMaB^eHi VUS-BapiaHTM, ^o He fla^o 3MorM BCTaHOBMTM MyraMiro flaHoro reHa aK npMMM-Hy nPC, a y 3 (6,1 %) oCi6 3 k^hnhmmm npoaBaMM nPC 6y^M 3HaifleHi naToreHHi MyraMiT b reHax, ^o CnpMMMHa-roTb CnaflKOBi CMHflpOMM (e npMMMHOK) pO3BMTKy ¡hwmx 3axBoproBaHb), He noB'a3aHi 3 nPC (pMC. 3a).
Tpyna ¡3 46,XY nPC
Mymauil e eeHi AR
Cepefl meCTM naMieHTiB 3 MyTaMiaMM b reHi AR n'aTepo 6y^M 3apeeCTpoBaHi b «¡HOMiii CTaTi, oCKmbKM bohm Ma^M «¡hommw ^eHOTMn BHaC^iflOK noBHoi HeMyT-^MBOCTi flo aHflporeHiB (Complete androgen insen-sitivity syndrome — CAIS) (MOTMpbOM 3 hmx npoBefleHo roHafleKTOMiro y BiMi Bifl 6 flo 15 poKiB), i ^Mwe oflMH XBopMii — b Mo^oBiMii CTaTi. X^onMMK 3 MyraMiero AR p.Q799E HapoflMBCa 3 npoMe«MHHoro rinoCnafliero, rinon^a3iero CTaTeBoro M^eHa, ^¡Bo6iMHoro naxoBoro KM^oro Ta Ha6paKOM aeMOK, b Hboro 6yB fliarHOCTOBa-hmW CMHflpoM MaCTKOBoi HeMyTnMBOCTi flo aHflporeHiB (partial androgen insensitivity syndrome — PAIS). npoBefleHe ropMOHa^bHe flOC^ifl«eHHa BMaBM^o Hop-Ma^bHMM piBeHb AMr Ta 3HM«eHMii piBeHb BrnbHoro TeCTOCTepoHy, aKMii HopMa^i3yBaBCa niC^a npoBefleH-Ha 3-fleHHoi npo6M 3 xopioHiMHMM roHaflOTponiHOM. nofla^bme MiCMeBe ^¡KyBaHHa npenapaTaMM TeCTOCTe-poHy Ha fli^aHKy CTaTeBoro M^eHa CnpMa^o HopMa^i3a-Mi'l' WorO pO3Mipy BiflnOBiflHO flO BiKy.
Mymauii e eeHi NR5A1
Cepefl 4 naMieHTiB 3 MyTaMiaMM b reHiNR5A1c.244+1G>T flBox 6y^o 3apeeCTpoBaHo b Mo^oBiMiW CTaTi Ta flBox — b «¡HOMiii. flBoe x^onMMKiB-6^M3HroKiB npM Hapofl«eHHi Ma^M flBo6iMHMi KpMnTopxi3M, npoMe«MHHy rinoCnafliro Ta MiKponeHiro [12]. 13 CiMeiHoro aHaMHe3y BiflOMo, ^o no 6aTbKiBCbKiW ^¡Hii (a CaMe b 6aTbKa i fliflyCa) npM Hapofl«eHHi 6y^o BMaB^eHo aHa^oriMHi o3HaKM nPC, npoBefleHo n^aamy 3OBHiwHix CTaTeBMX opraHiB y fleKmbKa eTaniB. Hapofl«eHHa x^onMMKiB-6^M3HroKiB
%
60 40
0
Хромосомне 46,XY ПРС 46,ХХ ПРС ПРС
Рис. 1. Структура ПРС в УкраЫ (за даними Реестру)
стало можливим лише завдяки застосуванню у ixHix батьюв допом1жних репродуктивних технолопй (а саме екстракорпорального заплщнення).
У д1вчинки з NR5A1 p.G38D з народження виявле-но клггоромегалю та урогеытальний синус. У вщ1 1,5 мк. встановлено д1агноз ВДКНЗ з призначенням л^ування препаратами глюкокортикощт, яке вщ-мшили пкля уточнення д1агнозу у в1Ц1 4 роюв [13]. Пщ час профшактичного огляду в 9 рок1в у дитини виявлено ознаки пом1рного первинного ппокорти-цизму (р1вень АКТГ 122 пг/мл (норма 6—55), корти-золу в добовш сеч1 — 42,4 мкг/добу при норм1 58—403 мкг/добу).
1нша па^ентка з NR5A1 p.C73Y при народженн мала зовышы статев1 органи пром1жного типу, уро-ген1тальний синус, кл1торомегал1ю та розташування гонад в пахових каналах.
Мутаци в генi AMHR2
У фенотипового хлопчика з ппоспадгёю i вщсутнк-тю яечок в калитф у вiцi 1 року проведено ревiзiю
правого пахового каналу (з приводу паховоТ кили) [14]. При подальшому обстеженнi дiагностовано нор-мальний чоловiчий карiотип (46,XY), за даними ультразвукового дослщження (УЗД) оргаыв малого таза (ОМТ) виявлено матку i гонади в черевнiй порожнинк За даними сiмейного анамнезу старший брат хлопчика мав паховий крипторxiзм та ппоспадю. Проведене WES виявило компаундну мута^ю в геы AMHR2 р. R463H/p.R471H у пробанда та його брата, де варiант AMHR2 p.R471H був успадкований вщ матерi, а AMHR2 р. R463H — вщ батька. Подальше обстеження сибса пробанда у 15 роюв виявило у нього наявысть матки за даними УЗД ОМТ i МРТ ОМТ.
Мутаци в генi HSD17B3
Обидва пафенти iз 46,XY ПРС з HSD17B3 були заре-eстрованi в жiночiй статi. З огляду на наявысть дво-бiчниx пахових кил дiвчинку з мута^ею HSD17B3 p.E215D/c.277+4A>T у 8 мк проконсультував уролог, проведено xiрургiчну пластику без необхщного додаткового обстеження. В 10 роюв вiдзначено рецидив пахових кил, подальше обстеження за допомо-гою УЗД виявило вщсутысть матки i розташування гонад у пахових каналах. Дiвчинка з варiантом HSD17B3 p.M47V/p.V243fs при народженнi мала зовышы статевi органи промiжного типу (скрото-лабiальнi складки, промежинна гiпоспадiя, урогенi-тальний синус) та розташування гонад в скрото-лаби альних складках.
Мутацп в генi MYRF
Серед двох па^енпв з мутафею в геы MYRF один був зареестрований у чоловiчiй статi, а другий — в жЫочш. Хлопчик з MYRF p.N105D при народженнi мав зовышы статевi органи промiжного типу, проме-
13,1
Рис. 2. Розпод'т за зареестрованою громадянською статтю хворих i3 ПРС 46,XY i 46,XX (р > 0,05)
Taблuця
Гeнeтичнa xapaктepиcтикa пaтoгeнниx/йwювipнo пaтoгeнниx мyтaцiй y пaцieнтiв i3 46,XY тa i3 46,XX ПРС
^н Myтaцiï, щo 6УЛИ пpичинaми ПРС
AR (n = 6) p.I836S , p.N706S, p.H886L, p.Q799E, гeмiзигoтa p.N706S, гeмiзигoтa c.2607+2T>G
NRSAl (n =4 ) c.244+1G>T (n=2), p.C73Y, p. G38D
AMHR2 (n = 2) p.R463H/ p.R471H
HSDl7B3 (n = 2) p.E215D/c.277+4A>T, p.M47V/ p.V243fs
MYRF (n = 2) p.N105D, c.2572+1G>A
SRDSA2 (n = 1) p.Y91H/ p.G13R
DHX37 (n = 1) p.R674Q
WTl (n = 1) p.S255L
CBX2 (n = 1) p.R135Q
GATA4 (n = 1) p.G12R
KALl (n = 1) Гeмiзигoтa c.856+3C>T
CYPl9Al (n = 1) p.R457X/ p.L353fs
Myтaцiï, щo нe були пpичинaми ПРС
WDRll (n = 1) p.A435T
CACNAlA (n = 1) p.I219V
GLI2 (n = 1) p.E1577K
жинну гiпocпaдiю тa двoбiчний кpиптopxiзм (лiвo-бiчний пaxoвий тa пpaвoбiчний aбдoмiнaльний). Йoмy бyлo вcтaнoвлeнo пoпepeднiй дiaгнoз «cин-дpoм тecтикyляpнoï peгpeciï». Бioпciя яeчoк пiдтвep-дилa нaявнicть ткaнини яeчoк з виpaжeним c^epo-зoм cтpoми i aтpoфieю кaнaльцiв. Бaтьки дiвчинки з MYRFc.2572+1G>A впepшe звepнyлиcя дo eндoкpи-нoлoгa y вщ пaцieнтки 14 poкiв зi cкapгaми нa пep-винну aмeнopeю тa вiдcyтнicть втopинниx cтaтeвиx oзнaк. Пpoвeдeнe oбcтeжeння виявилo пepвинний
Патогены мутаци,
a). Poзпoдiл гeнeтичниx пpичин ПPC y xвopиx iз 46,XY тa iз 46,XX
гiпoгoнaдизм, гipcyтизм, клiтopoмeгaлiю, зa дaними УЗД OMT — нaявнicть мaтки тa гoнaд poзмipoм близькo 3 cm y чepeвнiй пopoжнинi. В o6ox пaцieнтiв бyлa вiдcyтня бyдь-якa eкcтpaгeнiтaльнa пaтoлoгiя, oкpiм гiпepмeтpoпiï виcoкoгo cтyпeня y дiвчинки. Гoнaдeктoмiя m бyлa пpoвeдeнa y вiцi 26 poкiв.
Mymaцiя в гeнi SRDSA2
Дiвчинкy з мyтaцieю SRDSA2 p.Y91H/p.G13R впep-шe пpoкoнcyльтyвaв eндoкpинoлoг y вiцi 14 po^
б). Cтpyктypa пaтoгeнниx мyтaцiй y xвopиx iз 46,XY тa iз 46,XX ПPC
Рис. 3. Peзyльmamu мoлeкyляpнo-гeнemuчнoгo mecmyвaння oci6 i3 46,ХУ ma i3 46,XX ПРС 3a дaнuмu Peecmpy
з приводу первинно''' аменоре''', клгторомегалп та вщсутносп вторинних статевих ознак. За даними УЗД пахових каналт виявлено наявнкть гонад, з приводу чого було проведено гонадектомГю.
Мута^я в генi DHX37
Дичинку з de novo мутацию DHX37 p.R674Q у вщ 3 рокт оглянув хГрург з огляду на наявнкть пахових кил. Подальше обстеження виявило в не''' наявнкть первинного ппогонадизму (ФСГ 90,9 мМО/мл), уро-геытального синусу та гонад, що були розташован в черевнш порожниы. ГонадектомГю проведено у вщ 4 роюв.
Мута^я в генi WT1
Дичинку з мутацкю WT1 p.S255L вперше обсте-жили у 12 рокт з приводу первинно''' аменоре''' та вщсутносп вторинних статевих ознак [2]. Проведене УЗД пахових каналГв виявило наявнкть гонад, i в 12 роюв 'й провели гонадектомГю. За даними УЗД пато-логГ'' нирок не виявлено. Згщно з результатами гене-тичного дослщження встановлено, що мутацт успадкована вщ матера в яко''' вщсуты ураження нирок i кл^чы ознаки ПРС [15].
Мута^я в генi CBX2
Дичинку з CBX2 p.R135Q зГ скаргами на первинну аменорею, надлишкову масу тта та вщсутнкть вторинних статевих ознак вперше обстежив ендокри-нолог у 13 рокт [12]. Проведене гормональне обстеження виявило первинний ппогонадизм, а УЗД ОМТ i черевно''' порожнини пщтвердило наявнкть гонад у черевнш порожниы. ГонадектомГю виконано у 14 рокГв. За даними генетичного дослщження мутацГя була успадкована вщ батька, в якого були вщсуты клшГчы прояви патологи.
Мута^я в генi GATA4
Дтчинку вперше обстежив ендокринолог у 3 роки з приводу затримки росту. Проведений карютип виявив мЫмальний моза'цизм (93,3 % ядер з локусом Yq12) (46,ХУ. nuc ish Xp 11.1- q.11.1 (DXZ1*1), Yq12 (DYZ1-) [25]/ Xp 11.1- q.11.1 (DXZ1*1), Yq12 (DYZ1*1) [375]). За даними обстеження у дитини визначено первинний ппогонадизм, а за результатами УЗД ОМТ i черевно''' порожнини — наявнкть матки та гонад у черевнш порожнинк Гонадектомт проведена у вщ 4 роюв з огляду на значну затримку росту (понад (-) 2SD) i необхщнкть в терапГ'' препаратами соматотропшу, яка у разГ збереження пато-
лопчних гонад могла би спричинити 'хню злояккну трансформа^ю. WES пщтвердило мутацГю GATA4 p.G12R, що була успадкована вщ здорово''' матерь За даними ехографГ'' серця (ехоКГ) патологи у матерГ i дитини не виявлено.
Мута^я в генi KAL 1
Дитину з гемвиготною мутацкю KAL1 c.856+3C>T оглянув генетик в пологовому будинку з приводу невизначено''' стат (зовышы статевГ органи промГж-ного типу, скрото-лабГальн складки, урогениальний синус, промежинна ппоспадт). За даними УЗД права гонада була розташована в скрото-лабГальнш склад-Ф, лГва — в паховому каналк Проведен карютипу-вання i молекулярно-генетичне обстеження дали змогу виключити мутаци в ген AR, а гормональне обстеження виявило нормогонадотропний ппогонадизм. РГшенням консилуму мультидисциплГнар-но''' команди фахГвцГв дитина була зареестрована у чоловтш громадянськш стат у вщ 4 мк.
У трьох пацкнлв ¡з 46,ХУ ПРС, яким було проведено WES, виявлено патогены мутаци, як не були причиною 'хнього стану. Зокрема у хлопчика ¡з 46,ХУ ПРС та мутацкю CACNA1A p.I219V, який з народжен-ня мав двобтний крипторхГзм, калиткову ппоспадГю та подвоення лто'|' нирки, в 6 та 7 рокт була проведена гонадектомт з приводу овотестикулярного ПРС. Патогктолопчний висновок пщтвердив дГагноз герм^огенно!' пухлини, з приводу яко''' проведено хЫотераыю, пкля яко''' в дитини розвинулася епи лепая. МутацГя в ген CACNA1A призводить до роз-витку епГзодично''' атаксГ'' типу 2 (EA2), прогресивно'' спинномозгово''' атаксГ'' (SCA6) та ептепси [16], але не е причиною ПРС.
Дичинку ¡з 46,ХУ ПРС та мутацГями GLI2 p.E1577K консультував ендокринолог з приводу низькорос-лост у вщ 12 роюв. Додаткове обстеження виявило первинний ппогонадизм, вщсутнкть матки i гонад, ппоплазю пГхви. Дитина мала ¡ншГ вроджен вади розвитку (коарктацГю аорти (за даними ехоКГ), роз-щелину м'якого пщнебшня) та фацГальн дизморфГ''. МутацГя в ген GLI2 е причиною синдрому Куллера— Джонса, що характеризуеться ппоыту'''таризмом з розвитком низькорослосп, затримкою розвитку, полщактилкю та фащальними дизморфГями [17], але не е причиною ПРС.
1ншу фенотипову дичинку ¡з 46,ХУ ПРС оглянув ендокринолог у 14 рокт з приводу первинно''' аменоре'''. За результатами обстежень у вщ 15 рокт було запщозрено гонадобластому, виконано гона-
дeктoмiю. Пaтoгicтoлoгiчнe дocлiджeння пiдтвepди-лo дiaгнoз гoнaдoблacтoми з пepeвaжaнням repMi-нoгeннoгo кoмпoнeнтa ceмiнoми. Зa дaними гeнe-тичнoгo дocлiджeння виявлeнo мyтaцiю в гeнi WDRll p.A435T, яку пoв'язyють з гiпoгoнaдoтpoпним moro-нaдизмoм тa cиндpoмoм Kaллмaнa [1B], aлe в нaшo-My випaдкy цeй гeн нe 6ув пpичинoю cтaнy дитини.
rpyna i3 46,XX ПРС
B фут iз 46,XX ПPC B пaцieнтiв бyлo зapeecтpoвa-нo в чoлoвiчiй гpoмaдянcькiй cra^, 7 — в жiнoчiй (див. pиc. 2б). Moлeкyляpнo-цитoгeнeтичнe дocлi-джeння у 3 з B xлoпчикiв виявилo Y-X-тpaнcлoкaцiю лoкycy SRY (ish Xp11.1-q11.1(CEP(X)x2),Yp11.3(SRY+)), щo пoяcнюe пpичинy ïxньoгo cтaнy.
WES бyлo пpoвeдeнo oднoмy xлoпчикy i тpьoм дiвчaтaм iз 46,XX ПPC.
У фeнoтипoвoгo xлoпчикa iз 46,XX, SRY бyлa вияв-лeнa de novo cинoнiмiчнa мyтaцiя в гeнi WTl p.T474T. Xoчa цю мyтaцiю клacифiкyвaли як VUS, вoнa мoжe бути вiдпoвiдaльнoю зa poзвитoк цьoгo фeнoтипy, aлe для дoкaзy дaнoгo пpипyщeння нeoбxiднi пoдaльшi фyнкцioнaльнi дocлiджeння, щoб з'яcyвaти, чи пopyшye вoнa cплaйcинг, пpизвoдячи дo змiни 10-гo eкзoнy.
Mymaцiя в гeнi CYPl9Al
B oднieï з тpьox дiвчaт iз 46,XX ПPC бyлo дiaгнocтo-вaнo piдкicнy пaтoгeннy мyтaцiю CYPl9Al. Ця пaцi-ernn<a пpи нapoджeннi мaлa нeвизнaчeнy бyдoвy зoвнiшнix cтaтeвиx opгaнiв i бyлa зapeecтpoвaнa y чoлoвiчiй гpoмaдянcькiй oat Пicля oтpимaння peзyльтaтy кapioтипy (46,XX, SRY-) y вiцi B Mic дитинi змiнили cтaть нa ж^чу. У вiцi 1 poкy дiaгнocтoвaнo флюopoкoльпoc, який мaв caмoвiльний oбopoтний poзвитoк. Зa дaними пoвтopнoгo гopмoнaльнoгo oбcтeжeння, пpoвeдeнoгo у вiцi 5 po^, пiдтвepджe-нo пepвинний гiпoгoнaдизм (ФCГ 22 mmo/мл), у 10 po^ дитинi пpoвeдeнo xipypгiчнy плacтикy ypoгeнiтaльнoгo cинyca. Taкoж бyлo визнaчeнo зpoc-тaння пoкaзникiв ФCГ (qo 34,4 mmo/мл). Пpoвeдeнe у дитини i бaтькiв WES пiдтвepдилo мyтaцiю в гeнi CYPl9Al p.R457X/ p.L353fs, щo бyлa ycпaдкoвaнa вiд бaтькiв, нociïв дaнoгo гeнa.
Poзлaди дм aндpoгeнiв зyмoвлeнi пoвнoю aбo чacткoвoю нeчyтливicтю (peзиcтeнтнicтю) дo ниx внacлiдoк мyтaцiй в AR i мaють X-зчeплeнe ycпaдкy-вaння [19]. Фeнoтипoвo poзлaди бiocинтeзy тa дiя aндpoгeнiв вiдpiзняютьcя вiд тaкиx пpи iншиx фop-Max 46,XY ПPC нaявнicтю cлiпoгo пixвoвoгo мiшкa тa
вiдcyтнicтю мюллepoвиx cтpyктyp зaвдяки нopмaль-нм дeтepмiнaцiï яeчoк, a oтжe, i нopмaльнoмy пpo-дyкyвaнню AMГ [20]. Myтaцiя в гeнi AR пpизвoдить дo poзвиткy cиндpoмy нeчyтливocтi дo aндpoгeнiв (CAIS i PAIS), a тaкoж cпiнaльнoï i бyльбapнoï м'язoвoï aтpoфiï Keннeдi тa paкy пepeдмixypoвoï зaлoзи [19]. Kлiнiчнi вapiaнти cиндpoмy нeчyтливocтi дo aндpo-гeнiв мaють шиpoкy вapiaтивнicть: вiд нopмaльнoгo чoлoвiчoгo фeнoтипy з iзoльoвaним бeзплiддям дo гeнiтaлiй нeвизнaчeнoï бyдoви i фopмyвaння пoвнic-тю жiнoчoгo фeнoтипy (CAIS) [21]. CAIS, який parn^e нaзивaли cиндpoмoм тecтикyляpнoï фeмiнiзaцiï, xapaктepизyeтьcя oднoбiчними aбo (нepiдкo) двo-бiчними пaxoвими килaми y дiвчaт в пpeпyбepтaт-ний пepioд тa пepвиннoю aмeнopeeю в пepioд cтaтe-вoгo дoзpiвaння [22]. Xapaктepнi pиcи CAIS oxoплю-ють нopмaльний жiнoчий фeнoтип, нopмaльний poзвитoк мoлoчниx зaлoз, вiдcyтнe aбo нeзнaчнe oвoлociння нa лoбкy тa в пaxвoвиx дiлянкax, в^ут-ыаъ мaтки тa яeчникiв, a тaкoж нaявнicть raposo''' пixви зi ^пим кiнцeм [23]. У пiдлiткoвoмy вщ для CAIS xapaктepнi нaдлишoк apoмaтизaцiï aндpoгeнiв в ecтpoгeни тa в^ут^иь фiзioлoгiчнoï дм aндpoгe-нiв внacлiдoк диcфyнкцi''' aндpoгeнниx peцeптopiв, щo cпpичиняe poзвитoк втopинниx жiнoчиx cтaтe-виx oзнaк [19]. У нaшoмy випaдкy cepeд шecти пaцi-eнтiв з фeнoтипoм CAIS п'ять були зapeecтpoвaнi в жiнoчiй гpoмaдянcькiй cтaтi, чoтиpьoм з ниx пpo-вeдeнo гoнaдeктoмiю, в oднie''' дитини в 15 po^ пaтoгicтoлoгiчнe дocлiджeння гoнaд пiдтвepдилo нaявнicть ceмiнoми.
Baжливим гeнoм, щo бepe yчacть у paнньoмy poз-витку гoнaд, e SFl (cтepo'''дний фaктop 1), тaкoж вдо-мий як NR5Al, щo poзтaшoвaний rna 9q33 xpoMocoMi, e члeнoм ciмeйcтвa peцeптopiв ядepниx гopмoнiв, eкcпpecyeтьcя в ypoгeнiтaльнoмy тpaктi, гiпoтaлaмy-ci, пepeднiй дoлi гiпoфiзa i нaдниpкoвиx зaлoзax [24]. Biн кoдye фaктop ядepнo''' тpaнcкpипцi''', щo peгyлюe eкcпpeciю pядy гeнiв, якi бepyть yчacть y na^oMy poзвиткy. У людини гeтepoзигoтнi мyтaцi''' в NR5Al виявляютьcя в 10—15 % випaдкiв cepeд ocí6 iз 46,XY ПPC тa пpизвoдять дo нeдocтaтнocтi нaдниpкoвиx зaлoз, yшкoджeння гoнaд, кpиптopxiзмy, мiкpoпeнi''' тa чoлoвiчoгo бeзплiддя [25]. Пaцieнти iз 46,XY з пaтo-генними гeтepoзигoтними мyтaцiями NR5Al мoжyть Ma™ шиpoкий дiaпaзoн фeнoтипiв — вщ iзoльoвa-нoгo чoлoвiчoгo бeзплiддя [26] дo лeгкo''' нeдocтaт-нocтi вipилiзaцi''' з гiпocпaдieю тa/aбo кpиптopxiзмoм aбo дo тяжкo''' нeдocтaтнocтi вipилiзaцi''' тa гeнiтaлiй нeвизнaчeнoгo типу. Гoнaдaльний фeнoтип кoливa-
eтьcя вiд нopмaльнoгo чoлoвiчoгo дo дизгeнeтичнo-гo тa aнopxiï [27]. В нaшoмy випaдкy двoe xвopиx бyлo зapeecтpoвaнo в чoлoвiчiй cтaтi i двoe — в ж^-чiй. Двoe бpaтiв-близнюкiв мaли пoмipнy нeдocтaт-нicть вipилiзaцiï з poзвиткoм двoбiчнoгo кpиптopxiз-му, пpoмeжиннoï гiпocпaдiï тa мiкpoпeнiï. Двoe iншиx пaцieнтiв з тяжкoю нeдocтaтнicтю aндpoгeнiзaцiï були зapeecтpoвaнi в жiнoчiй cra^, oднiй з якиx вета-нoвлeнo xибний дiaгнoз BДKHЗ, вiдпoвiднo дo якoгo вoнa oтpимyвaлa лiкyвaння пpeпapaтaми глюкoкop-тикoïдiв дo 4 po^. o6om дiвчaткaм дaнo peкoмeндa-цП' щoдo кoнтpoлю гopмoнaльнoï функцп нaдниpкo-виx зaлoз з oглядy нa мoжливicть poзвиткy нaдниp-кoвo''' нeдocтaтнocтi в бiльш пiзньoмy вiцi [28], тa y oднie''' з ниx (з NRSAl p.G38D) пiд чac пocтiйнoгo пpoфiлaктичнoгo лaбopaтopнoгo мoнiтopингy в 9 po^ бyлo вcтaнoвлeнo дiaгнoз пepвиннoгo mo-кopтицизмy.
Cиндpoм пepcиcтeнцi''' мюллepoвиx пpoтoк (CПMП) e piдкicним i xapaктepизyeтьcя вiдcyтнicтю peгpeci''' дepивaтiв мюллepoвиx пpoтoк (мaтки i фaл-лoпieвиx тpyб) в ocí6 чoлoвiчo''' cтaтi тa ycпaдкoвyeть-cя зa ayтocoмнo-peцecивним типoм [29]. Зa eтioлoгi-eю poзpiзняють двa типи ОТМП: пepший пoв'язaний з мyтaцiями в ген AMГ (AMH; 19p13.3), a дpyгий — з мyтaцiями в ген peцeптopa типу 2 AMT (AMHR2; 12q13). Зa дaними лiтepaтypи нaявнicть мyтaцiй в AMH тa AMHR2 пiдтвepджeнo y 88 % пaцieнтiв iз CПMП, з ниx нaйбiльш чacтим ввaжaють пepший тип (в 60 % випaдкiв) [30]. У нaшoмy випaдкy кoмпayнднa мyтaцiя в гeнi AMHR2 p.R463H/p.R471H бyлa виявлe-нa y пpoбaндa в^м 9 poкiв з двoбiчним кpиптopxiз-mom тa гiпocпaдieю пpи нapoджeннi, a нaдaлi — i в йoгo бpaтa. У дaнoмy випaдкy нeтипoвoю pиcoю CПMП бyлa нaявнicть в o6ox бpaтiв гiпocпaдi''', я^ нe бyлa paнiшe oпиcaнa [30], aлe пoтeнцiйнo мoжe бути кoмпoнeнтoм цьoгo cиндpoмy.
Дeфiцит 5a-peдyктaзи типу 2 — цe ayтocoмнo-peцecивний poзлaд, щo xapaктepизyeтьcя piзними вapiaнтaми фeнoтипy пpи нapoджeннi — вщ нop-мaльнoгo жiнoчoгo дo чoлoвiчoгo з нeoднoзнaчни-ми гeнiтaлiями aбo iзoльoвaним бeзплiддям [31]. Цeй фepмeнтaтивний дeфiцит пpизвoдить дo пopyшeння пepeтвopeння тecтocтepoнy в бiльш бioлoгiчнo aктивний дигiдpoтecтocтepoн (ДГT) — aндpoгeн, щo нeoбxiдний для нopмaльнoгo poзвиткy зoвнiшнix cтaтeвиx opгaнiв y плoдa чoлoвiчo''' cтaтi. Пaцieнтiв з пaтoлoгiчними мyтaцiями в SRDSA2 зaзвичaй pee-арують в жiнoчiй cтaтi пpи нapoджeннi i виxoвyють як дiвчaтoк, xoчa вoни мaють яeчкa i пoxiднi вoльфo-
виx пpoтoк. Oднaк y пepioд cтaтeвoгo дoзpiвaння виникae вipилiзaцiя, i oдним з iнфopмaтивниx дia-гнocтичниx бioxiмiчниx мapкepiв e дocлiджeння cпiввiднoшeння тecтocтepoн/дигiдpoтecтocтepoн пicля пpoби з xopioнiчним гoнaдoтpoпiнoм. Пpoтe лишe мoлeкyляpнo-гeнeтичнe oбcтeжeння ^po-мoжнe вepифiкyвaти дiaгнoз, ocкiльки клiнiчнi ^мп-тoми i гopмoнaльнi мapкepи нe зaвжди cпeцифiчнi. В нaшoмy випaдкy дитинa пpи нapoджeннi мaлa poзвитoк зoвнiшнix генп^лш зa жiнoчим типoм, i вcтaнoвити дiaгнoз cтaлo мoжливим лишe в пщлп"-кoвoмy вiцi.
Mieлiн-peгyлятopний фaктop (MYRF) вiдiгpae знa-чну poль y peгyлювaннi фopмyвaння тa п^^им^ мieлiнiзaцi''' в цeнтpaльнiй нepвoвiй ŒcreMi як пiд чac poзвиткy, тaк i в дopocлoмy вiцi [32, 33]. Heщoдaвнo пpoвeдeнi дocлiджeння пoкaзaли, щo de novo мyтaцi''' гeнa MYRF acoцiйoвaнi з вpoджeнoю дia-фpaгмaльнoю килoю, cepцeвими aнoмaлiями, зoкpe-Ma cиндpoмoм Шiмiтapa, ypoгeнiтaльними aнoмaлiя-ми тa eнцeфaлoпaтieю [34—38]. Oдин з двox нaшиx пaцieнтiв з мyтaцieю MYRF p.N105D був зapeecтpoвa-ний в чoлoвiчiй cтaтi i нe мaв eкcтpaгeнiтaльниx пpo-явiв, y тoй чac як iншa — фeнoтипoвa дiвчинкa з MYRF c.2572+1G>A, щo впepшe звepнyлacя дo eндo-кpинoлoгa y вщ 14 poкiв з пpивoдy пepвиннo''' aMe-нope''', мaлa тяжку гiпepмeтpoпiю тa aмблioпiю o6ox oчeй. Пaтoлoгiя oчeй, a caMe cиндpoмaльнa нaнoф-тaльмiя e нeщoдaвнo oпиcaним нoвим клiнiчним пpoявoм гeнa MYRF [39]. Знaчнa гiпepмeтpoпiя y нaшoмy випaдкy бyлa нacлiдкoм нaнoфтaльмy, i e нoвим кoмпoнeнтoм cиндpoмaльнoгo ПPC в ocí6 з мyтaцieю MYRF, щo, зoкpeмa, пpизвoдить дo пopy-шeння мieлiнiзaцi''' oптичнoгo нepвa, втpaти пiгмeнтy в peтинaльнoмy пiгмeнтнoмy eпiтeлi''' тa cтoншeння cyдиннo''' oбoлoнки o^; oтжe, зaгaлoм MYRF вiдiгpae тaкoж вaжливy poль i в poзвиткy oкa [39].
Дeфiцит фepмeнтy 17ß-гiдpoкcиcтepoщдeгiдpoгe-нaзи типу 3 (17ßHSD-3) e piдкicнoю пpичинoю 46,XY ПPC, який чacтo нeпpaвильнo дiaгнocтyють [40]. ^й фepмeнт нaявний мaйжe виключнo в яeчкax i ган-вepтye Л4-aндpocтeндioн y тecтocтepoн. У бyдь-якo''' фeнoтипoвo''' дiвчинки з пaxoвoю килoю, нeзнaчнoю клiтopoмeгaлieю aбo ypoгeнiтaльним cинycoм iŒye пiдoзpa щoдo дeфiцитy 17ßHSD-3 [40]. Якщo дiaгнoз нe вcтaнoвлeнo в дитячoмy вiцi, y пaцieнтiв в пщлп"-кoвoмy вiцi фopмyютьcя знaчнa вipилiзaцiя тa пep-виннa aмeнopeя. Дeфiцит 17ßHSD-3 e нaйпoшиpeнi-шим дeфeктoм бiocинтeзy тecтocтepoнy в ocí6 iз 46,XY ПPC [20, 41]. Myтaцi''' гeнa HSDl7B3 в ocí6 iз
46,XY ПРС мають широкий спектр змш зовыш^х статевих органт, починаючи вщ переважно жЫочих або неоднозначних до переважно чоловтих з м1кро-пенкю та ппоспадкю [42]. Найчаспше у таких паци ентт вщзначають ж1ноч1 зовышн ген ¡тал ¡V 3i зро-щенням статевих губ та пквою з¡ сл¡пим к¡нцем, клп"оромегалкю чи без не''' [41]. В нашому випадку одна пацкнтка з HSD17B3 p.M47V/p.V243fs мала невизначен¡ генп"алп при народженн¡, промежинну г¡поспад¡ю та урогеытальний синус ¡ гонади, розта-шован¡ в пахових каналах. В ¡ншоТ пац¡eнтки з мута-цкю HSD17B3 p.E215D/c.277+4A>T з паховими килами, що з'явилися у вщ 8 мк, д¡агноз було встановле-но лише в 10 рокт п¡д час проведення повторно''' гернюграфи та УЗД пахових канал¡в.
DEAH-бокс б¡лка DHX37 кодуе РНK-гел¡казу ¡ е частою причиною несиндромноТ 46^-дизгенези гонад, а також синдрому тестикулярноТ регреси, оск¡льки в¡н вщкрае вир¡шальну роль не лише в раннм детерми нацГ'' яечка людини, а й у пщтримщ тканин яечок пщ час ранньо''' фази 'хнього розвитку [43]. Цей ген контролюе низку клТтинних процес¡в, що охоплюють змЫу вторинно''' структури РНК за рахунок ¡н¡ц¡ац¡V' трансляци, ядерного та м¡тохондр¡ального сплайсингу, зборки рибосом та сплайсосом. Слщ зазначити, що серед нашо''' когорти, окрм пац¡ентки з патогенною de novo мутацкю DHX37 p. R674Q, ще одну мута^ю DHX37 p.G1030E було виявлено у хлопчика ¡з синдромом тестикулярно''' регреси, але 'и значущ¡сть розцЫи-ли як VUS, що потребуе подальших досл¡джень.
Ген WT1, розташований на хромосом¡ 11 p 13, е важливим для розвитку сечостатевого тракту, де вЫ регулюе експреаю SRY, в¡д¡грaе ключову роль разом ¡з SF1 у виробленн антимюллерового гормону в клТтинах Сертол¡ та бере участь в розвитку нирок Т гонад [24]. Гетерозиготн мутацп та мутацп сплайс-сайту WT1 асо^юють ¡з синдром Denys— Drash (OMIM 194080) та синдромом Фрейзера (OMIM 136680). В нашому випадку на момент обстеження дитина з WT1 мала гонадальний дизгенез, але не мала ураження нирок. T'i' мати з мутацкю WT1 не мала специфтних клштних проявт. Нами були дат рекомендацп щодо подальшого активного спосте-реження з проведенням УЗД нирок дитин та и мaтер¡.
Гени GATA4 та ZFPM2 (також в¡дом¡ як FOG2) коду-ють фактори транскрипцп ¡ е критичними для розвитку яечок. Вщкриття родинно''' гетерозиготно''' мкенс-мутацП' в GATA4, що призвело до розвитку 46,XY ПРС ¡ також було пов'язано з вродженою вадою серця, пщкреслило принципову роль GATA4 в розвитку
¡ гонад, ¡ серця [44]. В нашому випадку дитина мала гонадальний дизгенез, але не мала ураження серця, а 'и мати, носш GATA4, не мала аы ураження серця, аы ознак ПРС. Як ¡ у рaз¡ мутацП' WT1, один ¡ той самий ген мае рвы фенотипов¡ прояви навггь у чле-н¡в одн¡е''' родини, можливо, внаслщок неповно''' пенетрaнтност¡ гена, вaр¡aтивно'!' чутливост¡ ген¡в партнера та олкогенних мехaн¡зм¡в [45].
Chromobox2 (CBX2) модулюе г¡стонов¡ м¡тки ДНК, яю зм¡нюють експрес¡ю поряд розташованих гент в ¡нших процесах розвитку, а саме SF1/NR5A1. Ниы зaф¡ксовaно единий випадок компаундно''' мутацП' в геы CBX2, який пов'язують з дефектом епкенетич-но''' регуляц^' [46]. Мутафю CBX2 p.R135Q, виявлену в нашому випадку, не було ¡дентифковано в жоднм ¡з загальнодоступних баз даних Single Nucleotide Polymorphism (SNP). Мутацт в цьому гет доведена як причина ПРС у велико''' кшькосп моделей тварин, але деяю дослщники не п¡дтвердили роль цього гена як причину захворювання у людей [47]. Однак нaш¡ дат свщчать про те, що мутацП' гена CBX2 у людини можуть бути новою причиною недостат-носп яечникт, а також 46,XY дизгенез¡''' гонад [48], хоча роль цього гена ¡ знайдено''' мутацП' потребуе подальшого вивчення.
МутацП' в ген¡ KAL1 (ANOS1) е причиною синдрому Каллмана, що мае Х-зчеплений тип успадкування [49]. КлЫтними проявами цього синдрому е ппогонадо-тропний ппогонадизм з аносмкю або г¡поосм¡ею. В його основ¡ лежить порушення ¡мпульсно''' секрецП' гонaдол¡берину в г¡потaлaмус¡. Часто спостер¡гaеться двоб¡чний крипторх¡зм [50]. Симптомокомплекс синдрому Каллмана також може включати дальтонвм, птоз, розщеплення губи ¡/або пщнебЫня, нктагм, пол¡дaктил¡ю, зниження слуху, б^ануальний синк¡-нез, вади розвитку нирок, порушення розвитку зуб^ та безплщдя. 1ншими генами, що залучеы в розвиток цього синдрому, е FGFR1, FGF8, PROKR2 та PROK2 [51]. В нашому випадку дитина мала невизначеы генггалП' при народжены, нормогонадотропний ппогонадизм ¡ до 4 мк. не була зареестрована в жоднм стaт¡, що досить нетипово для мутацП' гена KAL1.
Мутацмв ген¡ CYP19A1 спричиняе деф¡цит ароматази, що е рщккним аутосомно-рецесивним захворюванням. Цей фермент конвертуе андрогени в естрогени в гонадах та позагонадних тканинах. У плода з мутацкю гена CYP19A1, що мае дефщит ароматази, в плацент не вщбуваеться кон-вертaцГ''диг¡дроaндростерону сульфату (DHEA-S) в естроге-ни, тому вЫ перетворюеться на тестостерон, що призво-дить до в¡рил¡зaцг'' ¡ плода, ¡ вaг¡тно''' [52]. На сьогодн в св¡т¡
BiflOMO лише близько 40 випадюв дефщиту ароматази [52]. В нашому випадку мyтацiя в reHi CYP19A1 p.R457X/p.L353fS призвела до вiрилiзацiï у дитини (а саме до розвитку клГто-ромегалм' i формування yрогeнiтального синуса). У дiвчат з цГею мyтацieю описують в неонатальний пeрiод пщвище-нi рiвнi ФСГ i ЛГ та знижений вмГст eстрадiолy, а також формування великих ко яечникiв. Ц пацГентки також мають сxильнiсть до розвитку остеопорозу, гiпeрглiкeмíl' та Ысулн норезистентносп, а в пiдлiтковомy вiцi у них формуеться первинна аменорея з ппергонадотропним ппогонадиз-мом [53]. В нашому випадку дитина не мала гост яечниюв, а пiдвищeння рiвнiв ФСГ i ЛГ вiдбyлось не в ранньому, а лише з 5-рГчного вiкy. В пeрiод ваптносп мати дитини не мала симптомГв вiрилiзацíï, однак в неГ спостер^алась загроза переривання вагiтностi в термн 28 тиж.
Отже, в нашому випадку серед 49 дггей, яким провели генетичне дослщження, патогены мутацГГ були виявлен в 47 % випадюв, мутаци неясно! значущосп — в 30,6 %. У 6,1 % пацкнпв виявлeнi мутацГГ не були причиною ПРС, а у 16,3 % хворих WES не виявило жодноГ генетичноГ причини Гхнього захворювання. СлГд зазначити, що майже вс пaцiенти мали неспеци-ФГчнГ клГнГчнГ ознаки ПРС (наприклад, промГжну будо-ву зовнГшнГх статевих оргаыв, клiторомeгaлiю, уроге-нiтaльний синус, ппоспадю пaxовi кили, крипторхГзм тощо) Гз нeспeцифiчними змiнaми гормональних мар-кeрiв, що в бГльшостГ випадюв не дае змоги запщо-зрити мутацГю в певному генГ лише на пщставГ клши ко-гормональних характеристик. Тобто лише застосу-вання WES дало можливГсть виявити генетичну причину захворювання в 46,9 % дней Гз 46,Y та Гз 46,ХХ ПРС. При цьому пацГенти, у яких не було виявлено патогенних мутацш, також мали неспецифГчнГ клГнГко-гормональнГ характеристики, подГбнГ до таких у пацГ-ентГв з мутацГями, отже, причину Гхнього захворювання в майбутньому ще належить визначити. Можливо, деяким пацГентам слщ радити проведення aCGH, а також повне геномне секвенування (WGS) як метод подальшоГ поглибленоГ дГагностики.
Також слщ зазначити, що нашГ пацГенти з мутацГями, що зазвичай описанГ як причини синдромально-го ПРС (а саме WT1, GATA4 i MYRF), не мали жодних шших класичних проявГв, окрГм власне ПРС, за винятком дГвчинки з мутацГею MYRF c.2572+1G>A з пперметропкю.
РозумГння генетичноГ причини ПРС е вкрай важ-ливим для прогнозування ризику злояккноГ транс-формацГГ гонад, оскшьки у таких пацГентГв пщвище-ний ризик розвитку злоякГсних пухлин Гз гермГна-тивних клГтин порГвняно Гз загальною популяцГею
[54]. Так, найвищий ризик злояккного перероджен-ня кнуе в осГб з гонадальним дизгенезом i неповним розвитком яечка (30—50 %) i навпаки, вш нижчий (до 1—15 %) в оаб Гз 46,XY ПРС з порушенням синтезу чи дГГ андрогеыв, в яких розвиток яечок не змГне-ний [55—58]. Додатковим чинником ризику злоякк-носп е абдомГнальне або пахове розташування яечок [59]. В нашому випадку пацГенти мали такГ гени, що вщповщають за розвиток гонад, а саме NR5A1, CBX2, WT1, GATA4. Отже, згщно з консенсусом [1] Гм рекомендована гонадектомГя одразу пкля встановлення генетичного дГагнозу, в той час як у дп"ей, якГ зареестрованГ в жГночГй статГ, з порушенням синтезу i дГГ андрогеыв (а саме AR, HSD17B3, SRD5A2) гонадектомГя може бути проведена в бшьш пГзньому вГцГ (перед початком пубертатного перю-ду). Найнижчий ризик розвитку злоякГсних пухлин гонад (< 5 %) кнуе у випадку ovotestis i CAIS [1], хоча в нашому випадку у дитини з CAIS i мутацГею AR p. N706S сертолюма була зареестрована у вщГ 15 рокГв, а у хлопчика з овотестикулярним ПРС та CACNA1A гермшогенна пухлина з'явилася у 6 рокГв. Це пщкреслюе факт, що майже кожна дитина з ПРС перебувае в групГ ризику щодо розвитку злоякГсних пухлин гонад у будь-якому вщГ. В лГтературГ е рГзнГ дан вГдносно ризику малГгнГзацГГ гонад: так, резуль-тати нещодавно проведених дослщжень за участГ пацГентГв з нечутливктю до андрогенГв показали дещо нижчий ризик розвитку гермГнативних пухлин яечок (приблизно у 5 %) [55], розвиток неоплазГГ гермГнативних клГтин in situ у 14 % пацГентГв та рГд-ккну злоякГсну трансформацГю [54, 60]. 1ншГ дослщ-ники повщомляють, що злоякГснГ новоутворення були виявленГ у 3,5 % серед уах пацГентГв Гз CAIS, яким не проведено гонадектомГю до 25 рокГв, та вже у 33 % з тих, хто не пройшов гонадектомГю до 50 рокГв [54, 60].
Вкрай чутливим е також питання реестрацГГ статГ пацкнта за наявностГ генГталГй невизначеного типу. За пщтвердженоГ генетичноГ природи захворювання великГ бази даних пацГентГв i накопичений свгто-вий досвщ з виявлення аналогГчних мутацГй можуть допомогти мультидисциплГнарнГй командГ в при-йняттГ рГшення щодо реестрацГГ статГ. Якщо патогенна мутацГя не була пщтверджена, залишаеться вщ-критим питання щодо поради вибору статГ пацГенту, тактики його клГнГчного ведення, термГнГв гонадек-томГГ тощо. В нашому випадку найчаспшою мутацГею серед оаб Гз 46,XY ПРС, зареестрованих в чоловГчГй статГ, була мутацГя NR5A1 у хлопцГв-близнюкГв та
AMHR2 y cmôcîb, y TOii Mac ak y na^eHTÎB, 3apeecrpo-BaHMX b »¡homîm CTaTÎ, — Myra^a b reHi AR (18,5 %), ^o 3ara^0M Biflpi3HfleTbCfl Bifl flaHMX ¡hwmx aвтop¡в [3, 4]. 3riflH0 3 Mi^HapoflHMM K0HceHcyc0M [1] peecrpa^a b wiHOMii/i CTaTi peKOMeHflOBaHa пaц¡eнтaм ¡3 46,XX 3 BflKH3, пaц¡eнтaм 3 CAIS Ta ¡3 46,XY пaц¡eнтaм 3 fle^i-цмтoм peцeптopa ^T. Peecrpa^a b MO^OBiMii/i CTaTi peKOMeHflOBaHa пaц¡eнтaм 3 fle^MTOM 5a-peflyKTa3M, ocKi^bKM 60 % 3 HMX rn3Hiwe ifleHTM^iKyroTb ceôe ak MO^OBiKM, a TaKO» y вмпaflкy fle^MTy 17ß-HSD3 Mepe3 Te, ^o пoнafl 50 % пaц¡eнт¡в п¡зн¡me ycBiflOM-^ro^Tb ceôe b MO^OBiMii CTaTi. B HamoMy вмпaflкy, Ha »a^b, Bei пaц¡eнтм ¡3 46,XY nPC 3 пaтoгeннммм MyTa-^amm b reHax HSD17B3 Ta SRD5A2 6y^M 3apeecTpoBaHi b »¡HOMii CTaTi. 3ara^0M BBawaroTb, ^o y вмпaflкax, ko^m Ba»K0 o^hmtm Bei HaflBHi flaHi ^oflo Toro, b flKii/i CTaTi peecTpyBaTM пaц¡eнтa, k^mobmm e пoтeнц¡мнa
flKicTb CTaTeBoro wmtta, ocKmbKM Ha^BHi fl0Ka3M CBifl-MaTb пpo Te, ^o Ha aHaTOMm reHiTa^ii вп^мвae He TaK CM^bHO, ak ¡Hmi MeHm BiflMymi, a^e BaroMi mmhhmkm, пoв'flзaн¡ 3 MiwoeoÔMcrïcHMMM CToeyHKaMM [54].
BMCHOBKM
1. Cepefl fliTei ¡3 46,XY Ta ¡3 46,XX nPC reHeTMMHa fliarHOCTMKa BMflBM^a пaтoгeнн¡ MyTa^ï y 46,9 %, MyTa-^ï HeacHOï 3HaMy^ocTi — y 30,6 %. y 6,1% пaц¡eнт¡в BM^B^eHi MyTa^ï He 6y^M пpмммнoro nPC, a y 16,3 % XBopMX WES He bmabm^o »0flH0Ï reHeTMMHoï пpмммнм ïxHboro 3aXBoproBaHHA.
2. 3a flaHMMM PeecTpy Haiïôrnbworo гpyпoro nPC y fliTei b yKpaïHi (68,9 %) e 46,XY nPC, a Haiïôrnbw Mac-Toro reHeTMMHoro пpмммнoro nPC y hmx (26 %) — MyTa-^ï b reHi aHflporeHOBoro peцeптopa (AR).
3. EmbwicTb fliTei (60 %) ¡3 46,XY nPC BMXOByroTbCfl b »¡HOMii rpoMafl^HCbKii CTaTi, 57,1 % ociô ¡3 46,XX nPC — y MO^OBiMii.
4. BciM пaц¡eнтaм ¡3 46,XY nPC Ta ¡3 46,XX nPC пoкa-3aHe пpoвe1цeннfl reHeTMMHoro oôcreweHHfl, 30KpeMa m^axoM WES, fl^fl BepM^iKa^ï K^iHiMHoro fliarH03y, oôrpyHTyBaHHA TaKTMKM ^¡KyBaHHfl i пofla^bmoгo ^o-CTepe»eHHfl.
Aemopu cmammi eucnoen^^mb nodaKy 3a npoeedeHHa zeHemuvHoï diazHocmuKu Kenneth McElreavey (iHcmu-mym zeHemuKu n^duHu iM. Hyï nacmepa, OpaHuia), B. B. KypaKoeiü, №. A. Kynbôanaeeiù (uumozeHemuvHa naôopamopia HauioHanbHoïdumavoïniKapHi OXMATflMT M03 yKpaïHu), 3a zHeKonozivHe oôcmexeHHa i onepa-mueHe niKyeaHHa xeopux — i. B. iaepunoeiü, i. B. BauuHcbKiü (eiddineHHP dumavoï ma nidnimKoeoï
ziHeKonoziï Hau,ioHanbHoï dumavoï cneuiani3oeaHoï niKapHi OXMATßMT M03 yKpaïHu). flwepena HaHcyeaHHa. flocnidxeHHa npoeedeHe e paMKax meMu HflP 3aKnady (3 HoMepoM depxpeecmpa-uiï 0117U003036). Aemopu He ompuMyeanu zoHopap 3a HanucaHHa pyKonucy eid KoMepuiûHux opzaHi3auiû vu iHwux 3auiKaeneHux cmopiH.
Aemopu noeidoMna^mb npo eidcymHicmb KoHtyniKmy iHmepecie npu HanucaHHi cmammi. Emu^Hi acneKmu. Bci npouedypu, aKi euKoHy^mbca e docnidxeHHax i3 3anyveHHaM nauieHmie, eidnoeidanu emuvHuM cmaHdapmaM ^odo KniHivHoï npaKmuKu i ienbciHcbKiù fleKnapauiï (1964 p.) 3 nonpaeKaMu. flocnidxeHHa 6yno cxeaneHe KoMimemoM 3 emuKu yHnUEX, TEOiT M03 yKpaïHu. flopocni nauieHmu ma ôambKu nauieHmie dumauoeo eiKy nidnucyeanu tyopMu iH^opMoeaHoï 3zodu, e aKux eoHu nozodunuca Ha niKy-eaHHa ma eci HeoôxidHi diazHocmuvHi npouedypu, a maKox 3zody Ha nyôniKyeaHHa pe3ynbmamie docni-dxeHHa e cneuiani3oeaHux eudaHHax. BHecoK koxhozo aemopa: idea, du3aÜH, HanucaHHa cmammi—€. B. inoôa; idea, du3aÜH, pedazyeaHHa cmammi — H. B. 3eniHcbKa; oôcmexeHHa xeopux, 36ip ma o6po6Ka daHux, aHani3, iHmepnpemauia ma pedazyeaHHa cmammi — 10. O. ^epôaK; KniHivHe oôcmexeHHa xeopux — H. H. nozadaeea, i. O. UeeveHKo, O. O. Xopo-waa, T. M. Bezymoea, B. B. ManawoHoK.
fllTEPATYPA/REFERENCES
1. Lee PA, Houk P, Ahmed FS et al. Consensus Statement on Management of Intersex Disorders. Pediatrics. 2006;118(2):488-500.
2. Kyriakou A, Lucas-Herald A, McGowan R et al. Disorders of sex development: advances in genetic diagnosis and challenges in management. Advances in Genomics and Genetics. 2015;5:165-177.
3. Kalfa N, Fukami M, Philibert P et al. Screening of MAMLD1 mutations in 70 children with 46,XY DSD: identification and functional analysis of two new mutations. PloS. One. 2012;7(3: e32505.
4. Ahmed SF, Cheng A, Dovey L et al. Phenotypic features, androgen receptor binding, and mutational analysis in 278 clinical cases reported as androgen insensitivity syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(2):658-665.
5. White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Endocr Rev. 2000;21(3):245-291.
6. Wu QY, Li N, Zhai JS et al. Clinical, molecular and cytogenetic analysis of 46,XX testicular disorder of sex development with SRY-positive. BMC Urol. 2014;14:1-5.
7. Laino L, Majore S, Preziosi N et al. Disorders of sex development: a genetic study of patients in a multi-disciplinary clinic. Endocr Connect. 2014;3(4):180-192.
8. Ruth M Baxter, Vilain E. Translational Genetics for Diagnosis of Human Disorders of Sex Development. Annu Rev. Genomics. Hum Genet. 2013;14:371-392.
9. Eggers S, Sadedin S, Jocelyn A et al. Disorders of sex development: insights from targeted gene sequencing of a large international patient cohort. Eggers et al. Genome Biology. 2016;17:243.
10. Singleton AB. Exome sequencing: A transformative technology. Lancet Neurol. 2011;10:942-946.
11. Hiort O, Birnbaum W, Marshall. et al. Management of disorders of sex development. Nat. Endocrinol. 2014;10:520-9.
12. l|ep6aK WO, T^oöa GB, 3e^iHCbKa HB, WeBMeHKO IW. nopyweHHfl po3BMTKy acmok y ociö 3 46, XY-roHafla^bHMM flM3reHe3OM. K^iH eHfloKpMHo^ Ta eHfloKpMHHa xipyp-ria. 2018;63:15-21.
13. lepöaK WO. KfliHNHa npe3eHTaqm 46,XY-nopyweHHa po3BMTKy CTaTi: flM3reHe3m roHafl». YKp wypH amtamoi eHfloKpMHo^oriï. 2016;3:44-49.
14. Tnoöa GB, 3e^iHCbKa HB, WeB^eHKo IW, CipMK HT. CwHflpoM nepcMCTeHqiï Mro^^epoBMx KaHa^iB: omafl ^iTepaTypw Ta B^acHi flaHi. K^iH. eHfloKpMHo^. Ta eHflo-KpMHHa xipypria. 2019;2(66):77-82. doi: http://doi. org/10.30978/CEES-2019-2-77.
15. |ep6aK WO. 46,XY-nopyweHHa CTaTeBoro flM^epeHqi-^BaHHfl, 3yMoB^eHe MyTaqicro b reHi WT1». YKp wypH flMTflMoï eHfloKpMHo^oriï. 2017;4:85-89.
16. Damaj Lena, Lupien-Meilleur Alexis, Lortie Anne et al. CACNA1A haploinsufficiency causes cognitive impairment, autism and epileptic encephalopathy with mild cerebellar symptoms. Eu. . Hu. Genet. 2015;23(11):1505-1512.
17. Bertolacini CDP, Ribeiro-Bicudo LA, Petrin A et al. Clinical findings in patients with GLI2 mutations-phenotypic variability. Cli. Genet. 2012;81:70-75.
18. Kim HG, Ahn JW, Kurth I et al. WDR11 a WD protein that interacts with transcription factor EMX1, is mutated in idiopathic hypogonadotropic hypogonadism and Kallmann syndrome. Am J Hum Genet. 2010;87(4):465-79.
19. Hughes IA, Davies JD, MacDougall J et al. Androgen insensitivity syndrome. Lancet. 2012;380:1419-1428.
20. Bertelloni S, Federico G, Hiort O. 17ß-Hydroxysteroid dehydrogenase-3 deficiency: genetics, clinical findings, diagnosis and molecular biology. Ital J Pediatr. 2004;30:32-38.
21. Brinkmann AO. Molecular basis of androgen insensiticty. Mol Cell Endocrinol. 2001;179:105-109.
22. Decaestecker K, Philibert P, De Baere E et al. A novel mutation c.118delA in exon 1 of the androgen receptor gene resulting in complete androgen insensitivity syndrome within a large family. Fertil Steril. 2008;89(1260):3-7.
23. Raicu F, Giuliani R, Gatta V et al. Novel mutation in the ligand-binding domain of the androgen receptor gene (l790p) associated with complete androgen insensitivity syndrome . Asian J Androl. 2008;10:687-691.
24. Preeti Paliwal, Anshul Sharma, Shweta Birla et al. Identification of novel SRY mutations and SF1 (NR5A1) changes in patients with pure gonadal dysgenesis and 46,XY karyotype. Molecular. Human Reproduction. 2011;17(6):372-378.
25. Bashamboo A, Ferraz-de-Souza B, Lourenco D et al. Male infertility asociated with mutations in NR5A1 encoding steroidogenic factor 1. Am J Hum Genet. 2010;87:505-512.
26. Philibert P, Zenaty D, Lin L et al. Mutational analysis of steroidogenic factor 1 (NR5a1) in 24 boys with bilateral anorchia. A French. collaborative study. Hum Reprod. 2007;22:3255-3261.
27. Röpke A, Tewes A-C, Gromoll J et al. Comprehensive sequence analysis of the NR5A1 gene encoding steroidogenic factor 1 in a large group of infertile males. Eur J Hum Genet. 2013. doi:10.1038/ejhg. 2012. 290.
28. David Rodriguez-Buritica. Overview of genetics of disorders of sexual development. Curr Opin Pediatr. 2015;27:675-684.
29. Belville C, Josso N, Picard J-Y. Persistence of Mullerian Derivates in Males. Am J Med Genet. (Semin Med Genet). 1999;89:218-223.
30. Picard JY, Cate RL, Racine C, Josso N.The Persistent Müllerian Duct Syndrome. An Update Based Upon a Personal Experience of 157 Cases. Sex Dev. 2017;11:109-125.
31. Sinnecker GH, Hiort O, Dibbelt L et al. Phenotypic classification of male pseudohermaphroditism due to steroid 5 alpha-reductase 2 deficiency. Am J Med. Genet. 1996;63:223-30.
32. Xiao L, Ohayon D, McKenzie IA et al. Rapid production of new oligodendrocytes is required in the earliest stages of motor-skill learning. Nat Neurosci. 2016;19:1210-1217.
33. Duncan GJ, Plemel JR, Assinck P et al. Myelin regulatory factor drives remyelination in multiple sclerosis. Acta Neuropathol. 2017;134:403-422.
34. Hamanaka K, Takata A, Uchiyama Y et al. MYRF haploinsufficiency causes 46,XY and 46,XX disorders of sex development: Bioinformatics consideration. Human molecular genetics. 2019;28(14):2319-2329.
35. Pinz H, Pyle LC, Li D et al. De novo variants in Myelin regulatory factor (MYRF) as candidates of a new syndrome of cardiac and urogenital anomalies. Am J Med Genet. A. 2018:969-972.
36. Chitayat D, Shannon P, Uster T et al. An Additional Individual with a De Novo Variant in Myelin Regulatory Factor (MYRF) with Cardiac and Urogenital Anomalies: Further Proof of Causality: Comments on the article by Pinz et al. Am J Med Genet A. 2018:2041-2043.
37. Kurahashi H, Azuma Y, Masuda A et al. MYRF is associated with encephalopathy with reversible myelin vacuolization. Ann Neurol. 2018;83:98-106.
38. Qi H, Yu L, Zhou X et al. De novo variants in congenital diaphragmatic hernia identify MYRF as a new syndrome and reveal genetic overlaps with other developmental disorders. PLoS Genet. 2018;14:e1007822 10.1371/ journal.pgen.1007822.
39. Garnai SJ, Brinkmeier ML, Emery B et al. Variants in myelin regulatory factor (MYRF) cause autosomal dominant and syndromic nanophthalmos in humans and retinal degeneration in mice. PLoS Genet. 2019;15(5):e1008130.
40. George Minu M, New Maria I, Ten Svetlana et al. The Clinical and Molecular Heterogeneity of 17ß HSD-3 Enzyme Deficiency. Horm Res Paediatr. 2010;74:229-240.
41. Mendonca BB, Inacio M, Arnhold IJ et al. Male pseudohermaphroditism due to 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 3 deficiency. Diagnosis, psychological evaluation, and management. Medicine Baltimore. 2000;79:299-309.
42. Boehmer AL, Brinkmann AO, Sandkuijl LA et al. 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase-3 deficiency: diagnosis, phenotypic variability, population genetics, and worldwide distribution of ancient and de novo mutations. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:4713-4721.
43. McElreavey K, Jorgensen A, Eozenou C et al. Pathogenic variants in the DEAH-box RNA helicase DHX37 are a frequent cause of 46,XY gonadal dysgenesis and 46,XY testicular regression syndrome. Genet Med. 2019. Jul 24. doi: 10.1038/s41436-019-0606-y.
44. Lourenco D et al. Loss-of-function mutation in GATA4 causes anomalies of human testicular development. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108:1597-1602.
45. Idoia Martinez de LaPiscina, Carmen de Mingo, Stefan Riedl et al. GATA4 Variants in Individuals With a 46,XY Disorder of Sex Development (DSD) May or May Not Be Associated With Cardiac Defects Depending on Second Hits in Other DSD Genes. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2018;9:142.
46. Biason-Lauber A, Konrad D, Meyer M et al. Ovaries and female phenotype in a girl with 46,XY karyotype and mutations in the CBX2 gene. Am J Hum Genet. 2009;84:658-663.
47. Norling Ameli, Lind en Hirschberg Angelica, Iwarsson
Erik, Wedell Anna, Barbaro Michela. CBX2 gene analysis in patients with 46,XY and 46,XX gonadal disorders of sex development. Fertility and Sterility. 2013;99(3).
48. Merel T, Eozenou C, Van Maldergem L et al. Mutations in CBX 2 associated with gonadal anomalies in 46,XY and 46,XX individuals. Abstracts for 58th Annual Meeting of the European Society for Paediatric Endocrinology (ESPE). Vienna, Austria, September 19-21, 2019.
49. Del Castillo I, Cohen-Salmon M, Blanchard S et al. Structure of the X-linked Kallmann syndrome gene and its homologous pseudogene on the Y chromosome. Nat Genet. 1992;2(305):10.
50. De Castro Fernando, Seal Ruth, Maggi Roberto. ANOS1: a unified nomenclature for Kallmann syndrome 1 gene (KAL1) and anosmin-1. Briefings in Functional Genomics. 2017;16,(Issue 4):205-210.
51. Dodé Catherine and Hardelin Jean-Pierre. Kallmann syndrome. Eur J Hum Genet. 2009;17(2):139-146.
52. Dursun Fatma, Ceylaner Serdar. A Novel Homozygous CYP19A1 Gene Mutation: Aromatase Deficiency Mimicking Congenital Adrenal Hyperplasia in an Infant without Obvious Maternal Virilisation. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2019;11(2):196-201.
53. Belgorosky A, Guercio G, Pepe C et al. Genetic and clinical spectrum of aromatase deficiency in infancy, childhood and adolescence. Horm Res. 2009;72:321-330.
54. Lee PA, Nordenstrom A, Houk CPet al. Global disorders of sex development update since 2006: perceptions, approach and care. Horm Res Paediatr. 2016;85:158.
55. Cools M, Drop SL, Wolffenbuttel KP et al. Germ cell tumors in the intersex gonad: old paths, new directions, moving frontiers. Endocr Rev. 2006;27(5):468-484.
56. Berra M, Liao LM, Creighton SM, Conway GS. Long-term health issues of women with XY karyotype. Maturitas. 2010;65(2):172-178.
57. Sakai N, Yamada T, Asao T, Baba M et al Bilateral testicular tumors in androgen insensitivity syndrome. Int J Urol. 2000;7(10):390-392.
58. Schober J, Nordenström A, Hoebeke P et al. Disorders of sex development: summaries of long-term outcome studies. J Pediat. Urol. 2012;8(6):616-623.
59. Lip SZ, Murchison LE, Cullis PS et al. A meta-analysis of the risk of boys with isolated cryptorchidism developing testicular cancer in later life. Arch Dis Child. 2013;98(1):20-26.
60. Cools M, Wolffenbuttel KP, Hersmus R et al. Malignant testicular germ cell tumors in postpubertal individuals with androgen insensitivity: prevalence, pathology and relevance of single nucleotide polymorphism-based susceptibility profiling. Hum Reprod. 2017;32(25):61-73.
РЕЗЮМЕ
Генетичний спектр порушень
розвитку стат у д1тей в УкраГш
€. В. Глоба1, Н. Б. Зел'шська1, Ю.О. Щербак2,
Н. Л. Погадаева2,I. Ю. Шевченко1, О. О. Хорошая2,
Т. М. Бегутова 2, В. Б. Малашонок2
1 УкраУнський науково-практичний центр ендокринноУ х'рурги, трансплантацн ендокринних органiв i тканин МОЗ Укра)ни, Ки)в
2 На^ональна дитяча сnецiалiзована л'1карня «ОХМАТДИТ» МОЗ УкраГни, КиУв
Порушення розвитку стат (ПРС) — це група пато-лопчних стант, при яких ¡снують розбГжност мГж хромосомною, гонадною та фенотиповою статтю.
Мета роботи — визначити клшты та молекуляр-но-генетичн особливост ПРС у дней в УкраУш.
Матер1али та методи. Проведено ретроспек-тивний аналв 106 медичних карт пащенпв з ПРС за перюд з 2000 по 2019 р. та проаналвовано 'хнi клЫчн дат, анамнез, результати гормональних, генетичних, функцюнальних та ¡нструментальних обстежень. Уам патентам (вщ народження до 18 рокт) проводили цитогенетичне (карютипування за стандартною методикою) та, за необхщносп, молекулярно-цитогенетичне дослщження (FiSH-метод). Молекулярно-генетичне дослщження вико-нували в обранш груп пацГентГв ¡з 46,ХУ та ¡з 46,ХХ ПРС (n = 49) з повним екзомним секвенуванням (WES).
Результати та обговорення. Серед 106 обстеже-них хромосомне ПРС дГагностоване у 17,0 % (n = 18), ПРС ¡з 46,XY — у 68,9 % (n = 73), ПРС ¡з 46,XX — у 14,1 % пащенпв (n = 15). Бшьшкть дГтей (60 %) ¡з 46,ХУ ПРС виховуються в жшочш громадянськГй статГ, 57,1 % ¡з 46,ХХ ПРС — в чоловтш. Серед дГтей ¡з 46,ХУ та ¡з 46,ХХ ПРС генетична дГагностика (WES) виявила патогеннГ мутацГ'' в 46,9 % випадку, мутацГ'' неясно''' значущостГ — в 30,6 %. У 6,1 % пацкнтт цГ мутацГ'' не були причиною ПРС, а у 16,3 % WES не виявило жодно'Г генетично''' причини Гхнього захво-рювання. За даними Реестру найбшьшою групою ПРС у дп-ей в Укра'нГ (68,9 %) е 46,XY ПРС, а найбГльш частою генетичною причиною ПРС у них (26 %) — мутацГ'' в геы андрогенового рецептора И/?).
Висновки. ВсГм пацГентам ¡з 46,ХУ ПРС та ¡з 46,ХХ ПРС показане проведення генетичного обстеження, зокрема шляхом WES, для верифкаци клштного дГа-гнозу, обГрунтування тактики лкування i подальшо-го спостереження.
Ключов1 слова: 46,XY та 46,ХХ порушення стате-вого диференцГювання, гени, карютип, повне екзо-мне секвенування.
РЕЗЮМЕ Генетический спектр нарушений развития пола у детей в Украине Е. В. Глоба1, Н. Б.Зелинская1, Ю. А. Щербак2, Н. Л. Погадаева2, И. Ю. Шевченко1, О. А. Хорошая2, Т. Н. Бегутова2, В. Б. Малашонок2
1 Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов
и тканей МЗ Украины, Киев
2 Национальная детская специализированная больница ОХМАТДИТ МЗ Украины, Киев
Нарушение развития пола (НРП) — группа патологических состояний, при которых существуют расхождения между хромосомным, гонадным и фенотипическим полом.
Цель работы — изучить клинические и молеку-лярно-генетические особенности НРП у детей в Украине.
Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ 106 медицинских карт пациентов с НРП за период с 2000 по 2019 г. и проанализированы их клинические данные, анамнез, результаты гормональных, генетических, функциональных и инструментальных обследований. Всем пациентам (с рождения и до 18 лет) проводили цитогенети-ческое (кариотипирование по стандартной методике) и, при необходимости, молекулярно-генетичес-кое исследование (FiSH-метод). Молекулярно-генетическое исследование выполняли в выбранной группе пациентов с 46,ХУ и 46, ХХ НРП (n = 49) с использованием полного экзомного секвенирова-ния (WES).
Результаты и обсуждение. Среди 106 обследованных хромосомное НРП диагностировали у 17,0 % (n = 18), 46,XY НРП — у 68,9 % (n = 73), 46,XX НРП — у 14,1 % пациентов (n = 15). Большинство детей (60 %) с 46,ХУ НРП воспитываются в женском гражданском поле, а 57,1 % с 46,ХХ НРП — в мужском. Среди детей с 46,ХУ и 46,ХХ НРП WES выявила патогенные мутации в 46,9 % случаев, мутации неясной значимости — в 30,6 %. У 6,1 % пациентов обнаруженные мутации не были причиной НРП, а у 16,3 % по данным WES не выявили никакой генетической причины их заболевания. По данным Реестра наибольшей группой НРП у детей в Украине (68,9 %) является 46,XY НРП, а наиболее частой гене-
тической причиной НРП (26 %) — мутации в гене андрогенового рецептора (AR).
Выводы. Всем пациентам с 46,ХУ и 46,ХХ НРП показано проведение генетического обследования, в частности с помощью WES, для верификации клинического диагноза, обоснования тактики лечения и дальнейшего наблюдения.
Ключевые слова: 46,XY и 46,XX нарушения половой дифференцировки, гены, кариотип, полное экзомное секвенирование.
SUMMARY Genetic spectrum of disorders of sex development in children in Ukraine E. V. GlobaN. B. ZelinskaY. O. Shcherbak2, N. L. Pogadayeva 2,I. Y. Shevchenko1, O. O. Horoshaya 2, T. M. Begytova 2, V. B. Malashonok 2
1 Ukrainian Scientific and Practical Center of Endocrine Surgery, Transplantation of Endocrine Organs and Tissues of the Ministry of Health of Ukraine, Kyiv
2 National Children's Specialized Hospital OHMATDYT of the Ministry of Health of Ukraine, Kyiv
Disorders of sex development (DSD) is a group of pathological conditions where there is a discrepancy between the chromosomal, gonadal and phenotypic sex.
Objective — to investigate the clinical and molecular genetic characteristics of DSD in children in Ukraine.
Materials and methods. We carried out a retrospective analysis of 106 medical records of patients with DSD during period from 2000 to 2019 and analyzed the results
of clinical data, medical history, hormonal, genetic, functional and instrumental investigations. All patients (from birth to 18 years old) underwent cytogenetic (karyotyping according to the standard methods) and, if necessary, molecular genetic studies (FISH method). Molecular genetic testing was performed in a selected group of patients with 46,XY and 46,XX DSD (n = 49) using whole exome sequencing (WES).
Results and discussion. Among the examined 106 patients with DSD, chromosomal DSD was diagnosed in 17.0 % (n = 18) of patients, 46,XY DSD — in 68.9 % (n = 73) and 46,XX DSD — in 14.1 % (n = 15) cases. The majority of children (60 %) out of 46,XY DSD cohort are brought up in a female civilian sex, and 57.1 % of patients out of 46,XX DSD cohort — as males. Among children with 46,XY, and 46,XX DSD genetic testing (WES) found pathogenic mutations in 46.9 % of cases, variants of unknown significance — in 30.6 % of cases, in 6.1 % of patients the identified mutations were not the cause of DSD, and in 16.3 % of patients WES didn't find the genetic cause of their disease. According to the data of the Registry, the largest group of DSD in Ukrainian children (68.9 %) is 46,XY DSD, and the most common genetic cause of DSD in them (26 %) are mutations in the androgen receptor gene.
Conclusions. All patients with 46,XY and 46,XX DSD require genetic testing (in particular WES) to verify the clinical diagnosis, justify treatment tactics and further observation.
Key words: 46,XY and 46,XX disorders of sex development, genes, karyotype, whole exome sequencing.
Дата надходження до редакцп 24.10.2019 p.
