CC BY
46
УДК 616.631:575.181:575.162
https://doi.org/10.24026/1818-1384.3(63).2018.142672
ПОРУШЕННЯ РОЗВИТКУ ЯеЧОК У ОС1Б З 46,ХУ-ГОНАДАЛЬНИМ
ДИЗГЕНЕЗОМ
Ю.О. Щербак1, G.B. Глоба2, Н.Б. Зелшська2,1.Ю. Шевченко2
'Нацюнальна дгтяча спещстзоеана лжарня «ОХМАТДИТ» МОЗ
2Укратсъкш1 наукоео-практнчнгш центр ендокрннно! xipypeiT, трансплантсщп ендокринних оргате i тканин МОЗ Укрсп'нн, м. Кш'в
ВСТУП
Дослщження внеску генетичних факторiв в етiологiю рiзних форм порушення розвитку статi (ПРС) та функцюнування репродуктивной системи у людини е одним з прiоритетних напрямкiв дослщжень сучасно''' генетики та ендокринологп. Аномалп формування компонентiв статi посiдають трете мiсце в структурi вад розвитку людини [1]. Патентам з ПРС необхщний тривалий медичний супровiд, що полягае в хiрургiчнiй корекцП', замкнм гормональнiй терапп, психологiчному супроводi тощо.
Стать людини е багатокомпонентним поняттям i зумовлена сукупнiстю ознак, що охоплюе хромосомний набiр (наявнiсть двох Х-хромосом програмуе формування жЫочого оргаызму, Х- та У-хромосом - чоловiчого), гонадну належнiсть (карiотипу 46,ХХ вщповщае наявнiсть закладки яечникiв, а 46,ХУ - яечок), гормональний стан (залежить вщ типу гонад i гормоыв, якi вони продукують), фенотипову стать (визначаеться у новонароджених за будовою зовшшых генiталiй, а з початком пубертатного перюду - й за наявними вторинними статевими ознаками), психiчну стать або стать власно''' щентифкацп (закладаеться внутрiшньоутробно пiд впливом статевих гормоыв на вищi та пiдкорковi центри центрально''' нервово''' системи i остаточно формуеться до 2-3 ротв життя), паспортну стать (визначаеться за фенотиповими ознаками) та сощальну рольову поведшку (формуеться в пубертатному перюдО [2]. Таким чином, до народження дитини сформована 1Т хромосомна, гонадна, гормональна i фенотипова
стать та закладен основи майбутньо''' статево''' поведшки. На кожному етапi складного формування стат можливi порушення, в бтьшосп випадкiв генетично детермiнованi, що призведуть до поламки гармоншного функцiонування оргаызму та дисоцiацГ'' мiж наявними компонентами стат [3].
Серед причин ПРС видтяють: анеуплощю статевих хромосом (синдроми Клайнфельтера, Тернера, трисомп-Х, дисомп-У та Ы.), 'х структурнi та мiкроструктурнi перебудови, мутацГ'' та делецГ'' X- або У-зчеплених геыв, гоносомний моза'цизм, химеризм 46,ХХ/46,ХУ [4].
Консенсусом щодо ПРС затверджено змiни в термшологп та видiлено три групи шверсп стaтi - з хромосомними порушеннями, з нормальним чоловiчим та з нормальним жшочим кaрiотипом (табл. 1) [5]. Проте, патогенез, генетичн i фенотиповi прояви деяких форм ПРС дос вивчено недостатньо.
ПРС е гетерогенною групою захворювань, що охоплюе рiзнi клiнiчнi фенотипи, зокрема ппоспадю (неправильне розташування зовнiшнього отвору уретри, зус^чаеться з частотою 1 випадок на 250 хлопчитв), неоднознaчнi для вiзуaльного визначення стaтi генiтaлГ'' (1:4500 новонароджених) та повну XX- або ХУ-дизгенезю гонад (1:20 000 новонароджених) [6].
Захворюваысть на 46,ХУ ПРС внаслщок генетичних мутaцiй, що призводять до порушення розвитку яечок, нaлiчують менш нiж один випадок на 10 000 живих новонароджених [7], причому застосування генетичного дослщження у па^етчв iз 46,ХУ ПРС призводить до пiдтвердження генетично''' етiологГ'' лише у 50% випадтв [8]. Нами представлено огляд
Щербак Ютя Олексацдрвна, к. мед. н., лжар-генетик cne^ani30BaH0ro медико-генетичного центру; м. Ки!в, вул. Чорновола 28/1; E-mail: [email protected]. Глоба Свгетя Вiкторiвнa, к. мед. н., провiдний науковий спiвробiтник ввд^ дитячо! ендокринологп; 01021 м. Ки!в, Кловський y3Bi3, 13-А; ORCID iD: orcid.org/0000-0001-7885-8195. Зелiнськa Нaтaлiя Борисiвнa, д. мед. н., ст. н. с., зашдувач вiддiлy дитячо! ендокринологп; E-mail: [email protected]; ORCID iD: orcid.org/0000-0002-9000-8940. Шевченко 1рина Юрпвна, к. мед. н., старший науковий ствробп~ник ввдшу дитячо! ендокринологп; ORCID iD: orcid.org/0000-0002-5288-7032.
Таблиця 1
Класифiкацiя ПРС [5]
ПРС хромосомного Генезу ПРС, 4б,ХУ ПРС, 46,XX
- синдром Тернера (45,Х), - синдром Клайнфельтера (47,ХХУ), - мозаТчна дизгенезiя гонад, овотестикулярна форма ПРС (45,Х/46,ХУ), - химеризм, овотестикулярна форма ПРС (46,ХХ/46,ХУ) 1) порушення розвитку яечок: - повна дизгенезiя гонад (Swyer синдром); - часткова дизгенезiя гонад (несиндромальнi форми); - синдром тестикулярноТ регреси; - овотестикулярна форма ПРС, 2) порушення бюсинтезу й дм андрогенiв: - дефiцит 17р-пдроксистероТддепд рогенази (17p-HSD), - дефiцит 5а-редуктази, - StAR мутаци, - синдром нечутливост до андрогенiв (повна та неповна форми), - дефект рецептора ЛГ (ппо-/ аплазiя клiтин Лейдига); 3) дефщит антимюллерового гормона (АМГ) або дефект рецептора до АМГ (синдром персистуючоТ МюллеровоТ протоки) 1) порушення розвитку яечник1в: - дизгенез1я гонад, - овотестикулярна форма ПРС, - тестикулярна форма ПРС (SRY-позитивна, дупликац1я гену SOX9); 2) надлишок андроген1в: - дефект 21-пдроксилази, - дефект 11р-г1дроксилази, - фетоплацентарний (дефщит ароматази, дефщитР450-оксидоредуктази), - материнський (лютеома, вживання л1карських препарат1в), 3) вроджен1 вади розвитку (екстроф1я клоаки, ваг1нальна атрез1я, MURCS-асоцiацiя та 1н. синдроми)
лп"ератури та власнi дан щодо причин порушення розвитку яечок у oci6 з 46,XY ПРС в УкраМ.
До 46,XY ПРС вщносять пацieнтiв з нормальним чоловiчим карiотипом 46,XY та ознаками ппоандрогени, що може мати рiзнi прояви: вщ ппоспадп до нормально сформованих зовышых та внутрiшнiх жiночих статевих оргаыв. Дизгенезiя гонад при 46,XY ПРС може бути синдромальною та несиндромальною. Несиндромальна дизгенезiя тестiкул охоплюе групу станiв, для яко' характеры [5, 9]:
- вщсутнкть кл^чних даних щодо ураження iнших оргаыв та систем окрiм репродуктивних,
- хромосомна чоловiча стать (карiотип 46,XY),
- зовнiшнi статевi органи сформовав за жiночим типом або за невизначеною статевою належнiстю,
- похщы Мюллерових протокiв вiдсутнi або е повнктю сформована матка з матковими трубами,
- гонади можуть бути у виглядi яечок, овотестк, дизгенетичних яечок, недиференцшованоТ тканини (streak).
Синдромальн форми дизгенези гонад характеризуються одночасним поеднанням ПРС
та ураження шших оргаыв i/або систем органiзму. Описан форми з ураженням скелету, затримкою фiзичного розвитку, когнiтивною недостатнiстю, дисфунк^ею надниркових залоз, вродженими вадами (наприклад, кампомелiчна дисплазiя з мутацiею гена SOX9, синдром Денис-Драша, синдром Фрез'е та синдром WAGR з мута^ею WT1, та iн.) [1, 6, 10-13].
За ступенем порушення диферен^ювання гонад вщокремлено повну та неповну форми XY-дизгенези гонад.
Повна або «чиста» форма 46^-дизгенезп гонад (Swyer syndrome; OMIM 400044, iнверсiя статi 46,XY тип 1) зустрiчаеться з частотою приблизно 1:30-1:80 тисяч оаб з карютипом 46,XY [14, 15]. Кл^чн ознаки синдрому Swyer включають: розвиток зовышых генiталiй за жiночим типом (можлива незначна гiпертрофiя клiтора), тяжеподiбнi гонади (при гiстологiчному дослiдженнi можливе виявлення включень оварiальноподiбно''' строми без фолiкулiв), похiднi Мюллерово' протоки (ппоплазована матка та матковi труби). Виникнення «чисто''» форми 46,XY-дизгенезГ'' гонад обумовлене мiкроструктурними
перебудовами Y-хромосоми з деле^ею локуса SRY (Sex-determining region Y) (втрата фрагмента дистальноТ частини короткого плеча Y-хромосоми (Yp11.3) внаслiдок X-Y транслокаци) або точковими мутацiями гена SRY [16]. Особливктю даноТ форми дизгенези гонад е висока ймовiрнiсть злояккного переродження тканини недиференцiйованих гонад, тому рекомендоване Тх видалення одразу пкля встановлення дiагнозу [9, 17-18]. SRY ген (OMIM 480000) розташований на хромосомi Yp11.3 та грае ключову роль у розвитку яечок. Мутаци в цьому ген спостер^ають в 10-15% випадкiв повного та часткового гонадального дизгенезу [19]. Втрата функцП' (iнактивуючi мутаци) SRY гену призводить до жшочого фенотипу в 10-15% випадтв. Бiльшiсть мутацiй цього гену е de novo, але повщомляють також про успадкування мутацш вщ «здорового» батька [20].
Важливо пщкреслити, що окрiм мутацiй в ген SRY, причинами несиндромального 46^-порушення тестикулярного розвитку можуть бути мутаци, делеци, дуплiкацí'' Х-зчеплених i аутосомних геыв, таких як NR0B1 (DAX-1), NR5A1 (SF1), DHH, MAP3K1, WOX та SOX9 та ш. (табл. 2) [6, 21]. З розвитком молекулярноТ генетики та можливктю використання сучасних методiв генетичного дослiдження (наприклад, таргетне секвенування наступного поколшня та/або геномне/екзомне секвенування) цей перелк буде постшно поповнюватись новими даними.
З дуплка^ею гена DAX-1 (NR0B1) або його точковими мута^ями пов'язана iнверсiя стат 46,XY тип 2 (OMIM 300018). Раыше вважали, що цей ген, локалiзований на короткому плечi Х-хромосоми в локус Хр21, е головним «анти-testis» геном. В подальшому було встановлено, що експреая гену DAX-1 внутршньоутробно необхiднa для закладки багатьох ендокринних оргаыв, а в постнатальному перiодi - для нормального синтезу гормоыв [23]. ПротеТн гена справляе дозозалежний ефект на органи ендокринноТ системи. Дуплка^я гена DAX-1, а також деле^я розташованого поруч з ним локуса (негативно регулюе його транскрип^ю), призводить до ПРС (часто в поеднанн з гiпоплaзiею надниркових залоз) та ппогонадотропного гiпогонaдизму. Точковi мутаци гена DAX-1 в оаб з карютипом 46,XY спричиняють порушення розвитку тестикулярноТ тканини, що призводить до дефщиту маскул^заци. СлГд зазначити, що деяк мутаци в цьому ген спричиняють Х-зчеплену гiпоплaзiю надниркових залоз незалежно вщ стaтi [24-25].
46,ХY-дизгенезiя гонад або iнверсiя craTi 46,XY тип 3 (OMIM 612965) пов'язана 3i змiнaми в reHi SF1 (NR5A1), який кодуе транскрипцмний протеш - стерощогенний фактор-1. ФункцГя протешу полягае в регулювaннi розвитку та функцюнування надниркових залоз, чоловiчих та жiночих статевих залоз, спермато- i оогенезу. Ген SF1 локaлiзовaний на довгому плечi хромосоми 9 (локус q33.3) i складаеться з 7 екзонГв. Мутаци SF1 призводять до рГзних форм ПРС в поеднанн або без ураження надниркових залоз (ппоплази Тх кори). КлшГчна картина може рГзнитись вГд повноТ (тяжеподiбнi гонади i розвиток генп"алм за жГночим типом) до частково!' форми 46^-дизгенези гонад (коли стать неможливо визначити за виглядом зовышых генгталш) [26-28]. Необxiдно зазначити, що мутацП' в генi SF1 можуть викликати й шшГ пaтологiчнi стани: в оаб з карютипом 46,ХХ - вщ повноТ форми ХХ-дизгенезП' гонад до синдрому передчасноТ недостатносп яечникiв, а в осГ6 з карютипом 46,XY -вГд синдрому тестикулярноТ дизгенези до порушення сперматогенезу, крипторхГзму, мкропени та неплГддя [9, 29-30]. СоматичнГ мутаци в ген SF1 описанГ при пухлинах надниркових залоз. БтьшГсть гетерозиготних мутацГй в генГ характеризуються ПРС без ознак недостатносп надниркових залоз, в той час як гомозиготы мутаци призводять до повноТ форми ПРС та недостатносп надниркових залоз.
До шшого варГанту 46^-дизгенези гонад або шверси статГ 46,XY тип 4 (OMIM 154230) призводить делецГя локусу 9р24.3 (гени-кандидати - DMRT1, DMRT2). КлшГчы ознаки включають розвиток зовнГшнГх генгталш за жГночим типом, наявнГсть матки (нормальних розмГрГв або ппоплазовано'О. Статеву належнкть гонад складно визначити лише за допомогою дГагностичних методГв вГзуалГзаци, при Тх гГстологГчному дослГдженнГ виявляеться незрта тестикулярна тканина з наявнктю клГтин СертолГ та вГдсутнГстю зртих статевих клГтин [31-34].
З появою можливостГ повного секвенування генГв вченГ отримали новГ напрямки в розумшы розвитку патологГчних станГв, асоцГйованих з ПРС. Так при обстеженн новонародженоТ дГвчинки з карГотипом 46,XY при секвенуваннГ гену СВХ2 (локалГзований на 17q25) були знайденГ мутаци, що призводять до незвичайноТ форми 46^-дизгенези гонад (ГнверсГя статГ 46,XY тип 5; OMIM 613080), при якш спостерГгаються правильно розвиненГ яечники (з наявнктю оварГальноТ тканини i первинних фолГкулГв), пГхва та матка при карютип 46,XY [35-36].
Мутаци в гетерозиготному станГ в генГ МАР3К1
Таблиця 2
Гени, асоцшоваш з порушенням розвитку гонад [6, 22]
Ген Альтернативна назва гену Локус Асоцiйоване порушення розвитку стал Успадкування
БКУ ТРР Ур11.2 46,ХХ-тестикулярне ПРС транслокац1я
46,ХУ-овар1альне ПРС АД
СВХ2 СРСД6 17q25.3 46,ХУ, повний гонадальний дизгенез АР
N^1 РДХ1/ДНСН Хр21.2 46,ХУ, гонадальний дизгенез Х-зчеплена дупл1кац1я
46,ХХ, ВДКНЗ в поеднанн з г1погонадотропним г1погонадизмом Х-зчеплений рецесивний тип
ЫК5Д1 БП 9q33.3 46,ХУ, ПРС АД
46,ХХ, синдром передчасного виснаження яечник1в АД
СДТД4 - 8р23.1 46,ХУ, ПРС АД
РМКТ1 РМТ1 9р24.3 46,ХУ, ПРС АД: делеци
МДР3К1 МЕКК 5q11.2 46,ХУ, гонадальний дизгенез АД
РНН ННС 12q13.12 46,ХУ, частковий або повний гонадальний дизгенез АР, АД
БОХ9 - 17q24.3 46,ХУ, гонадальний дизгенез в поеднанн1 з кампомел1чною дисплаз1ею АД
46,ХХ-тестикулярне ПРС АД: дупл1кац1я
WT1 ДWT1/WДGR 11р13 Синдроми Рга$1ег, Ден1с-Дреша (0епу$-йга$Ь), WДGR АД
РМКТ2 - 9р24.3 46,ХУ ПРС АД: делец1я
- 10q26.13 46,ХУ, гонадальний дизгенез з кранюсиносто-зом, синдром Аперта АД
WNT4 - 1р36.12 46,ХУ-овар1альне ПРС, 46,ХУ-овотестикулярне ПРС або 46,ХУ, повний гонадальний дизгенез АД: дупл1кац1я
46,ХХ-тестикулярне ПРС АР
46,ХХ, синдром Рокитанського-Мюлле-ра-Кюстера-Хаушера АД
ТБРУИ - 6022.1 46,ХУ ПРС 1з синдромом раптово''' смерт1 немовлят АР
Примimки: АД - аутосомно-домнантнеуспадкування; АР - аутосомно-рецесивне успадкування; ВДКНЗ -вроджена дисфункця кори надниркових залоз.
(5q11.2) знайденГ в оаб з карютипом 46,XY, якГ характеризуються зовнГшнГми генГталГями за жГночим типом, високорослктю, тяжеподГбними гонадами (при пстолопчному дослГдженнГ -яечникова тканина), ппоплазованою маткою, ГнодГ
- ппертрофГею клГтора (ГнверсГя статГ 46,XY тип 6; OMIM 613762) [37].
МутацП' в гомозиготному або компаунд-гетерозиготному станГ в генГ DHH (desert hedgehog gene) (12q 13.12) обумовлюють жшочш фенотип при чоловГчому хромосомному наборГ, наявнГсть гшоплазовано!' матки, фалопГевих труб та тяжеподГбних гонад з високим ризиком малкнвацП' (ГнверсГя стат 46,XY тип 7; OMIM 233420) [38]. ГомозиготнГ мутаци в цьому генГ обумовлюють розвиток 46,XY ПРС та полшейропати [13].
Ген WNT4 (OMIM 603490) розташований на хромосомГ 1p36.23-p35. ЖГнки, якГ успадковують гетерозиготнГ мутацй' WNT4, мають аномали мюллерового протока та гГперандрогенГю [39]. WNT4 збтьшуе експерсГю DAX1 в клГтинах СертолГ та Лейдига, дуплГкацГю WNT4 у 46XY пацГентГв пов'язують Гз розвитком 46,XY ПРС [40].
Транскрипцшний фактор SOX9 (OMIM 114290), розташований на 17q23, е необхщним для формування хрящГв та диференцГацп яечка. 1нактивуючГ мутацй' в ньому (loss-of-function mutations) призводять до кампомелГчно!' дисплазп, серед яко'Г близько двох третин 46,XY пацГентГв також мають часткову або повну форму XY ПРС [41].
Гени GATA4 та ZFPM2 (також вщомГ як FOG2) кодують фактори транскрипцп, якГ е критичними для розвитку яечок та серця, але часпше викликають лише вродженГ вади серця [42].
МультиекзомнГ делеци в генГ WWOX на хромосомГ 16 також е причиною 46, XY ПРС. При патопстолопчному дослщжены гонад у таких пацГентГв виявляють передраковГ гонадальнГ зародковГ клГтини [43], що визначае роль цього гена у диференцГацп клГтин СертолГ та пщтримц зародкових клГтин.
НесиндромальнГ форми 46^-дизгенезп гонад можуть успадковуватись як рецесивно, зчеплено з хромосомою Х (DHH), так i незалежно вщ статГ
- аутосомно-домГнантно (MAP3K1, NR5A1, та гетерозиготнГ делецП' DMRT1), Y-зчеплено (SRY) або X-зчеплено (гомозиготна дуплГкацГя NR0B1 гену) [9]. Активне використання методГв допомГжних репродуктивних технолопй в сучаснГй медицинГ дозволяе подолати неплщдя при деяких формах ПРС, проте необхщно враховувати ризик передачГ
генетичних порушень нащадкам, що детермшуе необхГднГсть медико-генетичного консультування [44].
Гормональний статус у пацГентГв з 46,XY ПРС в бтьшосл випадкГв характеризуеться як ппергонадотропний гГпогонадизм. Проте при неповних та «м'яких» формах 46,XY ГнверсГГ статГ рГвнГ статевих гормонГв можуть значно варГювати [9, 45].
ВраховуючГ складний дГагностичний етап та необхГднГсть довготривалого медичного супроводу, оптимальним е спостереження пацГентГв з ПРС в кликах з мультидисциплшарною командою, яка повинна складатись з генетика, ендокринолога, хГрурга, уролога, психолога та соцГального працГвника [45].
РГшення про стать громадянсько!' реестрацй' дитини в складних дГагностичних випадках повинно прийматись ттьки консилГумно i пГсля проведення максимально можливого обсягу обстеження. РГшення щодо необхГдностГ та кГлькостГ етапГв хГрурпчно!' корекцп приймаеться пГсля детального обговорення з родиною щодо ризикГв, переваг та обмежень кожноТ запропоновано!' операцП' [5, 45]. ХГрургГчнГ втручання (корекцГя гшоспади, орхГдопексГя, пластична корекцГя зовнГшнГх генГталГй - формування калитки, фаллопластика, клпюропластика, кольпопластика, корекцГя урогенп"ального синусу) повиннГ проводитись з результатом на максимальну Тх функцюнальну спроможнкть. Гонади у виглядГ тяжГв та нефункцюнуючГ дизгенетичнГ гонади необхГдно видаляти для зменшення ризику виникнення гонадобластоми. ДизгенетичнГ гонади з залишковою функцГею, якГ не видаленГ, потребують постшного монГторингу, враховуючГ онкологГчну насторогу. Якщо гонади залишенГ, необхГдне спостереження за розвитком ознак шшо'Г статГ, особливо при дисоцГацп мГж громадянською та гонадною статтю [5, 45-46]. Замкна гормональна терапГя (препарати тестостерону для оаб, що зареестрован в чоловГчш статГ, препарати естрогенГв у виглядГ монотерапп або в поеднаннГ з прогестероном - для оаб, зареестрованих в жшочш статО е важливим компонентом терапП' i мае значення для розвитку вторинних статевих ознак, для нормального формування кктковоТ маси тощо. ПацГенти з 46,XY ПРС, якГ е носГями гетерозиготного патогенного варГанту в генГ SF-1, потребують додаткового обстеження для виявлення можливоТ недостатносп функци надниркових залоз. Бтьшкть пацГентГв
46,XY ПРС е неплщними, проте в окремих випадках сучасн репродуктивнi технологи можуть допомогти у досягненн вагiтностi [45-46].
Синдром тестикулярноТ дизгенезп. Порушення розвитку тестикул може призводити до одно- або двобГчноТ вщсутност яечок (монорхп або анорхп) з частотою 1 на 5000 i 1 на 20000 чолов^в вiдповiдно [47-48]. На сьогоднi даний стан оцшюеться як морфологiчнi варiанти синдрому тестикулярноТ дизгенезп, що характеризуеться ПРС i/або розвитком тестикул, одно- або дво6Гчною вГдсутнГстю яечок, при наявнм чоловГчГй хромосомнГй статi (карютип 46,XY) i чоловГчому фенотипi.
Дiагноз встановлюеться пГсля дослiдження органiв калитки, малого тазу, пахових каналГв, пстолопчного вивчення бiоптатiв гонад. В науковш лiтературi можна зустрГти рГзнГ термши, що характеризують вроджену вГдсутнГсть тестикул, наприклад: синдром «зникаючих яечок» (vanishing testis syndrome), синдром рудиментарних яечок (OMIM 273150) або синдром тестикулярноТ регресп (testicular regression syndrome; OMIM 273250).
Популяцшна частота синдрому тестикулярноТ регресп невщома [3], але серед пафетчв з дво6Гчним крипторхГзмом синдром дiагностуеться в 5%. В поодиноких випадках описаний прихований мозащизм 45,X/46,XY, структурнГ перебудови Y-хромосоми або мутаци гену SF-1 [49-50].
Патогенез цього стану доа не з'ясований. Розглядаються такi його причини, як внутрГшньоутробне порушення кровоо6Ггу (Гнсульт?) яечка або перекрут з подальшою атрофiею тканин гонади й розвитком в них ФГ6розу [51].
Синдром тестикулярноТ регресп характеризуеться вГдсутнГстю одного або обох яечок з частковою або повною вГдсутнГстю тестикулярноТ тканини i похщних мюллерових протокГв. Вигляд зовнГшнГх генггалш може рГзнитись вГд фенотипово чоловГчого з двобГчним крипторхГзмом (в 90% випадкГв) з яечками, що не пальпуються або вГзуалГзуються гГпоплазованГ щтьы атрофГчнГ яечка (в калитцГ, в пахових каналах, черевнш порожнинГ), до фенотипово жшочого (порожнГ скротолабГальнГ складки, урогенГтальний синус, в який вщкриваеться отвГр уретри i вхГд до пГхви).
КлГнГчнГ ознаки синдрому залежать вщ ступеня i термГну внутрГшньоутробноТ поламки по вГдношенню до статевого розвитку. ГГпоплазованГ яечки можуть зазнавати подальшого регресу з атрофГею в постнатальному перюдГ, надто у разГ крипторхГзму з формуванням первинного
ппогонадизму i дефiциту маскул^зацп (MiKponeHic, вщсутнкть cкладчаcтocтi калитки) [51, 52]. В пубертатному вщ втopиннi cTaTeBi ознаки самостшно не розвиваються. Репродуктивний прогноз несприятливий з виникненням неплщдя (100%). Аутощентифка^я в чoлoвiчiй cтатi виникае у випадку внутршньоутробно!' регресп гонад на строках пкля завершення формування зовышых гeнiталiй (кiнeць 24 тижня), та в жшочш cтатi - якщо порушення виникли на 7-8 тижн i пoвнicтю вiдcутнi ^тини Сepтoлi i Лейдига, вiдпoвiднo при вщсутносп АМГ i тестостерону запускаеться процес автономно!' тенденцп до фем^зацп плоду.
Дiагнocтичними кpитepiями цього синдрому е: вщсутысть яечок, ciм'янi судини, що слто закiнчуютьcя в межах заочеревенного простору, ам'яний канатик (spermatic cord), що слто закшчуеться, та розташований в заочеревенному пpocтopi або бтя закритого внутpiшньoгo пахового ктьця ciм'явинocний проток (vas deferens). Зазвичай, за допомогою УЗД та МРТ оргашв малого тазу вдаеться вiзуалiзувати в мicцi очкуваноТ лoкалiзацiï гонади округле утворення. Пстолопчно визначаеться фiбpoз, диcтpoфiчний кальциноз, вiдкладeння гемосидерину в асощацп з iдeнтифiкoваними тестикулярними i паратестикулярними структурами [51]. Хромосомна стать па^ен^в - чoлoвiча. За результатами гормонограми в пубертатному i постпубертатному вщ cпocтepiгаетьcя гiпepгoнадoтpoпний гiпoгoнадiзм. Лкування включае замicну тepапiю препаратами тестостерону, хipуpгiчну кopeкцiю ппоспадп, кpиптopхiзму, косметичну хipуpгiю (встановлення iмплантiв яечок) та психолопчний cупpoвiд.
Овотестикулярна форма ПРС становить близько 10% серед вах стаыв ПРС i до перегляду термшологи мала назву «cпpавжнiй гермафродитизм» [53]. Овотестикулярна форма ПРС е генетично гетерогенним станом, в бтьшосп випадтв (60%) у па^етчв виявляеться жiнoча хромосомна стать (каpioтип 46,ХХ), в 30-33% випадкiв - ваpiанти гоносомного мозаТцизму з наявнicтю клона з Y-хромосомою або ïï послщовнктю (46,XX/46,XY), 7-10% пацiентiв мають чoлoвiчу хромосомну стать (каpioтип 46,XY) [54]. Серед можливих причин виникнення описан також транслокацп гоносом iз залученням локусу Yp11, мозаТцизм по аберрантнш Y-хpoмocoмi, делецп або тoчкoвi мутацп гена SRY [55].
Овотестикулярна форма ПРС характеризуеться
наявнiстю зртоТ тестикулярноТ тканини (звивисп сiм'янi канальцi) i зртоТ оварiальноï тканини (з наявнiстю фолiкyлiв) в однiй або рiзниx гонадаx. Чоловiчий фенотип мають приблизно 60% xвориx, жiночий - 40%, та не доведено кореляцп мiж фенотипом i наявнктю Y-xромосоми в карютип [3]. Зовнiшнi геыталп розвинyтi неправильно, але часпше (7S%) з тенденцкю до чоловiчого типу (з ознаками недостатностi андрогенiв - гiпоспадiя й розщеплення калитки). При овотестикyлярнiй формi ПPС гонади асиметричнi i можуть 6ути представленi у виглядi овотестк з одного боку та яeчка або яeчника - з шшого, або овотестiс з обоx ботв. Piдкiсним варiантом e наявнiсть яeчка з одного боку i яeчника - з протилежного [S6]. Яeчник (зазвичай злiва з наявними фолкулами) або овотестiс вiзyалiзyють в черевнш порожнинi або паxовомy каналi, яeчко (зазвичай справа) - в калитц або паxовомy каналi. Чим бтьше частка тестикулярноТ тканини в овотестк, тим бтьше iмовiрнiсть, що гонада з таким диферен^юванням опуститься в калитку [S4].
46,XY ПPС, зумовлене мутацкю в генi WT1. WT1 ген (Willms tumor gene) локалiзований на xромосомi 11р13 i експресyeться на раннix стадiяx формування промiжноï мезодерми ще до розвитку урогеытальноТ системи та кодye транскрипцiйний чинник, що бере участь в розвитку нирок i гонад ембрюна [8, S7-S8]. Гермшальы гетерозиготнi мутацй' WT1 гену спричиняють дефекти розвитку сечостатевоТ системи, як в частинi випадкв супроводжуються виникненням в дитячому вщ нефробластоми (пyxлини Вiльмса). Kрiм цього, мутацй' в WT1 також описан при синдромаx Денiс-Дреш, WAGR та синдромi Фрез'e [S9-61], для якиx спiльною рисою e порушення розвитку сечостатевоТ системи, зокрема XY гонадальний дизгенез [62]. З ниx найбтьш тяжким вважають WAGR синдром (OMIM 149072), що включаe: W -Willms tumor - нефробластому (спостер^асться в S0% випадкв, зазвичай маыфес^ у вiцi 1-S рокiв), A - aniridia - вщсутнкть райдужноТ оболонки ока (може поeднyватись iз макулярною гiпоплазieю, гiпоплазieю зорового нерва, катарактою, мюпкю, нiстагмом, вродженою глаукомою), G - genitourinaria problems - патолопю сечостатевоТ системи, R - mental retardation - когытивну недостатнкть [S9, 63-64]. Сидром Фрез^ xарактеризyeться рiзним ступенем гонадального дизгенезу (повним або частковим), розвитком нирковоТ недостатносп у бтьш пiзньомy вiцi та пщвищеним ризиком гонадобластоми [6S].
Синдром Денк-Дреш (Denis-Drash syndrome; OMIM 194080) також характеризуеться рГзним ступенем гонадального дизгенезу (повним або частковим), пщвищеним ризиком розвитку пухлини Втьмса чи гонадобластоми, а також розвитком нирковоТ недостатностГ у ранньому дитинствГ [66-68].
З розвитком й активним впровадженням в медичну практику молекулярно-генетичних методГв дГагностики та використанням методГв допомГжних репродуктивних технологш стало можливим дГагностувати спадковГ захворювання на доГмплантацшному етапГ та пренатально. З урахуванням шформацп щодо генГв, задГяних у детермшацп статГ у людини (SRY, DAX1, SOX9, SF1,WT1, DMRT1, WNT4 та Гн.), наведена спроба пояснення механГзмГв виникнення «Гнтерсексуальних» станГв.
Перший клГнГчний алгоритм з дГагностики □ поспади або вГрЫзаци у новонароджених в УкраТы надасть змогу практикуючому лГкарю за наданою схемою не ттьки встановити клГнГчний дГагноз, але й верифГкувати його. Проте шлях е складним, необхщне залучення багатьох фахГвцГв, особливо клГнГчних i лабораторних генетикГв, хГрургГв, гГнекологГв, урологГв [69].
До теперГшнього часу в УкраТы не проводилось аналГзу випадкГв порушення статевого диференцГювання - немае даних щодо частоти дано!' групи, ключного полГморфГзму та генетичноТ гетерогенностГ. Вщсутня чГтка опрацьована мультидисциплГнарною командою схема щодо етапГв дГагностики та надання медичноТ, в тому числГ психолопчноТ, допомоги дГтинГ та членам ïï родини з розладами статевого диференцГювання у рГзному вГцГ.
МАТЕР1АЛИ I МЕТОДИ
Створення бази даних дГтей з ПРС було започатковано 2000 року в медико-генетичному центрГ НацюнальноТ дитячоТ спецГалГзованоТ лГкарнГ ОХМАТДИТ МОЗ УкраТни, а з 2016 року ïï об'еднано з базою даних хворих Укра'шського науково-практичного центру ендокринно!' хГрургп, трансплантацп ендокринних органГв i тканин МОЗ Укра'ши. Ïï було створено завдяки скеруванню до цих установ хворих лкарями-генетиками, дитячими ендокринологами, пнекологами, шшими фахГвцями, а також самостГйних звернень пацГентГв, але вона охоплюе не вах дгтей з ПРС в УкраМ. КритерГем включення пацГентГв до бази даних була неправильна чи невизначена будова зовнГшнГх генгталш та/або невщповщнкть гонадно!' статГ хромосомнГй. Хворих
розподiляли на групи втовщно до класифкаци ПРС (табл. 1) [5]. Нами проведено ретроспективний аналiз 75 медичних карт пащенпв з ПРС за перюд з 2000 по 2017 рк. На момент обстеження ктьккть хворих вiком до 1 мкяця становила 17%, вщ 1 мiсяця до 1 року - 25%, вком 1-12 ротв - 37% та >12 ромв - 21%. Нами проaнaлiзовaно результати кл^чних даних, анамнезу, лабораторних, гормональних, функцюнальних та iнструментaльних обстежень.
У новонароджених фенотипово дiвчaток для опису 'х зовнiшнiх генiтaлiй неправильно'!' будовии використовували шкалу вiрилiзaцi''' за A. Prader [70]: I ступiнь - незначна гiпертрофiя клiторa без вирилiзaцп, вхiд до вaгiни, мaлi i великi стaтевi губи сформовaнi правильно; II стутнь - ознаки вирилiзaцп клiторa (голiвкa, кaвернознi тiлa), велит стaтевi губи збiльшенi, мaлi - недорозвинут^ вхiд во вaгiни звужений; III - клп"ор гiпертрофовaний iз сформованою голiвкою i крайньою плоттю, нагадуе фаллос, великi стaтевi губи у виглядi скротолaбiaльних складок, урогеытальний синус вiдкривaeться бiля кореня клпора за типом калитково' ппоспадп; IV - клп"ор пенiсоподiбний з печальною уретрою, яка вiдкривaeться по нижнш поверхнi або пiд голiвкою клпора, великi стaтевi губи зрощенi по середнш лн''; V - пенiсоподiбний клiтор не вiдрiзняeться вiд статевого члена хлопчика вщповщного вiку з отвором уретри на верхiвцi голiвки.
У новонароджених фенотипово хлопчикiв недостатня вiрилiзaцiя зовнiшнiх статевих оргaнiв мае вигляд ппоплазп статевого члена, рiзних форм ппоспадп (стовбурова, калиткова, промежинна), ппоплазп калитки, крипторхiзму (одно- чи двобiчного). Дiaгностикa ПРС у новонароджених хлопчитв бiльш складна, нiж у дiвчaток, оскiльки частота аномально''' будови зовышых статевих оргaнiв становить приблизно 1 на 250 новонароджених хлопчитв, проте розповсюдженкть проявiв ПРС становить 1 на 4500 хлопчитв [7, 71].
Вам патентам (вiд народження до 18 ротв) проводили цитогенетичне (карютипування за стандартною методикою) та, за необхщносп, молекулярно-цитогенетичне дослiдження
(флюоресцентна пбридиза^я in situ (FiSH-метод). Молекулярно-генетичне тестування виконували в обрaнiй груп пaцieнтiв з 46,XY ПРС в лaборaторiях Укра'ни (n=2) та шституту Пастера, Фрaнцiя (n=18), з використанням екзомного секвенування.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ОБГОВОРЕННЯ
Хромосомне ПРС дiaгностувaли у 21,3% (п=16) па^етчв, 46,ХУ ПРС - у 64% (п=48) та 46,ХХ ПРС - у 14,7% (п=11) випaдкiв.
В групi пaцiентiв з 46,ХУ ПРС за клiнiчними ознаками було встановлено так попереднi дiaгнози:
- синдром нечутливостi до андрогеыв, повна та часткова форми (п=21),
- синдром Сваера (п=6),
- синдром тестикулярно''' регресГ'' (п=5),
- ПРС, промежинна гiпоспaдiя (п=7),
- ПРС, гонадальний дизгенез (п=7),
- ПРС, овотестикулярний вaрiaнт (п=2).
Генетичне тестування в дaнiй груп було
проведено у 20 (41,6%) па^ен^в. В п'яти випадках було виявлено мутацП' в «класичних» генах, що спричиняють порушення розвитку яечок, а саме - в генах СВХ-2, WT1 та NR5Д1 (п=3).
З них трьох дiтей з карютипом 46,ХУ i мутaцiями в генах СВХ-2, WT1 та NR5A1 при нaродженнi було зареестровано в жшочм стaтi. Причому порушення розвитку зовышых генiтaлiй (у виглядi клторомегалП' та урогенiтaльного синусу) при народженн було виявлено лише у одые''' дитини з мутaцiею в ген NR5Д1. 1й у вiцi 1,5 мк було встановлено дiaгноз вроджено''' дисфункцГ'' кори надниркових залоз та призначене лкування глюкокортико'дами, яке в подальшому було вiдмiнене.
Двое хлопчикв-близнюкв з кaрiотипом 46,ХУ i мута^ею в генi NR5Д1 при народженн мали двобiчний крипторхiзм, промежинну ппоспадп та мiкропенiю. 1з сiмейного анамнезу вщомо, що в родинi батька (а саме, у 'х? його батька i дiдуся) при народженн було виявлено aнaлогiчнi ознаки ПРС, i народження хлопчикiв-близнюкiв стало можливим лише завдяки застосуванню у 'х бaтькiв репродуктивних технологiй (а саме, екстракорпорального заплщнення).
Дитина з 46,ХУ ПРС, що зумовлена мутaцiею в ген WT1, вперше була проконсультована ендокринологом у вщ 12 рокв через скарги на затримку статевого розвитку. Генетичне дослщження виявило мута^ю в генi WT1, яку вщносять до синдромально''' форми 46,ХУ ПРС, однак поглиблене обстеження не виявило ураження нирок або будь-яко''' шшо''' екстрагенп"ально''' патологГ'' як у дитини, так i у членiв ам'Т, що обумовлюе необхiднiсть щорiчного ретельного дослiдження оргаыв-мiшеней (зокрема, нирок) в майбутньому.
Дитина, фенотипово дiвчинкa, з мута^ею в ген СВХ-2 також вперше звернулася до ендокринолога
у пубертатному вГцГ зГ скаргами на первинну аменорею. Додаткове обстеження виявило первинний (гГпергонадотропний) гГпогонадизм (ФСГ 78,8 (норма 1,5-12,9) мМО/мл, ЛГ 28,3 (норма 1,3-9,8) мМО/мл), карютип 46,XY i наявнкть гонад в черевнГй порожнинГ. ПовГдомлялося про сГмейний анамнез жГночого безплГддя в родинГ матерГ.
ДГтям з мутацГями в генах WT1 та ŒX-2 проведена гонадектомГя у вщ 12 та 14 рокГв вщповщно, в той час як дГвчинцГ з мутацГею в генГ NR5A1 ïï проведенння плануеться пкля 9 рокГв.
СлГд зазначити, що бтьш численною щодо наявносп мутацГй виявилася шша група пацГентГв 46,XY ПРС з порушенням синтезу/дм андрогенГв. Серед цк!' групи, зокрема, були знайденГ мутацй' в таких генах як AR (n=5), SRD5А2 (n=1) та HSD17B3 (n=1).
ВИСНОВКИ
1. ВсГм пацГентам з ПРС необхГдно рекомендувати проведення генетичного обстеження, осктьки наявна клГнГчна картина, лабораторне та шструментальне обстеження не завжди дозволяють встановити точний дГагноз, обГрунтовати тактику подальшого обстеження, спостереження, ураження Гнших органГв-мГшеней, час проведення реконструктивних операцГй, гонадектомп тощо.
2. Генетичне обстеження е лише першим кроком, пкля якого мультидисциплшарна команда у складГ ендокринолога, пнеколога, уролога, психолога та шших фахГвцГв повинна визначити тактику i термши подальшого медичного супроводу хворих.
3. Необхщы подальшГ дослГдження для виявлення нових генГв, мутацй' яких спричиняють ПРС.
Автори пов!домляють про в'дсутн'1сть конфлкту '¡нтерейв nid час написання cmammi.
Автори cmammi висловлюють подяку Kenneth McElreavey, lнcmиmуm Генеmики людини iM. nacmepa, Франтя за проведення гeнemичного досл 'дження.
Л1ТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Kurilo LF, Andreeva MV, Kolomiets OL, Sorokina TM, Chernykh VB, Schileiko LV, Hayat SS, Demikova NS, KozlovaSI. [Genetically caused congenital anomalies of reproductive system]. Andrologiya I Genitalnaya Khirurgiya. 2013; (4):17-27. [Russian]
2. Kalinichenko NYu, Tulpakov AN. [New classification of diseses associated with disorders of sex development. Discussion of international consensus on the review of terminology and classification
oh hermaphroditism]. Vestnik Reproduktivnogo Zdorovya. 2008; (3):48-51. [Russian]
3. Melmed S, Polonsky KS. Williams Textbook of Endocrinology. Saunders: Elsevier; 2011. 1816 p.
4. Kurilo LF. [Chromosomal diseases of reproductive system organs]. Klinicheskaya I Eksperimentalnaya Morfologiya. 2015; (1):48-59. [Russian]
5. Lee PA, Houk P, Ahmed FS, et al. Consensus Statement on Management of Intersex Disorders. Pediatrics. 2006; 118(2):488-500.
6. Eggers S, Sadedin S, et al. Disorders of sex development: insights from targeted gene sequencing of a large international patient cohort. Genome Biology. 2016; 17:243.
7. Ahmed SF, Achermann JC, Arlt W, et al. UK guidance on the initial evaluation of an infant or an adolescent with a suspected disorder of sex development. Clinical Endocrinology. 2011; 75:12-26.
8. Ahmed SF, Bashamboo A, Lucas-Herald A, McElreavey K. Understanding the genetic aetiology in patients with XY DSD. Br Med Bull. 2013; 106:67-89.
9. Mohnach L, Fechner PY, Keegan CE. Nonsyndromic Disorders of Testicular Development. Gene Reviews. 2008; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK1547.
10.Grumbach MM, Conte FA. Disorders of sex differentiation. In: Williams Textbook of Endocrinology, 8th ed. Wilson JD, Foster DW, editors. Philadelphia: Saunders; 1992; p. 853-951.
11.Niaudet P, Gubler MC. WT1 and glomerular diseases. PediatrNephrol. 2006; 21:1653-1660.
12.Klamt B, Koziell A, Poulat F, et al. Frasier syndrome is caused by defective alternativesplicing of WT1 leading to an altered ratio of WT1 +/-KTSsplice isoforms. Hum Mol Genet. 1998; 7:709-714.
13.Rodriguez-Buritica D. Overview of genetics of disorders of sexual development. Curr Opin Pediatr. 2015; 27:675-684.
14.Da Silva Rios S, Mazzaro Monteiro IC, Gonçalves Braz dos Santos L, et al. A Case of Swyer Syndrome Associated with Advanced Gonadal Dysgerminoma Involving Long Survival. Case Rep Oncol. 2015; 8(1):179-184. doi: 10.1159/000381451
15. Vijaya M. Babre, Kirti Bend re, Geeta Niyogi. A rare case of Swyer's syndrome. Int J Reprod Contracept Obstet Gynecol. 2013; 2(3):485-487.
16.McElreavey K, Cortes LS. X-Y translocations and sex differentiation. Semin Reprod Med. 2001; 19(2):133-139.
17.Lukusa T, Fryns JP, van den BergheH. Gonadoblastoma
and Y chromosome fluorescence. Clin. Genet.1986; 29:311-316.
18.Kathrins M, Thomas F. Malignancy in disorders of sex development. Transl Androl Urol. 2016; 5(5):794-798.
19.Assumpcao JG, Benedetti CE, Maciel-Guerra AT, et al. Novel mutations affecting SRY DNA-binding activity: the HMG box N65H associated with 46,XY pure gonadal dysgenesis and the familial non-HMG box R30I associated with variable phenotype. J Mol Med. 2002; 80:782-790.
20.Isidor B, Capito C, Paris F, Baron S, Corradini N, Cabaret B, Leclair MD, Giraud M, Martin-Coignard D, David A et al. Familial frameshift SRY mutation inherited from a mosaic father with testicular dysgenesis syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94:3467-3471.
21. Massanyi EZ, Dicarlo HN, Migeon CJ, Gearhart J P. Review and management of 46,XY disorders of sex development. J Pediatr Urol. 2012; 9(3):368-379.
22.Baxter R, Vilain E. Translational Genetics for Diagnosis of Human Disorders of Sex Development. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2013; 14:371-392. doi:10.1146/annurev-genom-091212-153417.
23.Swain A, Lovell-Badge R. Mammalian sex determination: a molecular drama Genes Dev.1999; 13:755-767.
24.Suntharalingham JP, Buonocore F, Duncan AJ, Achermann JC. DAX-1 (NR0B1) and steroidogenic factor-1 (SF-1, NR5A1) in human disease. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2015; 29:607- 619.
25.Scheys JO, Heaton JH, Hammer GD. Evidence of adrenal failure in aging Dax1-deficient mice. Endocrinology. 2011; 152:3430-3439.
26.Philibert P, Leprieur E, Zenaty D, et al. Steroidogenic factor-1 (SF-1) gene mutation as a frequent cause of primary amenorrhea in 46,XY female adolescents with low testosterone concentration. Reproductive Biology and Endocrinology. 2010; 8:28-34.
27.Lin L, Achermann JC. Steroidogenic factor-1 (SF-1, Ad4BP, NR5A1) and disorders of testis development. Sex Dev. 2008; 2(4-5):200-209.
28.Kalinchenko NYu, Anosova TA, loutsi VA, Tiulpakov AN. [The first clinical presentation of disorders of sex development 46 XY due to mutation in Steroidogenic factor 1 (SF1) in Russian Literature]. Problemy Endokrinologii. 2016; 62(1):55-59.
29.Achermann JC, Ozisik G, Ito M, at all. Gonadal determination and adrenal development are regulated by the orphan nuclear receptor
steroidogenic factor-1, in a dose-dependent manner. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 18291833.
30.Barbaro M, Cicognani A, Balsamo A, et al. Gene dosage imbalances in patients with 46,XY gonadal DSD detected by an in-house-designed synthetic probe set for multiplex ligation-dependent probe amplification analysis. Clin. Genet. 2008; 73:453464.
31.Barbaro M, Balsamo A, Anderlid B M, et al. Characterization of deletions at 9p affecting the candidate regions for sex reversal and deletion 9p syndrome by MPLA. Europ J Hum Genet. 2009; 17:1439-1447.
32.Bennett CP, Docherty Z, Robb SA, et al. Deletion 9p and sex reversal. J Med Genet. 1993; 30:518-520.
33. Muroya K, Okuyama T, Goishi K, et al. Sex-determining gene(s) on distal 9p: clinical and molecular studies in six cases. J Clin Endocr Metab. 2000; 85:3094-3100.
34. Veitia RA, Nunes M, Quintana-Murci L, et al. Swyer syndrome and 46,XY partial gonadal dysgenesis associated with 9p deletions in the absence of monosomy-9p syndrome. Am J Hum Genet. 1998; 63:901-905.
35.Biason-Lauber A, Konrad D, Meyer M, et al. Ovaries and female phenotype in a girl with 46,XY karyotype and mutations in the CBX2 gene. Am J Hum. Genet. 2009; 84:658-663.
36.Norling A, Hirschberg AL, Iwarsson E, et al. CBX2 gene analysis in patients with 46,XY and 46,XX gonadal disorders of sex development. Fertil Steril. 2013; 99:819-826.
37.Pearlman A, Loke J, Le Caignec C, White S, et al. Mutations in MAP3K1 cause 46,XY disorders of sex development and implicate a common signal transduction pathway in human testis determination. Am J Hum Genet. 2010; 87:898-904.
38.Canto P, Soderlund D, Reyes E, Mendez JP. Mutations in the Desert hedgehog (DHH) gene in patients with 46,XY complete pure gonadal dysgenesis. J Clin. Endocr Metab. 2004; 89:4480-4483.
39.Philibert P, Biason-Lauber A, Rouzier R, et al. Identification and functional analysis of a new WNT4 gene mutation among 28 adolescent girls with primary amenorrhea and Mullerian duct abnormalities: a French collaborative study. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93:895-900.
40.Jordan BK, Mohammed M, Ching ST, De'lot E, Chen XN, Dewing P, Swain A, Rao PN, Elejalde BR, Vilain E. Up-regulation of WNT-4 signaling and dosage-
sensitive sex reversal in humans. Am J Hum Genet. 2001; 68:1102-1109.
41. Wagner T, Wirth J, Meyer J, Zabel B, Held M, Zimmer J, Pasantes J, Bricarelli FD, Keutel J, Hustert E, et al. Autosomal sex reversal and campomelic dysplasia are caused by mutations in and around the SRY-related gene SOX9. Cell 1994; 79:1111-1120.
42.Lourenco D, et al. Loss-of-function mutation in GATA4 causes anomalies of human testicular development. Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108:1597-1602.
43. WhiteS, et al. A multi-exon deletion within WWOX is associated with a 46,XY disorder of sex development. Eur J Hum Genet. 2012; 20:348-351.
44.Chernykh VB, Kurilo LF, Adamyan LV. [Significance of medical genetic examination and consultancy in reproductive medicine]. Problemy Reproduktologii. 2008. Special suppl.:25-26.
45.Parisi MA, Ramsdell LA, Burns MW, et al. Gender Assessment Team: experience with 250 patients over a period of 25 years. Genet Med. 2007; 9(6):348-57.
46.Barthold JS. Disorders of sex differentiation: a pediatric urologist'sperspective of new terminology and recommendations. J Urol. 2011; 185:393-400.
47.Borrow M, Gough MH. Bilateral absence of testes. Lancet. 1970; 1(7642): 366.
48.Ritzen EM. Undescended testes: a consensus on man-agement. Eur J Endocrinol 2008; 159:87-90.
49.Philibert P, Stoessel A, Wang W, et al. A focused antibody library for selecting scFvs expressed at high levels in the cytoplasm. BMC Biotechnol. 2007; 7(81). DOI: 10.1186/1472-6750-7-81
50.Cui Y, Shi Y, Liu C, Xia X, et al. A Case of Agonadism Associated With Y-Chromosome Rearrangement: Cytogenetic and Molecular Studies. Journal of Andrology. 2009; 30(6):650-654.
51. DhandoreP, et al. Vanishing Testis Syndrome: Report of Two Cases. Journal of Clinical and Diagnostic Research. J Clin Diagn Res. 2014; 8(8):3-4. doi: 10.7860/JCDR/2014/8315.4715.
52.Parisi MA, Kletter GB, Grady R, et al. Micropenis with testicular regression, low LH levels, and poor androgen and HCG responses: a distinct syndrome? Am J Med Genet. 2002; 109(4):271-7.
53. Wiersma R. The clinical spectrum and treatment of ovotesticular disorder of sexual development. Adv Exp Med Biol. 2011; 707:101-103.
54.El-Sherbiny M. Disorders of sexual differentiation: I. Genetics and pathology. Arab Journal of Urology. 2013; 11:19-26.
55. Tran CN, Semins MJ, Epstein JI, Gearhart J P.
Ovotesticular disorder of sex development with mosaic 45,X/46,X,idic(Y) (q 11.23) karyotype and streak gonad. Urology. 2011; 78(5):1178-81. doi: 10.1016/j.urology.2011.02.036.
56.van Niekerk WA, Retief AE. The gonads of human true hermaphrodites. Hum Genet. 1981; 58(1):117-22.
57.Klamt B, Koziell A, Poulat F, Wieacker P, et al. Frasier syndrome is caused by defective alternative splicing of WT1 leading to an altered ratio of WT1 +/-KTS splice isoforms. Hum Mol Genet. 1998; 7:709-714.
58.Ozen S, Onay H, Atik T, et al. Rapid molecular genetic diagnosis with Next-generation sequening in 46,XY DSD cases: efficiency and cost assessment. Horm Res Paediatr. 2017; 87:81-87.
59.Johns KL. [Congenital syndromes by David Smith]. Azov A.G., translator. M: Praktika; 2011. 998 p. [Russian]
60.Andrade JG, Guaragna MS, Soardi FC, et al. Clinical and genetic findings of five patients with WT1-related disorders. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2008; 52(8):1236-1243.
61.Dai YL, Fu JF, Xu S., Shen Z. WT1 mutation as a cause of 46 XY DSD and Wilm's tumour: a case report and literature review. Acta Paediatr. 2011; 100(7):39-42.
62.Shcherbak Yu, Zelinska N, Globa Ye, Shevchenko I. [46,XY-disorder of sex development due to a mutation in the WT1 gene]. Klinichna Endokrynolohiia ta Endokrynna Khirurhiia. 2017; (4):85-90. [Ukrainian].
63. Fischbach BV, Trout KL, Lewis J, et al. WAGR syndrome: a clinical review of 54 cases. Pediatrics. 2005; 116(4):984-988.
64.Han JC, Liu QR, Jones M, et al. Brain-derived neurotrophic factor and obesity in the WAGR syndrome. N Engl J Med. 2008; 359(9):918-927.
65.Kremen J, Chan Y, Swartz J. Recent Findings on the Genetics of Disorders of Sex Development. Curr Opin Urol. 2017 January; 27(1):1-6.
66.Guaragna MS, Soardi FC, Assumpçao JG, et al. The novel WT1 gene mutation p.H377N associated to Denys-Drash syndrome. J Pediatr Hematol Oncol. 2010; 32(6):486-488.
67.Niaudet P, Gubler MC. WT1 and glomerular diseases. Pediatr Nephrol. 2006; 21(11):1653-1660.
68.Yue Z, Pei Y, Sun L, Huang W, et al. Clinical pictures and novel mutations of WT1-associated Denys-Drash syndrome in two Chinese children. Ren Fail. 2011; 33(9):910-914.
69.Zelinska NB. [Clinical algorythms in pediatric endocrinology]. K: TOV "VIT-A-POL", PP "INPOL LTM". 2017; p.82-84. [Ukrainian]
70.Chi K, Chong GL, Neely EK. Ambiguous genitalia in newborns. NeoReviews. 2008; 9(2):78-84.
71.Thyen U, Lanz K, Holterhus P M, et al. Epidemiology and initial management of ambiguous genitalia at birth in Germany. Hormone Research. 2006; 66:19S-203.
РЕЗЮМЕ
Порушення розвитку яечок у оаб з 4б, XY-гонaдaльним дизгенезом Ю.О. Щербак, €.В. Глоба, Н.Б.Зел'шська, 1.Ю. Шевченко
Вступ. Порyшення розвитку стат (ПPС) включae групу вроджених захворювань репродуктивноТ системи, при яких e невщповщнкть ознак, що визначають стать людини (а саме, генетичноТ, гонадно!', гормонально!', соматичноТ, психiчноï i паспортной' стaтi).
Мaтерiaли i методи. Проведений ретроспективний aнaлiз 7S медичних карт пaцieнтiв з ПPС за перiод з 2000 по 2017 рк. Kритерieм включення пaцieнтiв до бази даних була неправильна чи невизначена будова зовышых генггалш та/або невiдповiднiсть гонадно!' стат хромосомнiй. Проaнaлiзовaно результати клiнiчних даних, лабораторних aнaлiзiв i iнстрyментaльного дослщження. Bсiм пaцieнтaм (до 18 ротв) проведений цитогенетичний тест i, за необхщносп, молекулярно-цитогенетичне дослiдження
(флуоресцентна пбридиза^я in situ (FiSH-метод). Молекулярно-генетичне тестування проводили в обранм грyпi пaцieнтiв з 46,XY ПPС в УкраТы (n=2) та в Iнститyтi Пастера, Франтя (n=1B), з використанням екзомного секвенування.
Результэти. Хромосомне ПPС дiaгностyвaли у 21,3% (n=16) пaцieнтiв, 46,XY ПPС - у 64% (n=48) та 46,XX ПPС - у 14,7% (n=11) випaдкiв.
Генетичне тестування в грyпi 46,XY ПPС було проведено у 20 (41,6%) пaцieнтiв. З них у S пaцieнтiв ми виявили так гени, пов'язан з порушенням розвитку яeчок, як ŒX-2, WT1 i NRSA1 (n=3). Гени, пов'язaнi з диференцiювaнням (наприклад, стероТдним синтезом/дieю/рецепторaми стерощв), були бтьш частими знaхiдкaми i включали мутацп в AR (n=S), SRDSA2 (n=1) та HSD17B3 (n=1).
Висновки. Необхщы подальшi дослiдження для виявлення нових геыв, мутаци яких спричиняють ПРС.
Ключовi слова. 46,ХУ-порушення статевого диферен^ювання, дизгенезiя гонад, гени, порушення розвитку гонад (яечок), мультидисциплшарна команда.
SUMMARY
Disorders of testicular development in persons
with 46, XY-gonadal dysgenesis
Shcherbak Y, Globa Y, Zelinska N, Shevchenko I.
Background: The term"disorder of sex development" (DSD) includes congenital conditions in which development of chromosomal, gonadal or anatomic sex is atypical.
Materials and methods. A retrospective analysis of 75 medical cards of patients with DSD since 2000 to 2017 years was done. The criterion for including patients to the database was ambiguous genitalia and/or a discrepancy between the chromosomal and gonadal/sex. The results of clinical data, laboratory tests and instrumental examination were analyzed. In all patients (from birth to 18 y.o.) cytogenetic test, and, if necessary, fluorescence in situ hybridization (FISH) was carried out. Molecular genetic testing was performed in selected group of patients with 46,XY DSD in Ukraine (n=2) and in Pasteur Institute, France (n=18) using whole exome sequencing.
Results and discussion. Sex chromosome DSD was diagnosed in 21.3% (n=16), 46,XY DSD in 64% (n=48), 46,XX DSD in 14.7% cases (n=11).
Genetic testing in 46,XY DSD group was done in 20 (41.6%) cases. In 5 patients we found such genes associated with sex determination as CBX-2, WT1 and NR5A1 (n=3). Genes associated with differentiation (e.g., steroid synthesis/receptors) were the more frequent finding and included AR (n=5), SRD5A2 (n=1) and HSD17B3 (n=1).
Conclusions: Further research is needed to identify new genes which mutations lead to DSD.
Key words: 46,XY-disorder of sex development, gonadal dysgenesis, genes, disorders of gonadal (testicular) development, multidisciplinary team.
Дата надходження до редакц'И01.08.2018p. ^шчна ендокpинологiя та ендо^инна xipyp™ З (6З) 2018
зз
