CC BY
15
УДК 616.379-008.64:616-079.3:616-039.1:616-08-035 DOI: http://doi.org/10.30978/CEES-2020-2-50
Авто1мунний моногенний цукровий д1абет у д1тей. Д1агностика, клшша, лтування
G. В. Глоба 1, Н. Б. Зелшська 1, Н. Г. Орик 2,
H. В. Чорна 3, С. В. Запетрук 4
1 Укра)нський науково-практичний центр ендокринно)' xipypei'i, трансплантацп ендокринних оpганiв i тканин МОЗ Укра)ни, Ки)в
2 Херсонська обласна дитяча клiнiчна лкарня
31вано-Франювська обласна дитяча клiнiчна лкарня 4Житомирська обласна дитяча клiнiчна лкарня
Вивчення патогенезу розвитку цукрового д1абету (ЦД) у д1тей — одне з основних завдань д1абетологй', оск1льки його висока поширенкть, дов1чний пере-б1г, рання 1нвал1дизац1я та високий р1вень смертнос-т1 зумовлюють медико-соц1альну значущ1сть про-блеми як для системи охорони здоров'я, так I для пац1ента та його родини. Вщомо, що авто1мунний ЦД 1 типу з ранньою ман1фестац1ею захворювання часто мае пол1генний тип успадкування [1, 2], однак з розвитком молекулярно''' генетики вдалося ¡денти-ф1кувати так званий авто1мунний моногенний цукровий д1абет (АМЦД), своечасна д1агностика якого мае вир1шальне значення для л1кування пац1ент1в I прогнозу життя. Причиною такого д1абету е мутацт в одному ген1, що визначае розвиток специфтно'Г авто1мунно''' реакцп [1—14]. Осктьки кл1н1чна картина моногенного I пол1генного ЦД при 'х маыфестацп часто под1бна, ¡дентиф1кац1я пац1ент1в з АМЦД е складною проблемою в практиц| ендокринолога.
Перший дефект у ген1, пов'язаний з розвитком системного авто1мунного захворювання, а саме авто1мунного пол1ендокринного синдрому 1 типу (АПС-1), виявлено в ген1 авто1мунного регулятора (AIRE) [15]. Мутацп в ген1 AIRE спричиняють вар1атив-н1сть кл1н1ки АПС-1, що виявляеться ураженням пщ-шлунково''' залози з розвитком ЦД, а також прищито-под1бних, надниркових I щитопод1бно''' залоз, печ1н-ки, яечник1в, шлунка та шк1ри з появою вщповщно'''
кл1н1чно''' картини (г1попаратиреозу, г1покортицизму, ппотиреозу, авто1мунного гепатиту, первинного г1погонадизму тощо). Класичною для цього синдрому вважають ман1фестац1ю захворювання в серед-ньому у вщ| близько трьох рок1в з розвитком слизо-во-шк1рного кандидозу (98 %), г1попаратиреозу (85 %) та наднирково''' недостатност1 (78 %). Фактор транскрипцИ' гена AIRE експресуеться переважно в л1мфо'''дних тканинах I мае важливе значення для формування центрально''' толерантносп внаслiдок негативно''' селекци автореактивних T-клiтин у тиму-d. МутацИ' в генi AIRE призводять до нездатносп пiд-тримувати !мунолопчну толерантнiсть, що спричи-няе деструк^ю, зокрема р-кл1тин [16]. Патентам з АПС-1 може бути рекомендоване л^ування специ-ф1чними iмуносупресивними засобами (а саме сиро-л1мусом або стеро'дами) або проведення алогенно''' трансплантацп ккткового мозку [17—19].
У подальшому було вивчено ¡нш1 гени, роль яких у розвитку АМЦД вважають доведеною. Йдеться, зокрема, про гени CTLA4, FOXP3, IL2RA, ITCH, JAK1, LRBA, SIRT1, STAT1, STAT3, STAT5B та TNFAIP3, i цей список постшно оновлюеться.
авто1мунн1 моногены захворювання дуже часто рано дебютують ЦД [2]. Зокрема гомозиготы мутаци у ген! FOXP3 е причиною синдрому IPEX (X-зчепленого синдрому iмунодизрегуляцi''', полюндокринопатп та ентеропатй), який виявляеться у хлопчик1в у неона-
Глоба €вген1я BiKTopiBHa, к. мед. н, пров. наук. швробгтник в1дд1лу дитячо!" ендокринолог|[. 01021, м. Ки'|'в, Кловський узв1з, 13-А. E-mail: ie.globa@i.ua. ORCID: http://orcid.org/0000-0001-7885-8195; Зел1нська Haтaлiя Бopиciвнa, д. мед. н., зав. вщдшу дитячо'"' ендокринологГ"'. 01021, м. Ки'в, Кловський узвiз, 13-А. Тел. (044) 254-34-68. ORCID: http://orcid.org/0000-0002-9000-8940; Орик Нша ГеннадГ'вна , лiкap дитячий ендокринолог; Норна Haтaлiя Boлoдимиpiвнa, л^ар дитячий ендокринолог; Запетрук Cвiтлaнa Bячеслaвiвнa, лiкap дитячий ендокринолог.
тальний пер1од ЦД (71 %), ентеропат1ею (98 %) з втратою б1лка, авто1мунним ураженням щитопод1б-но'Г залози I тяжкою екземою або дерматитом (69 %) [20]. Також синдром може супроводжуватися гема-толопчною патолопею (авто1мунн1 цитопенп, л1мфо-прол1феративн1 захворювання), ендокринопат1ями (авто1мунний тиреощит), артритами, гломерулонеф-ритом, бронх1альною астмою, частими i тяжкими в1русними 1нфекц1ями, що в минулому призводило до невщворотно''' смертносп в ранньому в1ц| (до одного року). Проривом у л1куванн1 синдрому IPEX стало застосування трансплантацП' гемопоетичних стовбурових кл1тин (HSCT) [1, 19]. У раз1 и" своечасно-го проведення можна запоб1гти виникненню авто-1мунного д1абету (якщо процедуру виконано до його маыфестаци), а також вил1кувати ентеропат1ю [21]. У 2015 р. у свт було заф1ксовано лише 77 випадк1в IPEX-синдрому, хоча частота цього захворювання е прогнозовано бшьшою через ранню високу смерт-н1сть, яка часто настае до проведення генетичного тестування [2].
Хвор1 з мультиорганним авто1мунним ураженням унаслщок дом1нантних gain-of-function мутац1й у ген1 STAT3 або рецесивних мутац1й у ген1 LRBA також мають ранню ман1фестац1ю ЦД, часто — в нео-натальний пер1од [1, 22]. Особи з мутац1ею в ген1 STAT3, окр1м ЦД, мають також симптоми авто1мунно'' цитопенп (70 %) i гемол1тично''' анемп, низкоросл1сть (60 %), част1 1нфекцИ' (60 %), пол1артрит, склеродер-м1ю. Л1кування за допомогою моноклональних анти-т1л до штерлейк1ну-6 (тоцил1зумабом) сприяе помгг-ному пол1пшенню переб1гу захворювання [23].
У хворих 1з загальним вар1ативним !мунодефщи-том-8 (CVID-8) i авто1мунн1стю з автосомно-рецесив-ною 1мунодизрегуляц1ею ще в ранньому дитячому в1ц1 виникають част Ыфекцп (41 %), зазвичай респ1-раторн1, г1погаммаглобул1нем1я, також вони можуть мати авто1мунн1 гематолог1чн1 розлади (авто1мунн1 цитопенп (79 %), л1мфопрол1феративн1 захворювання), гастроентеролопчн1 (авто1мунна ентеропат1я (69 %), д1арея, цел1ак1я, гепатоспленомегал1я), ендо-кринопатп (авто1мунний тирео'дит) та шш1 авто1мун-н1 захворювання (артрити, гломерулонефрити тощо) [1, 3—14]. Це захворювання спричиняе рецесивна мутац1я в л1попол1сахаридчутливому бежевопод1б-ному анкерному проте'''н1 (LRBA), генетична щентифи кац1я якого вкрай важлива через усп1шне л1кування абатацептом, який е м1метиком для CTLA-4 — потуж-ного супресивного рецептора, котрий регулюеться LRBA [3].
Рецесивн1 loss-of-function мутацп' в геш IL2RA спричиняють 1мунодизрегуляц1ю з розвитком час-тих шфекцш (особливо цитомегалов1русу), ентеро-пат1ю та ендокринопатп (ЦД, авто1мунний тирео'дит), мутацП' в ген1 ITCH — мультисистемн1 авто1мун-н1 ураження та кранюфац1альн1 дизморфп.
Дом1нантн1 gain-of-function мутацп' в ген1 STAT1 призводять до розвитку слизово-шк1рного кандидо-зу (98 %) та мультисистемних авто1мунних уражень, зокрема ЦД 1 типу, ентеропатП' та дерматиту (табл. 1). МутацП' в цьому ген1 слщ зап1дозрити, якщо мутацп' в ген1 AIRE не було пщтверджено.
Мета роботи — провести генетичне дослщження у д1тей з ЦД 1 типу та 1ншою важкою авто1мунною патолог1ею та оцшити кл1н1чний переб1г захворювання за генетично пщтвердженого д1агнозу АМЦД.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ
Для генетичного тестування на АМЦД вобрано 11 пац1ент1в, яким д1агностовано ЦД 1 типу у ранньому в1ц1 (в1д 1 м1с до 12 рок1в) та як1 мали додатково принаймш одне тяжке авто1мунне захворювання (гломерулонефрит, неспециф1чний виразковий кол1т, авто1мунний склерозувальний холанпт, авто1-мунну гемол1тичну анем1ю, анг1окреатоми, хворобу Рейно, слизово-шк1рний кандидоз, первинний ппо-паратиреоз тощо).
Хворим на ЦД проводили комплексне обстежен-ня (дослщження р1вня гл1кованого гемоглобшу (НЬА1с), С-реактивного б1лка (С-РБ), специф1чних автоантит1л (до GAD, IA2, ZnT8)), а також загальне обстеження вщповщно до кл1н1чно'' картини. Вивчали так1 показники, як маса т1ла при народжен-н1, добова доза шсулшу (ДД1) при ман1фестацй' ЦД i п1д час обстеження, с1мейний анамнез ЦД, тощо.
Патентам, як1 захворши на ЦД до 9-го м1сяця життя, проведено молекулярно-генетичний анал1з ген1в KCNJ11, ABCC8та INS вщповщно до стандартних методик [24]. Якщо у дитини з ман1фестац1ею хворо-би у в1ц1 до 6 м1с не виявлено найчаст1ш1 мутацП' мутацш ген1в, в1дпов1дальних за розвиток неона-тального ЦД, то застосовували методику таргетного секвенування наступного поколшня (tNGS) за допомогою Agilent custom capture v3/Illumina HiSeq [25] 1з визначенням ус1х в1домих ген1в неонатального ЦД (НЦД). Якщо дитина захворша п1зн1ше 9-го м1сяця або tNGS НЦД було негативним, то проводили tNGS з вивченням ген1в AIRE, CTLA4, FOXP3, IL2RA, ITCH, JAK1, LRBA, SIRT1, STAT1, STAT3, STAT5B i TNFAIP3, мутацП' в яких зумовлюють розвиток АМЦД.
Таблиця 7
Головы кл1шчш ознаки авто1мунного моногенного цукрового д1абету [2]
Характеристика AIRE FOXP3 (Х-зчеплений IL2RA ITCH LRBA STAT1 STAT3
(АПС-1 (OMIM 240300) синдром (¡мунодефщит (мультисистемне (¡мунодефщит (¡мунодефщит (неонатальне
У 5 poKiB У 30 poKiB ¡мунодизрегуляци, пол1ендокринопатм та ентеропатм, IPEX [OMIM 304790]) з л1мфопрол1-феращао та авто1муннктю [OMIM 606367]) автсимунне захворювання з фац1альними дизморф1ями з автснмуныстю [OMIM 614700]) [OMIM 614162]) мультисистемне авто1мунне захворювання [OMIM 615952])
[OMIM 613385])
Тип успадкування АР Х-зчеплений АР АР АР АД АД
BiK маыфестаци 3 роки 2 тиж 5 тиж 2 роки 2 роки 1 piK 2 роки
Ендокринш
захворювання:
ЦД 1 типу 2/91 (2%) 12/91 (13%) 39/55 (71 %) 1/4(25%) 5/29(17%) 3/52 (6 %) 6/20 (30 %)
Фвтснмунний 1/91 (1 %) 13/91 (14%) 19/55 (35%) 1/4(25%) 4/29(14%) 10/52(19%) 4/20 (20 %)
ппотиреоз
Фвтснмунний 1/91 (1 %) — — — — — —
ппертиреоз
Ппопаратиреоз 31/91 (34%) 77/91 (85 %) — — — —
ПпогмтуТтаризм 1—3% — — — 1/29 (3%) Нанвм 4/52, 8 %) Нанвм (12/20,60%)
Надниркова 8/91 (9%) 71/91 (78%) — — — —
недостатн1сть
Неендокрины
захворювання:
Ентеропатм 7/91 (8%) 20/91 (22%) 54/55 (98 %) 4 4 100 20/29 (69 %) 4/52 (8 %) 10/20 (50 %)
Гематологты — — — 2/4 (50 %) 23/29 (79 %) 2/52 (4 %) 14/20 (70 %)
Дерматолопчн1 2/91 (2%) 80/91 (88 %) 38/55 (69 %) 4/4(100%) 3/29(10%) 5/52(10%) 10/20 (50 %)
Шк1рно-слизовий 45/91 (49%) 89/91 (98 %) — 1/4(25%) — 51/52 (98%) —
кандидоз
Част1 ¡нфекцм — — BTOpHHHi 4/4(100%) 12/29(41 %) 4/52 (8 %) 12/20(60%)
1нше Первинний ппогонадизм, Хворють Затримка — Вади розвитку —
ппоплазт емал1, лише хлопчики розвитку та серцево—
авто1муннии гепатит, нефрит, ппоплазт макроцефалт (10/10,100%) судинно! системи (6 %)
селезшки та затримка пубертату (6 %)
Примака: АР — автосомно-рецесивне успадкування; АД — автосомно-домшантне успадкування.
У зв'язку з р1дк1сною патолог1ею, труднощами д1а-гностики та принцип1в л1кування АМЦД становить значний ¡нтерес для ендокринолопв.
Наводимо власн¡ кл¡н¡чн¡ випадки дней з генетич-но пщтвердженим д¡агнозом АМЦД.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ОБГОВОРЕННЯ
Патент № 1
Дитина Ф., хлопчик, народився в¡д друго'Г вапт-ност¡ з переб¡гом на ™ ретрохор^льно''' гематоми. На 16—17-му тижн була загроза переривання вапт-ност¡, з 32-го тижня заф^совано багатоводдя, озна-ки внутршньоутробного ¡нф¡кування та дистрес плода. Пологи вщбулися на 40—41-му гестацшному тижн¡ шляхом кесаревого розтину. Маса тта дитини при народженн — 3880 г, довжина — 55 см, оцшка за шкалою Апгар 6—7 балт. Стан дитини пкля народження тяжкий. Проведено тактильну стиму-ляц¡ю, штучну вентиляфю легень (ШВЛ) м¡шком Амбу 100 % киснем у зв'язку з наростанням дихаль-них розладт. Налагоджено апаратну ШВЛ з першо-го дня життя. На п'яту добу дитину переведено до вщдшення ¡нтенсивно''' терапп новонароджених обласно''' дитячо''' клштноТ л¡карн¡ (ОДКЛ) у вкрай тяжкому стан внасл¡док вроджено''' вади розвитку (фафрагмально''' гриж¡), дихально''' недостатносп, патолопчно''' невролопчно''' симптоматики. Реф-лекси новонародженого пригшченк Шк¡рн¡ покриви блщо-рожев^ легкий пер¡оральний акроц¡аноз. Дихання за участю допоммних м'яз¡в. Аускуль-тативно над легенями ослаблене везикулярне дихання. Тони серця над верхткою серця ритмтнк Жив¡т запалий, м'який. Сечопуск не порушений. 1з сьомого дня життя застосовували назальний СРАР (Constant Positive Airway Pressure). На 16-й день життя проведено правобтну торакотом^, пластику правого купола д^фрагми з приводу правобтно''' справжньо''' д^фрагмально''' гриж¡. П¡сля оперативного втручання дитина перебувала на ШВЛ, стан був критично тяжким, але клштно стабшьним. Спроба переведення на спонтанне дихання на 23-й день життя була безустшною через значне наростання дихально''' недостатносп.
На 30-й день життя д^гностовано пщвищення ргёня глюкози в кров¡ до 23,8 ммоль/л. 1нсулЫотератю розпочато з 30-го дня життя в доз¡ 0,2 ОД/год (пщ контролем глкемп) за допомогою ¡нфузомата, пот¡м дитину переведено на пщшюрне введення ¡нсул¡ну. Глкемш погано п¡ддавалась корекцП', ¡ задовшьно'Г компенсацП' ЦД досягти не вдалося.
За даними лабораторного обстеження: С-РБ — 0,21 нг/мл (норма 0,9—7,1 нг/мл), НЬА1с — 6,2 % (норма 4,0—6,5 %). Загальн аналви кров¡, бюхЫч-ний аналв та анал¡з сеч¡ не виявили суттевих зм¡н.
Рентгенограф¡я органт грудно''' кл¡тки: легенев¡ поля р^ном^но пневматизован¡, легеневий малю-нок збагачений. Синуси вшьнк Меж¡ серця нормальнк
Ультразвукове досл¡дження (УЗД) орган¡в черев-но''' порожнини (ОЧП), вилочково''' залози, нейросо-нограф¡я, ехокард¡ограф¡я серця суттевих змш не виявили. За результатами бронхоскопп д^гностова-но дифузний слизисто-гншний ендобронх¡т.
За даними огляду сумжних спец¡ал¡ст¡в (ендокри-нолога, офтальмолога, генетика, невролога) вста-новлено д¡агноз: Вроджена вада розвитку: право-б¡чна д^фрагмальна грижа, г¡поплаз¡я право''' леген¡. Ппоксичночшемтне ураження ЦНС тяжкого ступе-ня. НЦД.
Дитину скеровано на молекулярно-генетичне тес-тування, яке не виявило мутацш у генах KCNJ11, ABCC8 та INS, у зв'язку з чим активоване tNGS панел¡ НЦД за участю 23 геыв.
Неодноразов¡ спроби вщлучити дитину з апарата ШВЛ були безустшними в зв'язку з рвким наростанням дихально''' недостатносп та некоригованою пперглкемкю, тому дитину доправлено реаымоби лем у НДСЛ «Охматдит», де подальш¡ л^увальы заходи виявилися неефективними. Дитина померла на 90-й день життя.
Через 3 мк п¡сля смерт дитини отримано резуль-тати tNGS НЦД, як п¡дтвердили гем¡зиготну мута^ю FOXP3 c.1040G>A, p.R347H, успадковану вщ гетерозиготно''' матер¡, яка виявилася носкм синдрому IPEX.
Патент № 2
Дитина I., хлопчик, народився вщ першо''' ваптнос-т¡ з токсикозом у першм половин¡ та загрозою if переривання. Пологи пройшли без ускладнень. На першому роц життя п'ять разт хвор¡в на лет гос^ респ¡раторн¡ захворювання (ГРЗ) та одноразово мала мкце незначна дисфункцт кишечника. За даними амейного анамнезу, в бабус¡ по лн'' батька д¡агностовано ЦД 2 типу. Iнш¡ родич¡ та молодша сестра клштно здоров¡.
У вщ одного року п¡сля щеплення виникла висип-ка на шк^ та зб¡льшилися л¡мфатичн¡ вузли. Самостшно минули протягом м¡сяця. У вщ 1 р¡к 9 м¡с пкля погршносп у харчуванн¡ з'явилисья рщк водянист¡ випорожнення, зниження апетиту. З приводу цього двм за рк л¡кувався в ¡нфекц¡йн¡й л^ар-
Hi. Пщ час обстеження патогенну флору не було виявлено. Лiкування фуразолщоном та пробютика-ми давало тимчасовий позитивний ефект. У BiMi двох poкiв дитину було гoспiтaлiзoвaнo в ОДКЛ 3i скарга-ми на рщк вoдянистi випорожнення, пoлiфекaлiю до 2—3 л/добу, збшьшення poзмipу живота, втрату маси тша, вiдмoву вiд 1ж, кандидоз шкГри та слизо-вих. Результати теслв на мукoвiсцидoз, целiaкiю, синдром набутого iмунoдефiциту, гепатити були негативними. За даними iмунoгpaми виявлено вщ-сутнкть iмунoглoбулiну А (IgA). Пiсля обстеження встановлено дiaгнoз синдрому мальабсорбцГ'' та полщефщитно'Г анемГ'' I ступеня, селективного дефи циту IgA. Призначено лГкування.
У вГцГ 6 рокГв у дитини знову виникли кашкоподГб-н випорожнення з неперетравленими елементами. Через 5 мк пкля вживання антибютиюв з приводу ГРЗ стан попршився, з'явились част кaшкoпoдiбнi випорожнення, млявкть, вiдмoвa вГд !ж, втрата маси тша, судоми у дистальних вщдшах кшцГвок. ПГд час обстеження виявлено: в сироватцГ кровГ — низь-кий рГвень ГонГзованого кальцГю (0,65—0,75 ммоль/л (норма 1,05—1,3)), фосфор 1,27—2,26 ммоль/л (норма 1—2), Гони калГю, натрГю, хлору — в межах норми, паратгормон 2,5—9,06 пг/мл (норма 12,0— 97,0), кортизол, адренокортикотропний гормон у межах норми, тиреотропний гормон (ТТГ) — 2100 мкМО/мл (норма до 4,5), вшьний Т4 — 4,1 пмоль/л (норма 9,5—21,0), антитша до тиреопер-оксидази (АТПО) — 2950 МО/мл (норма до 30). В ГмунограмГ знижений вмкт IgA (0,2 мг/мл (норма 0,4—1,7)), IgM та IgG — у нормк В копрограмГ виявлено детрит, залишки !ж, неперетравлену рослинну клтковину, нейтральний жир у невеликш кшькосл. В загальному аналГзГ кровГ — анемГю (гемоглобГн 89—100 г/л (норма 120,0—139,4), залГзо в сироватцГ кровГ — 10 мкмоль/л (норма 9—31), насиченкть залГзом трансферину — 25 % (норма 30—50). Лтщограма, бшГрубН креатинГн, сечовина, бГлковГ фракцГ'', тонкошарова хроматографГя амГнокислот кровГ та сечГ, амшаза, лактатдегГдрогеназа, уринолГ-зис, загальний аналГз сечГ за Зимницьким — без патологи. УЗД щитоподГбно''' залози: ознаки авто-Гмунного тирео'диту. УЗД ОЧП, нирок виявило помГрнГ структурнГ змши печГнки. ПатогГстологГчне дослГдження бГоптату слизово''' оболонки дванадця-типало''' кишки — неспецифГчний запальний процес з Гмунним компонентом та явищами дезорганГзацГ'' епГтелГального компонента. ТакГ морфологГчнГ змГни найбшьше вГдповГдають синдрому мальабсорбцГ''
Гмунного генезу. ПГд час лГкування та обстеження дитина консультована ендокринологом, гематологом, генетиком, кардюлогом, гастроентерологом. Установлено дГагноз: АвтоГмунний тиреощит, ппер-трофГчна форма, ппотиреоз. Первинний ппопарати-реоз. ШкГрно-слизовий кандидоз. ПолГдефГцитна анемГя. Синдром мальабсорбцГ'' Гмунно-фермента-тивного генезу. АПС-1.
Призначено замкну терапГю левотироксином у дозГ 50 мкг/добу, альфакальцидол у дозГ 0,5 мкг/добу, препарати кальцГю в дозГ 1500 мг/добу, ферменти, пробютики.
У подальшому режим спостереження за хворою дитиною та дотримання лГкарських рекомендацш батьками були нерегулярними.
У вщ 11 рокГв вГдбулася манГфестацГя ЦД 1 типу з типовими клГнГчними виявами. Дитину госпгталГзо-вано в ендокринолопчне вГддГлення ОДКЛ. При обстеженнГ виявлено гГперглГкемГю (до 20 ммоль/л), глюкозурГю, антитГла до GAD пщвищеы до 2000 Од/ мл (норма до 10), С-РБ — 0,1 нг/мл (норма 0,9—4,0), НЬА1с — 14,5 % (норма 4,8—5,9). ТТГ — 178 мкМО/мл (норма 0,4—4,6), вшьний Т4 — 4,5 пмоль/л (норма 9,03—21,02) (на тлГ прийому левотироксину в дозГ 50 мкг/добу), паратгормон — 3,3 пг/мл (норма 15—65). Кортизол у добовм сечГ, сироватцГ кровГ, адренокортикотропний гормон, натрш, калш, хлор, а також проба Гз синактеном — у межах норми. При виписцГ рекомендовано корекцГю Гнсулшотерапи, збшьшен-ня дози левотироксину до 100 мкг/добу, препарати кальцГю та вГтамГну D (альфакальцидол), а також контроль гормональних i бюхГмГчних показникГв у динамГцГ.
У подальшому батьки не виконували рекомен-дацГ'' щодо обстеження та лГкування дитини, хлопчик неодноразово надходив до ОДКЛ у стаж попршення хвороби. Зберкалося пщвищення ТТГ до 50—270 мкМО/мл (на тлГ нерегулярного прийому левотироксину), часто мали мкце ппоглГке-мГчш стани, перюдично — судоми, зниження вмк-ту загального кальцГю у кровГ до 0,7—0,8 ммоль/л, кишечний синдром (часп дГаре'', значне збшьшення розмГру живота за рахунок метеоризму, гепато-мегалГя), вияви кандидозу (шкГри кГнцГвок, облич-чя, слизово'' ротово' порожнини), частГ ГРЗ, значна затримка росту (-4,5 SD) i дозрГвання (статевий розвиток допубертатний (перша стадГя за Таннером), остеопороз (за даними рентгенограми кистей та денситометрГ'). Амбулаторно лГкування було скориговане (кальцитрюл, левотироксин у
комбшацп з трийодтирон1ном). Пгсля стшко''' ком-пенсацГ'' г1потиреозу та проведення проби з клонГ-дином призначено л1кування препаратом реком-б1нантного гормону росту.
3 огляду на переконливу клштну картину АПС-1, дитин1 у вщ1 14 рок1в проведено генетичне обсте-ження на АМЦД за допомогою tNGS. Виявлено ком-паундну мутац1ю в ген1 AIRE p.Cys311fs/p.Arg257Ter (p.Cys311fs успадкована в1д матер1, а p.Arg257Ter — в1д батька).
Рекомендовано контроль функцП' надниркових залоз у динамщГ, стану к1стково'Г тканини за допомогою рентгентсько''' денситометр^', к1сткового в1ку, статевого дозр1вання з метою своечасного призна-чення замкно''' терапГ'' статевими гормонами у раз1 в1дсутност1 самостшного пубертату.
У в1ц| 15 рок1в 2 м1с дитину в тяжкому стан1 гост-тал1зовано у реашмацшне в1дд1лення ОДКЛ. 3 анамнезу вщомо, що протягом останнього тижня хлопчик скаржився на загальну слабккть, бшь у м'язах, сонлив1сть. 3а декшька годин до госп1тал1за-цГ'' мати дала дитин1 Ентеросгель через вживання неяккно'Г 'жг. Препарати кальц1ю i в1там1ну D пацГ-ент вживав регулярно лише протягом мкяця до попршення стану. При гостталГзацп: скарги на нудоту, блювання, затьмарення свгдомостг, судоми. При оглядг: сопор, тонгчне напруження у кгнцгвках, напад тонгко-клонгчних судом з порушенням дихання, акроцганозом, лгквгдованим уведенням сибазону та кальцгю глюконату внутргшньовенно. 3а даними дослгдження при госпгталгзацГ'': загаль-ний кальцгй — 1,2 ммоль/л, фосфор — 3,5 ммоль/л (норма 1,45—2,9), натргй —134 ммоль/л (норма 126—148), К — 2,84—3,27 ммоль/л (норма 3,6— 5,4), Cl — 96,5—100,9 ммоль/л (норма 96—110). Кальцгй у добовгй сечг — 147,5 ммоль/л (норма — до 50), але проба Сулковича негативна. Нормалгзацгя ¡онограми вгдбулася на четверту добу пгсля госпг-талгзацГ'' на тлг симптоматичного лгкування.
3а даними гормонального дослгдження: ТТГ, вгль-ний Т4, кортизол — у межах норми; 25(ОН^ — 13,7 нг/мл (норма — 30—100 нг/мл), паратгормон — 8,66 пг/мл (норма — 15—65 пг/мл). Кетони у сечг вгдсутнг, глгкемгя — 5,9—13,0 ммоль/л, рН — норма. Отримував ¡нсулгн коротко''' дм внутргшньовенно, левотироксин у комбшацп з трийодтиронгном, ггд-рокортизон внутргшньовенно та ¡нше симптоматич-не лГкування.
Через добу пгсля госпгталгзацГ'' хворий знепритом-нгв, мало мгсце прогресування невролопчноТ симпто-
Рис. 1. Гостре порушення мозкового кровообгу
Рис. 2. Ылатеральна кальциф!кац!я великих п!вкуль мозку та базальних ядер
матики. Пацгента переведено на ШВЛ. 3а даними спг-рально''' комп'ютерно''' томографГ'': гостре порушення мозкового кровообГгу за Гшемтним типом (лакунар-не) в басейнах право''' та лгво'' заднГх мозкових арте-рш, центральних гток право''' середньо''' мозково''' артерГ''. Бтатеральна кальцифкацт великих пГвкуль мозку та базальних ядер (рис. 1 Г 2), електроенцефа-лограма — зниження бюелектрично'Г активносп головного мозку, яка в динамщГ прогресувала до близько''' до нульово'''. 3а даними електрокардюгра-
ми, подовження штервалу Q—T, через тиждень — субеп1кард1альна 1шем1я передньо''' та б1чно''' ст1нки л1вого шлуночка. Проводили корекц1ю невщкладно-го л1кування в1дпов1дно до стану пац1ента. Незважаючи на проведене л1кування протягом трьох тижн1в, дитина померла, не приходячи у св1дом1сть.
Патент № 3
Хлопчик Л., 2013 року народження, доставлений у в1ц1 5 м1с машиною швидко''' допомоги до шфекцш-ного в1дд1лення районно''' л1карн1 з п1дозрою на гостру кишкову шфекцю 3 анамнезу захворювання вщомо, що дитина захвор1ла за 2 дн1 до госп1тал1за-цп, коли п1двищилася температура т1ла до 38,2 °С, виникло покашлювання. Отримував л1кування вдома Нурофеном та Лаферобюном без ефекту.
3а даними анамнезу, дитина народилася вщ четвертой' ваптносп на 38-му тижн1 (перша ваптнкть матер1 завершилася народженням здорово''' дитини, друга i третя — 'х штучним перериванням), других полопв, з масою тiла 3150 г. На п'ятому мкяц ваггг-носп зафiксовано загрозу и" переривання, перебк полог1в — без особливостей. Батьки здоровк Щеплення проводили в1дпов1дно до календаря щеплень. В анамнез! — ГР3 i фарингит
При госпп^зацп до стацiонару скарги на пщвищення температури тша до 38,2 °С, слабкiсть, р1дк1 кишков1 випорожнення до 6 разiв на добу жовто-зеленого кольору, до 6 разiв блювання, дв1ч1 за типом «кавово''' гущ1». Стан тяжкий. Шюра блiда, тур-гор збережений, тм'ячко западае, набрякiв немае. Язик вологий, з1в пом1рно гiперемований, частота серцевих скорочень (ЧСС) — 108/хв, ЧД — 20/хв, артерiальний тиск — 80/40 мм рт. ст., сатура^я кисню @рО2) — 96—98 %. Тони серця ритм1чн1, дихання везикулярне, хрипи не вислуховуються, жив1т роз-дутий, перистальтика уповшьнена, слабка, дiурез не порушений.
Обстеження: гемоглобш — 115 г/л (норма 120— 140), еритроцити — 3,84 ■ 1012/л (норма 3,9— 4,7), лейкоцити — 4,0 ■ 109/л (норма 4,0—9,0), зсув лейкоцитарной' формули вл1во (паличкоядернi 16 %, сег-ментоядерн 31 %, еозинофiли 2 %, л1мфоцити 47 %, моноцити 4 %), ШОЕ 2 мм/год. У сечi кетони (+++).
Проведено антибам^альну терапiю, паренте-ральну регiдратацiю без значного ефекту. Введено дексаметазон парентерально по 2 мг 4 рази (зага-лом за добу введено 8 мг).
Оглянутий оториноларингологом. Установлено дiагноз ГР3 i фаринпту. Надалi з дiагнозом: ГР3, тяжкий переб^, ацетонемiчний синдром, пiдозра на
меынпт — на другу добу дитину транспортовано у вщдшення анестезюлогП' та штенсивно''' терапП' для шфекцшних хворих обласно''' дитячо''' лiкарнi. Стан при поступленн у вiддiлення дуже тяжкий. Температура тша — 36,9 °С, ЧСС — 134/хв, ЧД — 32/ хв, SрО2 — 94 %. Дитина адинамiчна, в сопорозному стан^ з1ниц1 розширенi, рефлекси мляв1, тонус м'яз1в знижений у кЫфвках, вiдзначаеться риг1дн1сть м'яз1в потилиф, велике т1м'ячко (20 х 10 мм), запале, пуль-суе. Шюра блiда, губи цiанотичнi, набряки вщсуты, тургор шк1ри знижений, слизова губ суха, задишка змшаного характеру, в легенях жорстке дихання, поодинок сух1 хрипи, тони серця приглушенi, живп" звичайно''' форми, доступний пальпацй', печшка висту-пае з-п1д правого ребра на 1,0 см, перистальтика кишечника вислуховуеться, випорожнення рщк^ зеленого кольору.
Попереднш дiагноз: Менiнгiт? Коагулопатiя нез'ясованого генезу? Вроджена вада серця?
Обстеження: гемоглобш — 105 г/л, еритроцити — 3,48 ■ 10 12/л, лейкоцити — 3,8 ■ 109/л, зсув лейкоцитарной' формули вл1во, тромбоцити — 181 ■ 109/л (норма 180—320 ■ 10), ШОЕ — 8 мм/год.
3агальний аналiз сечi без зм1н, ацетон у сечi (+++). У кров1 креатиын 98 мкмоль/л (норма 44—110), сечовина 14,4 ммоль/л (норма 2,5—8,32), глюкоза 25,2 ммоль/л, алаынамшотрансфераза (АЛТ) 1,625 мкмоль/л/год (норма 0,10—0,68), аспартатамшо-трансфераза (АСТ) 1,50 мкмоль/л/год (норма 0,10— 0,45), калш, натрш у межах вково''' норми, рН кров1 7,008 (норма > 7,3). Коагулограма: протромбшовий час — 30,1 с (норма 12,2—16,4), протромбшовий шдекс — 48 % (норма 80—110), мiжнародне норма-лiзоване стввщношення (МНС) 2,15 (норма — 0,8— 1,2), ф16риногон плазми 1,79 г/л (норма 2—4), етано-ловий i в-нафтоловий тести — негативы.
Рентгенографiя ОГК та ОЧП: легеы без вогнищево-iнфiльтративних тiней, легеневий малюнок гостро змшений, нечiткий, кореы легень малоструктурнi, синуси в1льн1, серце без особливостей, пе^ кишечника з явищами пперпневматозу.
3 огляду на результати обстежень призначено шфузмну тератю i антибiотики. П1сля повторного аналiзу кров1 на глюкозу, який засвщчив збережен-ня гiперглiкемi''', патент проконсультований ендо-кринологом. Призначено внутршньовенну кра-пельну iнсулiнотерапiю з розрахунку 0,05 ОД/кг маси тша на годину пщ контролем гл^емП'.
Подальше обстеження виявило пщвищений вм1ст HbA1c (7,4 %) i знижений рiвень С-РБ (< 0,05 нг/мл
(норма — 0,81—3,85)). Вмгст ТТГ та вгльного Т4 у межах норми. 3авдяки проведеному протягом мгся-ця стацгонарному лгкуванню стан дитини полгпшив-ся, г хлопчика в задовгльному стан було виписано для продовження амбулаторного лгкування препаратами шсулшу.
У зв'язку гз встановленням дгагнозу НЦД у вгцг 6 мгс дитинг проведено генетичне обстеження, яке не вия-вило мутацгй у генах KCNJ11, ABCC8, INS та EIF2AK3.
У вгцг 9 мгс хлопчика госпгталгзовано до педга-тричного вгддглення районно'' лгкарнг зг скаргами на пгдвищення температури тгла до 39,0 °С, блюван-ня, розрщжеш водянист випорожнення, зниження апетиту. На четверту добу переведено до шфекцш-ного вгддглення районно'' лгкарнг з дгагнозом: гостра кишкова гнфекцгя. Отримував антибактерг-альну та шфузшну терапгю. На сьому добу стан дитини поггршився, виникли набряки нижнгх кгнцг-вок, став млявим, кишковг випорожнення — до 8 разгв на добу. Переведений до реангмацгйного вгддглення, де продовжував отримувати шфузшну терапгю, антибготики, ферменти, сорбенти. В зв'язку з неефективнгстю терапГ'' переведений до вгддглен-ня штенсивно''' терапГ'' для шфекцшних хворих ОДКЛ.
Стан при госпгталгзацГ'' до вгддглення тяжкий, тур-гор шкгри помгрно знижений, ознаки порушення мгкроциркуляцГ'' («мармуровгсть» шкгри, холоднг кгн-цгвки), живгт звичайно''' форми, бере участь в акт дихання, при пальпацГ'' м'який, симптоми подраз-нення очеревини негативы, печгнка виступае з-пгд право''' реберно''' дуги на 2,0 см.
Установлено попереднгй дгагноз: Гострий гастро-ентероколгт. НЦД. Синдром дисемгнованого вну-тргшньосудинного згортання (ДВ3). Кишковий токсикоз г ексикоз II ст.
У загальному аналгзг кровг — лейкоцитоз до 11,0 ■ 109/л (норма — 4,0—9,0), зберггаеться зсув формули влгво (паличкоядернг 40 %, сегментоядернг 32 %, лгмфоцити 23 %, моноцити 5 %). У кровг знижений загальний бглок — 28 г/л (норма 65—85), альбумгн
— 18 г/л (норма 35—50), глюкоза — 10,5 ммоль/л, АЛТ — 47 Од/л (норма до 40), АСТ — 42 Од/л (норма до 31), калгй — 2,70 ммоль/л (норма 3,6—5,4), натргй
— 130,3 ммоль/л (норма 130—156), хлориди — 106,7 ммоль/л (норма 98—107), рН кровг 7,29 (норма > 7,3). 1ншг показники без вгдхилень вгд норми.
У коагулограмг збгльшений протромбгновий час до 25,4 с (норма 12,2—16,4), зменшений протромбг-новий гндекс — 59 % (норма 80—110), МНС — 1,73
(норма 0,8—1,2), фгбриноген у плазмг кровг — 1,29 г/л (норма 2—4), етаноловий тест слабкопозитив-ний, в-нафтоловий тест позитивний. У загальному аналгзг сечг кетони вгдсутнг.
До призначено''' терапГ'' додано гнфузгю альбумгну 5 % та свгжозаморожено''' плазми для корекцГ'' синдрому ДВ3, а також одноразово введено преднгзо-лон у дозГ 30 мг парентерально.
У динамгцг спостерггали полгпшення бгохгмгчних показникгв (нормалгзацгя АЛТ, АСТ, пгдвищення загального бглка до 40 г/л г альбумгну до 31 г/л), але стан дитини залишався тяжким, свгдомгсть збереже-на. 3 огляду на результати обстежень установлено дгагноз: Гострий стафглококовий гастроентероколгт, токсикоексикоз II ст., ЦД 1 типу, тяжка форма. ДВ3.
Продовжено вгдповгдну шфузшну та симптома-тичну терапгю, внутргшньовенну шсулшотерапгю проводили за допомогою гнфузомата пгд контролем глгкемГ''. Протягом лгкування дитину постгйно огля-дав ендокринолог, а також гншг фахгвцг.
На 14-ту добу стан дитини знову поггршився: загальний стан дуже тяжкий, притомний, стогне пгд час дихання, цганоз шкгри та слизових, виникли численнг гемораггчнг висипання на сгдницях, кргзь назогастраль-ний зонд — значна кглькгсть видглень червоного кольору, в легенях жорстке дихання, вологг середньо-пухирчастг хрипи з обох бокгв, живгт ргзко збгльшений, зг швидким протягом години наростанням його об'ему. На момент огляду живгт недоступний глибокгй пальпацГ''; болючгсть г симптоми подразнення очеревини визначити на момент огляду неможливо, вгдходження значно''' кглькостг кровг з прямо''' кишки (20 мл/год протягом 3 год). У зв'язку гз тяжкгстю стану дитину переведено у реангмацгйне вгддглення на ШВЛ.
Стан дитини залишався тяжким унаслгдок ендо-генно''' штоксикаци, дихально''' недостатностг, синдрому ДВ3, ймовгрно странгуляцгйно''' кишково''' непрохщносп. Шкгра г слизовг блгдг гз синюшним вщтшком, ознаки порушення мгкроциркуляцГ'', дихання жорстке, з провгдними хрипами, живгт ргзко збгльшений, напружений, пальпацГ'' недоступний, перистальтика вгдсутня, по шлунковому зонду видг-лення кольору кавово''' гущи, з прямо''' кишки — кров'янистг (свгжою кров'ю?), дгурез ргзко знижений (до 510 мл з 8:00 до 20:00 г до 10 мл з 20:00 до 8:00).
У зв'язку з подальшим поггршенням стану дитини, пгдозрою на виразково-некротичний ентероколгт, гангрену здухвинно''' кишки, серозний перитонгт, кишкову непрохгднгсть на 15-ту добу проведено термгнову дгагностичну лапароскопгю, розширену
до прямо!' лапаротомГ''. 3 огляду на значн1 патолопч-Hi зм1ни кишечника, зумовлен некротичним вираз-ковим колггом (cтафiлококова етiологiя?), тромбозом судин брижi, некрозом кишечника, серозно-геморапчним перитонiтом проведено резекцiю 40 см клубово'!' кишки, накладено iлеоcтому.
У подальшому стан хворого не полГпшувався, вiн помер унаcлiдок зупинки серця.
3а результатами патологоанатомiчного розтину встановлено патологоанатомiчний дiагноз: Вузлико-вий перГартерит, абдомiнальна форма, ускладнений тотальною геморапчною гангреною тонко'!' та тов-сто'!' кишки, розлитим cерозно-геморагiчним пери-тониом. Вогнищевi крововиливи в легенi. Супутшй дiагноз: ЦД 1 типу.
Через 6 мк пкля смерт дитини отримано резуль-тати генетично''' дiагноcтики iз застосуванням таргет-но''' панелi доступних для доcлiдження на той час геыв, а саме KCNJ11, ABCC8, INS, EIF2AK3, FOXP3, GATA4, GATA6, GCK, GLIS3, HNF1B, IER3IP1, PDX1, PTF1A, NEUROD1, NEUROG3, RFX6, SLC2A2, SLC19A2, WFS1 та ZFP57. Дослщження не виявило жодних патолопч-них мутацм. Лише через 3 роки поглиблене генетич-не дослщження iз застосуванням таргетно''' панелi АМЦД виявило гомозиготну мутацГю в ген LRBA c.2836_2839del, p.Glu946Ter, успадковану вщ здоро-вих батькiв, гетерозиготних носП'в цього гена.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ОБГОВОРЕННЯ
1з 11 пацieнтiв, яким було проведене генетичне обстеження щодо наявносл АМЦД, у 3 (27 %) пщ-тверджено АМЦД, з них двое захворши на ЦД у вщ до 6 мк. Пацкнт № 1 мав нетиповий перебк синдрому IPEX без жодно''' кл^чно''' ознаки, притаманно''' для цього синдрому [20], окрiм ЦД. Iншi клаcичнi симптоми (ентеропатiя, автоiмунне ураження щито-подГбно''' залози, екзема) могли не розвинутися через ранню смерть дитини. Однак тяжка дихальна недостатнкть у дитини могла бути виявом синдрому Гкна—Баре (Guillain—Barré syndrome) — гостро''' автоiмунно'!' полГрадикулонейропатГ'' з розвитком паралiчу дихально'' мускулатури внаслщок ппо-, арефлексГ'' та дисфункцГ'' автономно''' нервово''' систе-ми [26]. А. Alshekhlee зi cпiвавт. повiдомили про рiвень cмертноcтi хворих iз синдромом Гкна—Баре 2—12 %, незважаючи на лГкування у вщдшеннях ^тен^вно''' терапГ'' [27]. До основних причин смерт при цьому cиндромi вiдноcять гострий респГратор-ний дистрес-синдром, сепсис, пневмоыю, причому бшьшкть випадкiв cмертi пов'язують зi значною
вегетативною нестабшьнктю або ускладненнями тривало''' iнтубацГ'' та паралiчу.
Пацiент № 2 мав усг класичнг ознаки АПС-1 [15, 16] з поступовим розвитком характерних симптомгв протягом тривалого часу i не становив труднощгв для клшгчно'|' дгагностики. На останньому госпгталь-ному етапг тяжка дизелектролгтемгя зумовила роз-виток гострого порушення мозкового кровообггу та гнфаркту мгокарда. На нашу думку, тяжкгсть стану дитини з первинним ггпопаратиреозом, яка протягом тривалого часу нерегулярно отримувала препарати кальцгю i вгтамгну D без належного контролю, була зумовлена ггпокальцгемгчною кардгомгопа-тгею та серцевою недостатнгстю, що пгдтверджують негативна проба Сулковича, знижений вмгст у кровг загального кальцгю та вгтамгну D, кальцифгкацгя великих пгвкуль мозку (хвороба Фара) та подовжен-ня гнтервалу Q—T за даними ЕКГ.
У пацгента № 3 були наявнг класичнг ознаки мута-цГ'' в генг LRBA [1, 3—14], а саме ЦД та ентеропатгя, однак вщсутнкть генетично''' дгагностики на той час не дала змоги рано встановити дгагноз та призна-чити вгдповгдне лгкування, щоб запобггти смертг дитини. Пгд час першо''' госпГталгзацГ'' дитини у вгцг 6 мгс, гмовгрно, вже були вияви тяжко''' автогмунно''' ентеропатГ'', яку було пролгковано дексаметазоном, а пгд час наступно''' госпГталгзацГ'' дитини у вгцг 9 мгс преднгзолон був призначений лише одноразово, а абатацепт (блокатор ко-стимуляцп Т-лГмфоцитГв) не призначено, що могло бути однкю з причин летального наслщку, але за вщсутносп вгдповгдного гене-тичного дГагнозу таке лГкування не е рутинним. Таким чином, у разГ своечасно''' генетично''' дГагности-ки у дитини з автоГмунною дГареею i ЦД 1 типу внаслщок гомозиготно''' мутацГ'' гена LRBA p.Glu946Ter, своечасного проведення 'й HSCT або використання абатацепту чи пульс-терапп глюкокортико'дами гГпотетично смертГ хворого можна було б запобкти.
ВИСНОВКИ
НеобхГднГсть генетичного тестування на АМЦД слщ розглядати у хворих з маыфестацкю ЦД у ран-ньому дитячому вщ (наприклад, до 6-го мгсяця життя за умови не пщтверджених ¡нших найчастГ-ших генетичних причин НЦД), а також при поеднан-нг ЦД з Гншими тяжкими автоГмунними захворюван-нями у дГтей раннього вГку.
Рання генетична дГагностика може сприяти при-значенню своечасного патогенетичного лГкування, дати уявлення щодо прогнозу та перебку захворю-
вання, обГрунтувати доц1льн1сть проведения меди-ко-генетичного консультування ¡нших член1в амТ хворого тощо.
Застосування сучасних метод¡в л^ування (вве-дення моноклональних антит¡л ¡ трансплантац¡я гемопоетичних стовбурових кл¡тин) полтшуе пере-б¡г захворювання, запоб¡гае смерт хворих, а у раз¡ виявлення генетичного ризику хвороби на етап до маыфестацп ЦД, своечасне проведення HSCT запо-б¡гае його розвитку у майбутньому.
Подяка
Автори cmammi висловлюють подяку за проведения генетично) diazHocmuKU Matthew Johnson, University of Exeter Medical School, UK.
Джврвла фнансування. Дocлiдження проведене в рамках теми НДР закладу (0120U000217). Автори не отримували гонорар за написання рукопису вiд комер-цшних орга^зацш чи iншuх зацкавлених cmoрiн. Конфл1кт iнтврвав. Автори заявляють про вiдcуm-нсть конфлкту iнmереciв при т'дготовщ miei' cmammi. Участь aemopie: iдея, дизайн, напишння cmammi — €. В. Глоба; iдея, дизайн, редагування cmammi — Н. Б. Зелiнcькa; об^еження хворих, збiр та обробка даних, )х анал'з, iнmерпреmaцiя — Н. Г. Орик,
H. В. Чорна, С. В. Запетрук.
niTEPATyPA/REFERENCES
I. Johnson MB, De Franco E, Lango-Allen H et al. Recessively inherited LRBA mutations cause autoimmunity presenting as neonatal diabetes. Diabetes. 2017;66:2316-22.
2. Johnson MB, Hattersley AT, Flanagan SE. Monogenic autoimmune diseases of the endocrine system. http:// dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(16)30095-X.
3. Lo B, Zhang K, Lu W, et al. Patients with LRBA deficiency show CTLA4 loss and immune dysregulation responsive to abatacept therapy. Science. 2015 Jul 24;349(6246):436-40. [PubMed: 26206937].
4. Charbonnier LM, Janssen E, Chou J, et al. Regulatory T-cell deficiencyand immune dysregulation,polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked-like disorder caused by loss-of-function mutations in LRBA. J Allergy Clin Immunol. 2015 Jan;135(1):217-27. [PubMed: 25468195].
5. Alangari A, Alsultan A, Adly N et al. LPS-responsive beige-like anchor (LRBA) gene mutation in a family with inflammatory bowel disease and combined immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2012 Aug;130(2):481-8 e2. [PubMed: 22721650].
6. Burns SO, Zenner HL, Plagnol V, et al. LRBA gene deletion in a patient presenting with autoimmunity without
hypogammaglobulinemia. J Allergy Clin Immunol. 2012 Dec;130(6):1428-32. [PubMed: 22981790].
7. Gamez-Diaz L, August D, Stepensky P, et al. The extended phenotype of LPS-responsive beige-like anchor protein (LRBA) deficiency. J Allergy Clin Immunol. 2016 Jan;137(1):223-30. [PubMed: 26768763].
8. Levy E, Stolzenberg MC, Bruneau J, et al. LRBA deficiency with autoimmunity and early onset chronic erosive polyarthritis. Clin Immunol. 2016 Jul;168:88-93. [PubMed: 27057999].
9. Lopez-Herrera G, Tampella G, Pan-Hammarstrom Q, et al. Deleterious mutations in LRBA are associated with a syndrome of immune deficiency and autoimmunity. Am J Hum Genet. 2012 Jun 8;90(6):986-1001. [PubMed: 22608502].
10. Revel-Vilk S, Fischer U, Keller B, et al. Autoimmune lymphoproliferative syndrome-like disease in patients with LRBA mutation. Clin Immunol. 2015 Jul;159(1):84-92. [PubMed: 25931386].
11. Schreiner F, Plamper M, Dueker G, et al. Infancy-onset T1DM, short stature, and severe immunodysregulation in two siblings with a homozygous LRBA mutation. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Mar;101(3):898-904. [PubMed: 26745254].
12. Seidel MG, Hirschmugl T, Gamez-Diaz L, et al. Long-term remission after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in LPS-responsive beige-like anchor (LRBA) deficiency. J Allergy Clin Immunol. 2015 May;135(5):1384-90 e1-8. [PubMed: 25539626].
13. Serwas NK, Kansu A, Santos-Valente E, et al. Atypical manifestation of LRBA deficiency with predominant IBD-like phenotype. Inflamm Bowel Dis. 2015 Jan;21(1):40-7. [PubMed: 25479458].
14. Tesi B, Priftakis P, Lindgren F, et al. Successful hematopoietic stem cell transplantation in a patient with LPS-responsive beige-like anchor (LRBA) gene mutation. J Clin Immunol. 2016 Jul;36(5):480-9. [PubMed: 27146671].
15. Houtkooper RH, Pirinen E, Auwerx J. Sirtuins as regulators of metabolism and healthspan. Nat Rev Mol Cell Biol 2012;13:225-38.
16. Cheng MH, Anderson MS. Monogenic autoimmunity. Annu Rev Immunol 2012;30:393-427.
17. Bindl L, Torgerson T, Perroni L, et al. Successful use of the new immune-suppressor sirolimus in IPEX (immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome). J Pediatr. 2005;147(2):256-9.
18. Yong PL, Russo P, Sullivan KE. Use of sirolimus in IPEX and IPEX-like children. J Clin Immunol. 2008;28(5):581-7.
19. Rao A, Kamani N, Filipovich A, et al. Successful bone marrow transplantation for IPEX syndrome after reduced-intensity conditioning. Blood. 2007;109(1):383-385.
20. d'Hennezel E, Bin Dhuban K, Torgerson T, Piccirillo CA. The immunogenetics of immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X linked (IPEX) syndrome. J Med Genet. 2012;49:291-302.
21. Nademi Z, Slatter M, Gambineri E, et al. Single centre experience of haematopoietic SCT for patients with immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome. Bone Marrow Transplant. 2014 Feb;49(2):310-2. [PubMed: 24270390].
22. Flanagan SE, Haapaniemi E, Russell MA, et al. Activating germline mutations in STAT3 cause early-onset multiorgan autoimmune disease. Nat Genet. 2014;46:812-814.
23. Milner JD, Vogel TP, Forbes L, et al. Early-onset lymphoproliferation and autoimmunity caused by germline STAT3 gain-of-function mutations. Blood. 2015 Jan 22;125(4):591-9. [PubMed: 25359994]
24. Gloyn AL, Pearson ER, Antcliff JF, et al. Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes. N Engl J Med. 2004;350(18):1838-49.
25. Ellard S, Lango Allen H, De Franco E, et al. Improved genetic testing for monogenic diabetes using targeted next-generation sequencing. Diabetologia. 2013;56:1958-1963.
26. Salehiomran MR, Nikkhah A, Mahdavi M. Prognosis of Guillain-Barré syndrome in children. Iran J Child Neurol. 2016;10(2):38-41.
27. Alshekhlee A, Hussain Z, Sultan B, Katirji B. Guillain-Barré syndrome: incidence and mortality rates in US hospitals. Neurology. 2008 Apr 29;70(18):1608-13.
РЕЗЮМЕ
Авто1мунний моногеннмй цукровий д1абет у дггей. Д1агностика, клшша, лшування €. В. Глоба1, Н. Б. Зелнська1, Н. Г. CipuK2, H. В. Чорна3, C. В. Запетрук4
1 УкраУнський науково-практичний центр ендокринноÏ xipypeiï, трансплантацп ендокринних орган1в i тканин МОЗ УкраГни, Кшв
2 Херсонська обласна дитяча клiнiчна л'1карня
31вано-Франювська обласна дитяча клiнiчна лкарня 4Житомирська обласна дитяча клiнiчна л '1карня
АвтоГмунний моногенний цукровий дГабет (АМЦД) — це захворювання, яке обумовлюе мутацГя в одному генГ, який визначае розвиток специфГчно''' авто-Гмунно''' реакцГ'' з розвитком цукрового дГабету (ЦД) в ранньому вщк КрГм ЦД у таких пацГенпв виникають част тяжкГ шфекци, автоГмуннГ гематолопчы розлади (автоГмуннГ цитопенГ'', лГмфопролГферативнГ захворювання), гастроентеролопчы захворювання (автоГмун-
на ентеропатГя, дГарея, целГакГя, гепатоспленомегалГя), ендокринопатГ'' (автоГмунний тирео'дит) та ГншГ важкГ автоГмуннГ захворювання (артрити, гломерулонефрит тощо), що е причиною високо' i ранньо''' смертност пацГентв за вщсутносп специфГчного лГкування.
Мета роботи — провести генетичне дослщження у дГтей з ЦД 1 типу та шшою важкою автоГммунною патолопею та оцшити клшГчний перебГг захворювання за генетично пщтвердженого дГагнозу АМЦД.
Матер1али та методи. Для генетичного тестуван-ня на наявнГсть АМЦД вщбрано 11 пацГентГв, яким дГагностовано ЦД 1 типу у ранньому вщ (вГд 1 мГс до 12 рокГв) та якГ мали додатково принаймнГ одне тяжке автоГмунне захворювання. Генетичну дГагнос-тику проведено за допомогою таргетних панелей неонатального ЦД або АМЦД з вивченням генГв AIRE, CTLA4, FOXP3, IL2RA, ITCH, JAK1, LRBA, SIRT1, STAT1, STAT3, STAT5B та TNFAIP3.
Результати та обговорення. Описано три випадки летальност дГтей з ЦД, у яких генетична дГагностика пщтвердила дГагноз АМЦД. У дитини з гемГзиготною мутацГею FOXP3 c.1040G>A, p.R347H ЦД 1 типу поедну-вався з тяжкою дихальною недостатнГстю, ймовГрно, внаслщок синдрому ГГена—Баре з паралГчем дихаль-но''' мускулатури через гостру автоГмунну полГрадику-лонейропатГю. Дитина з мутацГею в генГ AIRE p. Cys311fs/p.Arg257Ter мала ва класичнГ ознаки автоГ-мунного полГендокринного синдрому 1 типу. У тре-тього патента були наявнГ класичнГ ознаки мутацГ'' в генГ LRBA, а саме ЦД i автоГмунна ентеропатГя, але неможливГсть проведення своечасно''' генетично''' дГа-гностики АМЦД з щентифкацГею автоГмунного генезу розладГв, якГ е складовими цього типу ЦД, не дало змоги призначити вщповщне патогенетичне лГкування специфГчними моноклональними антиттами або провести трансплантацГю гемопоетичних стовбуро-вих клГтин, що могло б значно полтшити перебГг захворювання та ппотетично запобГгти смертГ.
Висновки. Необхщнкть генетичного тестуван-ня на наявнГсть АМЦД слщ розглядати у хворих з машфестацГею ЦД у ранньому дитячому вГцГ при його поеднанш з Гншими тяжкими автоГмунними захворюваннями. Рання генетична дГагностика сприятиме своечасному патогенетичному лГку-ванню, збереженню життя хворого, обфунтуван-ню медико-генетичного консультування шших члешв сГм'' хворого.
Ключов1 слова: автоГмунний моногенний цукровий дГабет, дГти, клГнГчнГ вияви, генетична дГагностика, смертнкть.
РЕЗЮМЕ
Аутоиммунный моногенный сахарный диабет у детей. Диагностика, клиника, лечение Е. В. Глоба1, Н. Б. Зелинская1, Н. Г. Сирик2, Н. В. Чорна3, С. В. Запетрук4
1 Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, Киев 2Херсонская областная детская клиническая больница
3 Ивано-Франковская областная детская клиническая больница
4 Житомирская областная детская клиническая больница
Аутоиммунный моногенный сахарный диабет (АМСД) — это заболевание, которое обуславливает мутация в одном гене, который определяет развитие специфической аутоиммунной реакции с развитием сахарного диабета (СД) в раннем возрасте. Кроме СД у таких пациентов возникают частые тяжелые инфекции, аутоиммунные гематологические расстройства (аутоиммунные цитопении, лимфопролиферативные заболевания), гастроэнтерологические заболевания (аутоиммунная энтеро-патия, диарея, целиакия, гепатоспленомегалия), эндокринопатии (аутоиммунный тиреоидит) и другие тяжелые аутоиммунные заболевания (артриты, гломерулонефрит и т.д.), что является причиной высокой и ранней смертности пациентов при отсутствии специфического лечения.
Цель работы — провести генетическое исследование у детей с СД 1 типа и другой тяжелой аутоиммунной патологией и оценить клиническое течение заболевания при генетически подтвержденном диагнозе АМСД.
Материалы и методы. Для генетического тестирования на наличие АМСД были отобраны 11 пациентов, которым был диагностирован СД 1 типа в раннем возрасте (от 1 мес до 12 лет) и которые имели дополнительно, как минимум, одно тяжелое аутоиммунное заболевание. Генетическая диагностика проведена с помощью таргетных панелей нео-натального СД или АМСД с изучением генов AIRE, CTLA4, FOXP3, IL2RA, ITCH, JAK1, LRBA, SIRT1, STATT, STAT3, STAT5B и TNFAIP3.
Результаты и обсуждение. Описаны три летальных случая детей с СД, у которых генетическая диагностика подтвердила диагноз АМСД. У ребенка с гемизигот-ной мутацией FOXP3 c.1040G> A, p.R347H СД 1 типа сочетался с тяжелой дыхательной недостаточностью, вероятно, из-за наличия синдрома Guillain—Barré с параличом дыхательной мускулатуры вследствие
острой аутоиммунной полирадикулонейропатии. Ребенок с мутацией в гене AIRE p.Cys311fs/p.Arg257Ter имел все классические признаки аутоиммунного полиэндокринного синдрома 1 типа. У третьего пациента имелись классические признаки мутации в гене LRBA, а именно СД и энтеропатия, но невозможность проведения своевременной генетической диагностики АМСД не позволила назначить соответствующее патогенетическое лечение специфическими моно-клональными антителами или провести трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, что могло бы значительно улучшить течение заболевания и гипотетически предотвратить смерть.
Выводы. Необходимость генетического тестирования на наличие АМСД следует рассматривать у больных с манифестацией СД в раннем детском возрасте при его сочетании с другими тяжелыми аутоиммунными заболеваниями. Ранняя генетическая диагностика будет способствовать своевременному патогенетическому лечению, сохранению жизни больного, обоснованию медико-генетического консультирования других членов его семьи.
Ключевые слова: аутоиммунный моногенный сахарный диабет, дети, клинические проявления, генетическая диагностика, смертность.
SUMMARY Autoimmune monogenic diabetes mellitus in children. Diagnostics, clinic and treatment Ее. V. Globa N. B. ZelinskaN. G. Sirik2, N. V. Chorna3, S. V. Zapetruk4
1 Ukrainian Scientific and Practical Center for Endocrine Surgery, Transplantation of Endocrine Organs and Tissues of the Ministry of Health of Ukraine, Kyiv 2Kherson Regional Children's Clinical Hospital, Kherson 3Ivano-Frankivsk Regional Children's Clinical Hospital, Ivano-Frankivsk
4Zhytomyr Regional Children's Clinical Hospital, Zhytomyr
Background. Autoimmune monogenic diabetes (AMD) is a disease that causes a mutation in one gene that determines the development of a specific autoimmune reaction with the development of diabetes mellitus (DM) at an early age. In addition to DM, such patients have frequent severe infections, autoimmune hematological disorders (autoimmune cytopenia, lymphoproliferative diseases), gastroenterological diseases (autoimmune enteropathy, diarrhea, celiac disease, hepatosplenomegaly), endocrinopathies (autoimmune thyroid disease etc.),
which causes the high and early mortality of patients in the absence of specific treatment.
The aim. To conduct a genetic testing in children with DM type 1 and other severe autoimmune pathology and to assess the clinical course of the disease in the case of a genetically confirmed AMD.
Matherials and methods. We selected patients (n = 11) for the AMD genetic testing who were diagnosed with DM type 1 at an early age (from 1 month to 12 years old), and who additionally had at least one more serious autoimmune disease. Genetic diagnostics was done using a tNGS of neonatal DM or AMD panels including AIRE, CTLA4, FOXP3, IL2RA, ITCH, JAK1, LRBA, SIRT1, STAT1, STAT3, STAT5B and TNFAIP3 genes.
Results and discussion. The article presents three fatal clinical cases in children with DM, for whom genetic diagnostics confirmed the diagnosis of AMD.
In the first child with a hemizygous mutation FOXP3 c.1040G> A, p.R347H type 1 DM was combined with severe respiratory failure, perhaps due to Guillain — Barré syndrome with respiratory muscle paralysis due
to acute autoimmune polyradiculoneuropathy. The second child with AIRE p.Cys311fs/p.Arg257Ter had all the classic signs of APS-1. Patient 3 had classic signs of a mutation in the LRBA gene, namely DM type 1 and autoimmune enteropathy, but the lack of timely AMD genetic diagnosis did not allow to prescribe the appropriate treatment with specific monoclonal antibodies or hematopoietic stem cell transplantation, which could significantly improve the course of the disease and prevent mortality.
Conclusions. The need for genetic testing for AMD should be considered in patients with early childhood manifestations of diabetes, especially when combined with other severe autoimmune diseases. Early genetic diagnosis will contribute to timely targeted treatment, preserving the patient's life, and substantiating medical and genetic counseling for other members of his family.
Key words: autoimmune monogenic diabetes mellitus, children, clinical manifestations, genetic diagnostic, mortality.
flama HadxodxeHHn do peda^i'i'27.04.2020 p.
