CC BY
371
УДК 616-006.484-07
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ГЛИОМ
А. В. Карташев1,2, Е. И. Якубович1
1 Российский научный центр радиологии и хирургических технологий, Санкт-Петербург, Россия
2 Северо-Западный государственный медицинский университет имени И. И. Мечникова, Санкт-
Петербург, Россия
Современные успехи геномных технологий привели к лучшему пониманию молекулярных механизмов, лежащих в основе развития глиом. Действующая классификация глиом основана на гистологических особенностях опухоли, которая не отражает молекулярные различия ее подтипов. Высокоскоростные методы молекулярного анализа позволили выделить эти подтипы и на базе этих данных разработать новые критерии прогноза для пациента. В этом обзоре мы рассматриваем ключевые генетические изменения, имеющие клиническое значение, среди которых мутации в генах С1С, FUBP1, ГОН1 /ГОН2, ATRX, промоторе гена TERT и ко-делеция 1p/19q. Эти маркеры могут быть включены в более точную классификацию для клинической оценки заболевания и подбора терапии.
Ключевые слова: глиома, TERT, ATRX, ГОН1/2, ко-делеция 1p/19q, диагностика, молекулярные маркеры.
Глиомы являются наиболее распространенным гистологическим вариантом первичных опухолей ЦНС [34]. По данным CBTRUS, среди всех первичных опухолей ЦНС взрослого населения их доля составляет 31%, а среди злокачественных — 80%. Согласно современной Международной классификации, глиомы делят на астроцитомы, олигодендроглиомы и олигоастроцитомы. Эта классификация основана на морфологическом сходстве опухолевых клеток с определенным типом неизмененных клеток глии [21]. Дополнительно, глиомы каждого гистологического варианта делят по степени злокачественности, отражающей клиническое поведения опухоли. Выделяют астроцитомы, олигодендроглиомы и олигоа-строцитомы II (низкая степень злокачественности) и III (анапластическая) степени злокачественности. Самым агрессивным и наиболее часто встречаемым типом глиом является глиобластома мультиформная, которая классифицируется как астроцитома IV степени злокачественности. В зависимости от клинической истории глиобластомы дифференцируют на два гистологически не различимые типа: первичные и вторичные [25]. Первичная глио-бластома (встречается в 90% случаев) возникает de novo, без признаков предшествующей менее злокачественной опухоли. Вторичная глиобластома встречается намного реже и яв-
ляется результатом прогрессии астроцитом II и III степени злокачественности.
Гистоморфологическая классификация в настоящее время является основой для выбора терапевтического плана и прогнозирования течения заболевания. Наиболее благоприятное клиническое поведение характерно для олигодендроглиом. Медиана выживаемости пациентов с олигодендроглиомами (II) составляет 11,5 лет. Наихудший прогноз имеют пациенты с глиобластомами, медиана выживаемости которых всего лишь 4,9 месяца [1]. Однако гистологический метод диагностики глиом имеет ряд существенных ограничений. Метод основан на визуальных, не всегда однозначно определенных критериях, которые в некоторой степени субъективны, что приводит к значительному расхождению в оценках гистологических препаратов. Кроме того, принятая гистологическая классификация не всегда коррелирует с клиническим течением заболевания. Например, среди пациентов с первичными глиобластомами встречается минорная группа пациентов (3-6%), которые живут более трех лет [11]. Поведение глиом более низкой степени злокачественности также характеризуется значительной вариабельностью: одни опухоли растут очень медленно, другие же очень быстро трансформируются в глиобластомы [33]. Опухоли одного и того же гистологического варианта отличаются и по ответу на облучение и хи-
миотерапию. Таким образом, гистологическая классификация не позволяет спрогнозировать клиническое поведение опухоли у индивидуального пациента. Ранее полученные данные о том, что хромосомная ко-делеция 1р/1^ в олигодендроглиомах коррелирует с благоприятным прогнозом и ответом на облучение и химиотерапию, стимулировали интерес к поиску новых молекулярных маркеров, позволяющих спрогнозировать течение заболевание и ответ на выбранную схему лечения.
Ко-делеция 1р/1^
Потеря гетерозиготности по хромосомным плечам 1р и 19q (ко-делеция 1р/19q) является характерным генетическим признаком олиго-дендроглиом (более чем 70% олигодендрогли-ом имеют это генетическое нарушение) [28]. Ко-делеция 1р/19q почти всегда ассоциирована с мутацией в генах ГОН1 или ГОН2 и коррелирует с более высокой продолжительностью жизни и чувствительностью к алкилирующим препаратам [2, 18]. Следует отметить, что ко-делеция 1р/19q практически не встречается в не глиальных опухолях, поэтому определение статуса 1р/19q позволяет в спорных случаях дифференцировать олигодендроглиому от других морфологически схожих опухолей ЦНС, таких, как светлоклеточная эпендимо-ма, нейроцитома, мелкоклеточная глиобласто-ма. В олигодендроглиальных опухолях крайне редко выявляется неполная потеря плеч 1р и 19q или потеря только 1р. В то же время, если полная потеря плеча 1р все-таки более характерна для олигодендроглиом, то утрата плеча 19q встречается и в опухолях других гистологических вариантов. Следует заметить, что ко-делеция 1p/19q не является исключительной характеристикой только олигодендроглиом и, хотя и редко, но встречается в астроцитомах, и даже глиобластомах. В олигоастроцитомах ко-делеция 1p/19q детектируется в 25-40% случаев [28]. Олигоастроцитомы, несущие ко-делецию 1р/19q, часто по клиническому поведению напоминают олигодендроглиомы [13]. Молекулярные механизмы вовлеченности ко-делеции 1р/19q в возникновение и развитие олигодендроглиальных опухолей пока не установлены. Есть основания полагать, что утрачиваемые участки содержат гены-су-прессоры. В качестве потенциальных генов-супрессоров рассматриваются гены FUBP1
(far-upstream element (FUSE) binding protein) и CIC (homologue to Drosophila gene capicúa), расположенные на хромосомах 1p и 19q соответственно. Соматические аллельные мутации в этих генах часто выявляются в олигодендроглиальных опухолях с ко-делецией 1p/19q [4]. Ген CIC человека высокогомологичен гену CIC дрозофилы, кодирующему репрессор ряда генов, входящих в систему передачи сигнала в клетке при участии рецепторных тирозин-киназ. Большинство мутаций, идентифицированных в гене CIC в глиомах — это миссенс мутации, затрагивающие ДНК-связывающую область белка, или мутация со сдвигом рамки считывания, приводящая к потере функции [3]. FUBP1 подавляет экспрессию онкогена MYC путем связывания с его регуляторной областью, известной как FUSE (far-upstream element). Все известные мутации в гене FUBP1 вызывают потерю его функции, что, возможно, способствует неопластическому процессу за счет усиления экспрессии MYC.
IDH1/IDH2
Пожалуй, самым важным открытием последних лет в изучении глиом стало обнаружение в этих опухолях мутаций в генах IDH1/IDH2, кодирующих изоцитрат-деги-дрогеназы [27]. Несмотря на то, что, впервые мутация в гене IDH1 была выявлена в глио-бластомных образцах, дальнейшие исследования показали, что в первичных глиобластомах мутация в этом гене встречается исключительно редко (<5%) и является маркером других гистологических вариантов, таких как астро-цитомы, олигодендроглиомы, олигоастроци-томы II и III степени злокачественности и вторичные глиобластомы. В этих гистологических вариантах ГОН1-мутация обнаруживается в 70-80% случаев [16, 36]. Позднее в глиомах была выявлена мутация еще в одном изоци-трат-дегидрогеназном гене — гене IDH2, — которая встречается гораздо реже (менее 3%) и никогда вместе с IDH1 [36].
Гены IDH1 и IDH2 кодируют NADP+-зависимые гомодимерные формы изоцитрат-дегидрогеназ, которые локализованы в цитоплазме и митохондриях соответственно. Эти ферменты катализируют окислительное де-карбоксилирование изоцитрата, превращая его в а-кетоглутарат (a-KG). Более чем в 90% случаев выявленная в глиомах мутация в гене
IDH1 является гетерозиготной миссенс-мута-цией в 132 аминокислотном остатке (R132H), которая приводит к замене аргинина на гисти-дин в активном центре фермента и нарушает его связывание с изоцитратом. Мутантный белок IDH1 катализирует восстановление a-KG в R (-) — 2-гидроксиглутарат (2-HG), что подтверждается высоким уровнем 2-HG в глиомах с ГОН1-мутацией [10]. 2-HG является конкурентным ингбитором a-KG-зависимых диоксигеназ, среди которых гистоновые де-метилазы, метилцитозиновых гидроксилазы из TET-семейства (Ten-eleven translocation) [7, 34]. Накопление метаболита 2-HG в клетках с мутантным аллелем IDH1 вызывает глобальное гиперметилирование клеточного генома, что, полагают, связано с подавлением активности метилцитозиновой гидроксилазы TET, которая участвует в деметилировании CpG-сайтов клеточной ДНК. H. Noushmehr c соавторами впервые выявили ассоциацию IDH-мутаций с гиперметилированным фенотипом глиобластом (так называемый (CIMP+) — фенотип), который коррелирует с молодым возрастом и более высокой выживаемостью пациентов [24]. Позднее были получены экспериментальные доказательства того, что молекулярной основой формирования (CIMP+) — фенотипа глиом является единственная мутация IDH1 [32]. Другими потенциальными механизмами реализации онкогенных эффектов IDH-мутаций могут быть изменение уровня метилирования гистонов путем подавления активности a-KG-зависимых гистоновых деме-тилаз, а также регуляция уровня HIF — ключевой молекулы гипоксия-индуцированных сигнальных путей в клетке [8, 22].
IDH-мутации с высокой частотой обнаруживаются в глиомах (II и III) и вторичных глиобластомах, и очень редко в первичных гли-областомах [15, 28, 36]. Опухоли, мутантные по IDH, обычно взаимоисключающим образом содержат дополнительно либо мутацию в гене TP53, либо ко-делецию 1p/19q. Для астроци-том характерна мутация в гене TP53, в то время как характерной особенностью олигоден-дроглиом является ко-делеции 1p/19q. Общая мутация IDH и взаимоисключающий характер мутаций TP53 и ко-делеции 1p/19q указывает на существование иерархии в геномных событиях и расхождение путей эволюции внутри IDH-мутантных опухолей. По наличию IDH-
мутации можно отличить вторичную глиобла-стому от первичной. Поскольку вторичная гли-областома возникает в результате прогрессии менее злокачественной астроцитомы, то она также имеет мутантную форму IDH. Дополнительным маркером, который помогает дифференцировать первичную глиобластому от вторичной, является амплификация гена EGFR. Амплификация EGFR и высокая экспрессия этого белка обнаруживается в более чем 40% первичных глиобластом и является характерной особенностью этого гистологического варианта [15]. В опухолях с IDH-мутацией апли-фикация EGFR не встречается.
Кроме наличия мутации TP53 или ко-делеции 1p/19q, IDH-мутантные глиомы отличаются по мутациям в генах TERT и ATRX, участвующих в удлинении длины теломер. Мутации в этих генах часто встречаются в глиомах разных гистологических вариантов. По-видимому, поддержание длины теломер является ключевым условием развития опухолей мозга. Ген TERT кодирует субъединицу тело-меразы c обратно транскриптазной активностью. Мутации в промоторе TERT, приводящие к увеличению экспрессии теломеразы, детектируются в 80% олигодендроглиом [20]. С такой же частотой, как в олигодендроглиомах, имеющих наиболее благоприятный прогноз, промоторные TERT-мутации встречаются в самых агрессивных опухолях — первичных гли-областомах [20]. В IDH-мутантных опухолях промоторная TERT-мутация коррелирует с ко-делецией 1p/19q [2]. В астроцитомах (II и III) и вторичных глиобластомах мутация в промоторе гена TERT выявляется крайне редко.
Помимо теломеразы, в поддержание длины теломер в клетках участвует альтернативный, не зависимый от теломеразной активности, механизм удлинения теломер — ALT (Alternative Lengthening of Telomeres). ALT основан на гомологичной ДНК-рекомбинации и характеризуется появлением в клетке гетерогенных по длине теломер (ALT-фенотип). В астроцитомах, олиго-астроцитомах и вторичных глиобластомах часто детектируются инактивирующие мутации в гене ATRX, который ассоциирован с ALT-фенотипом опухолей [18]. Как правило, ATRX-мутации коррелируют с мутациями IDH1 и TP53, и не выявляются в опухолях с ко-делецией ^/19q [18]. Хроматин-ремоделирующий фактор ATRX вместе с гистоновым шапероном DAXX контро-
Рис. 1. Генетические изменения, ассоциированные с развитием глиом разных гистологических вариантов.
Рисунок адаптирован из (Ohgaki Н. et а1., 2009)
лирует включение гистона Н3.3 в теломерный участок ДНК [8]. Мутация с потерей функции АТИХ приводит к образованию аберрантной структуры ДНК в теломерных участках, что способствует гомологичной рекомбинации и последующему рекомбинационно-опосредуемому синтезу теломер [8]. Мутации АТИХ и в промоторе гена ТЕИТ практически никогда не встречаются в одной опухоли одновременно.
Высокая частота встречаемости ГОН-мутации как в астроцитомах (II), так и в оли-годендроглиомах (II), позволяет предполагать, что эта мутация является общим ранним молекулярным событием в патогенезе глиом разных гистологических вариантов [16]. Но затем пути их эволюции расходятся: мутации в генах ТР53 и АТИХ определяют астроцитарный путь развития опухоли, а ко-делеция 1р/19q и про-моторная мутация в гене ТЕИТ — олигоден-дроглиальный. Молекулярная природа первичных глиобластом, в которых статус ГОН-генов обычно не изменен, менее изучена. Драйвер-
ными генетическими событиями для них являются, по-видимому, увеличение количества хромосомы 7 (место локализации гена EGFR), потеря хромосомы 10 (место локализации он-косупрессорного гена PTEN), плеча 9p, мутация в гене TP53 или в генах, контролирующих функции этого онкосупрессорного белка, таких как MDM2 и p14ARF [23, 25].
Таким образом, гистологическая классификация глиом может быть дополнена следующими молекулярными диагностическими маркерами: трижды мутантные опухоли по генам IDH1 /IDH2, TP53 и ATRX — астроцитомы (II и III); опухоли с мутациями в генах IDH1/IDH2, TERT и ко-делецией ^/19q- олигодендрогли-омы. Статус генов IDH, ATRX и TERT может также быть использован для дифференциальной диагностики первичной и вторичной глиобластомы: пожилой возраст, нормальный статус гена IDH, наличие промоторной TERT-мутации, EGFR-амплификация, потеря функции PTEN — первичная глиобластома; молодой
возраст, мутации в генах IDH и ATRX — вторичная глиобластома: [32] (рис. 1).
Роль молекулярных маркеров в классификации глиом и прогнозе
Полученные на сегодня данные о взаимосвязи различных генетических нарушений с клиническим поведением глиом демонстрируют потенциал их использования не только в качестве диагностических маркеров, но и для прогнозирования и оптимизации терапии для индивидуального пациента. Результаты клинических исследований показали, что глиомы с IDH-мутацией составляют отдельную группу, характеризующуюся относительно благоприятным течением заболевания в сравнении с опухолями без мутации, независимо от их гистологического типа [13, 29, 30]. Самую высокую выживаемость и эффективный ответ на облучение и терапию алкилирующими препаратами имеют пациенты с двойной мутацией IDH и 1p/19q, чаще всего выявляемой в олиго-дендроглиальных опухолях [33].
Как показано в работе C. Hartmann с соавторами, для пациентов с астроцитомами определение статуса IDH является более мощным прогностическим фактором в оценке выживаемости, чем стандартные гистологические критерии [14]. Выявлена следующая последовательность ряда ухудшения прогноза: (1) ана-пластическая астроцитома с IDH-мутацией; (2) глиобластома с IDH-мутацией; (3) анапла-стическая астроцитома без IDH-мутации; (4) глиобластома без IDH-мутации. Тем не менее, имеющиеся клинические данные свидетельствуют о том, что, по-видимому, нельзя абсолютно точно спрогнозировать течение заболевания, полагаясь только на статус IDH в опухоли, и, по-видимому, существуют другие факторы, влияющие на клиническое поведение опухоли [14].
Новые аналитические технологии, известные как от^-технологии, позволили за короткий срок получить и проанализировать огромный объем информации о транскрип-томных, протеомных, метиломных профилях глиом разных гистологических типов. Все молекулярные данные об опухолях, а также клинические данные о пациентах, чьи опухоли были проанализированы, собраны в компьютерных базах данных с открытым доступом. Результаты недавно опубликованных работ демонстрируют, что задача идентификации
молекулярных маркеров, позволяющих дифференцировать глиомы с разным клиническим поведением, может быть эффективно решена с использованием мультиплатформенного подхода, который основан на комплексном анализе информации, представленной в Базах Данных [5, 6, 12]. В частности, при использовании такого комплексного подхода было установлено, что среди глиом II и III можно выделить три отдельных молекулярных подтипа, отличающихся по клиническим характеристикам, в зависимости от наличия или отсутствия мутаций в генах IDH и ко-делеции1p/19q: 1 группа — опухоли с мутацией IDH и ко-делецией 1p/19q; 2 — опухоли только с мутацией в IDH; 3 — опухоли с интактным IDH и без ко-делеции1p/19q [5]. Самую высокую медиану выживаемости имеют пациенты с опухолями из 1-й группы, самую низкую — из 3-й группы. В работе J. E. Eckel-Passow с соавторами было показано, что 98% из 1087 проанализированных образцов глиом (II и III) и глиобластом, могут быть разнесены в одну из 5 групп, в зависимости от наличия мутаций в IDH, промоторе TERT и ко-делеции 1p/19q:
I группа — опухоли c тремя мутациями (трижды положительные), 2 — опухоли с мутациями в IDH и TERT, 3 — опухоли с мутацией только в IDH, 4 — опухоли без мутаций в генах IDH, TERT и без ко-делеции 1p/19q (трижды негативные), 5 — опухоли с мутацией только в промоторе TERT [12]. Согласно результатам, полученным ранее, наилучший прогноз имеют пациенты с опухолями из 1-й группы (трижды положительные). Пациенты с глиомами
II и III из 4-й группы (трижды негативные) и 5-й группы (только TERT мутация) имеют высокий риск смертности в сравнении с пациентами, в опухолях которых присутствует IDH-мутация в любой комбинации (группы 1-3). Пациенты с глиобластомами с мутациями в гене IDH и промоторе TERT имеют такой же плохой прогноз, как и пациенты с глиомами II и III только с TERT-мутацией. Таким образом, наличие IDH-мутации не всегда является маркером благоприятного прогноза. M. В. Ceccarelli с соавторами выделили клинически значимые молекулярные субварианты глиом на основании профиля метилирования опухолевой ДНК и профиля экспрессии генов [6]. Такая классификация позволила идентифицировать субвариант IDH-мутантной опу-
холи с низким уровнем метилирования и плохим прогнозом, а в группе IDH-интактных опухолей выделить субвариант с благоприятным прогнозом. Результаты этих и других исследований доказывают, что молекулярная классификация лучше, чем гистологическая, отражает биологические и клинические характеристики различных глиом.
Заключение
Расширение знаний о молекулярных механизмах канцерогенеза доказывает необходимость персонифицированного подхода к лечению онкологических заболеваний. Важным этапом современных исследований глиом стало понимание того, что существуют различные молекулярные варианты глиом, которые отличаются по клиническому поведению и не всегда коррелируют с гистологическими характеристиками. Идентификация генетических и эпигенетических профилей различных типов глиом способствовала выявлению новых диагностических, прогностических и предиктив-ных молекулярных маркеров глиом, среди которых ко-делеция 1p/19q, мутации в генах IDH, ATRX, промоторе TERT. Некоторые из них (ко-делеция 1p/19q и IDH) уже сегодня рекомендованы для использования в клинике. Имеющиеся данные демонстрируют, что молекулярная классификация намного точнее гистологической, и следует ожидать, что уже в ближайшем будущем будет разработана комплексная система диагностики, включающая в себя гистологические особенности и молекулярную информацию об опухоли. Существующие эффективные и недорогие методологии ДНК-диагностики создают предпосылки для быстрого внедрения молекулярной диагностики опухолей в клиническую практику.
Литература
1. Карташев А.В. Ускоренная послеоперационная химиолучевая терапия больных злокачественными глиомами головного мозга/А. В. Карташев, В. М. Виноградов, В. Е. Олюшин, С. В. Герасимов // Вопросы онкологии. — 2008. -Т. 54. — С. 102-105.
2. Anderson M.D. Clinical Discussion of the Management of Anaplastic Oligodendro-glioma/Oligoastrocytoma (Both Codeleted and Nondeleted)/M. D. Anderson, M. R. Gilbert // Journal of the National Comprehen-
sive Cancer Network. — 2014. — Vol. 12. -No. 5. — P. 665-672.
3. AritaH. Upregulating mutations in the TERT promoter commonly occur in adult malignant gliomas and are strongly associated with total 1p19q loss/H. Arita, Y. Narita, S. Fukushima [et al.] // Acta neuropathologica. — 2013. -Vol. 126. — No. 2. — P. 267-276.
4. Bettegowda C. Mutations in CIC and FUBP1 contribute to human oligodendro-glioma/C. Bettegowda, N. Agrawal, Y. Jiao [et al.] // Science. — 2011. — Vol. 333. — No. 6048. — P. 1453-1455.
5. Brat D.J, Verhaak R. G., Aldape K. D. et al. Comprehensive, integrative genomic analysis of diffuse lower-grade gliomas // The New England journal of medicine. — 2015. — Vol. 372. — No. 26. — P. 2481-2498.
6. Ceccarelli M. Molecular profiling reveals biologically discrete subsets and pathways of progression in diffuse glioma/M. Ceccarelli, F. P. Barthel, T. M. Malta [et al.] // Cell. — 2016. — Vol. 164. — No. 3. — P. 550-563.
7. Chowdhury R. The oncometabolite 2-hydrox-yglutarate inhibits histone lysine demethylas-es/R. Chowdhury, K. K. Yeoh, Y. M. Tian [et al.] // EMBO reports. — 2011. — Vol. 12. — No. 5. — P. 463-469.
8. Clynes D. Suppression of the alternative lengthening of telomere pathway by the chromatin remodelling factor ATRX/D. Clynes,
C. Jelinska, B. Xella [et al.] // Nature communications. — 2015. — Vol. 6. C 1-11.
9. Cohen A. L. IDH1 and IDH2 mutations in gli-omas/A. L. Cohen, S. L. Holmen, H. Colman // Current neurology and neuroscience reports. — 2013. — Vol. 13. — No. 5. — P. 1-7.
10. Dang L. Cancer-associated IDH1 mutations produce 2-hydroxyglutarate/L. Dang,
D. W. White, S. Gross [et al.] // Nature. — 2009. — Vol. 462. — No. 7274. — P. 739-744.
11. Das P. A clinicopathological and molecular analysis of glioblastoma multiforme with long-term survival/P. Das, T. Puri, P. Jha [et al.] // Journal of Clinical Neuroscience. — 2011. — Vol. 18. — No. 1. — P. 66-70.
12. Eckel-Passow J. E. Glioma groups based on 1p/19q, IDH, and TERT promoter mutations in tumors/J. E. Eckel-Passow, D. H. Lachance, A. M. Molinaro [et al.] // New England Journal of Medicine. — 2015. — Vol. 372. — No. 26. — P. 2499-2508.
13. Eoli M. Reclassification of oligoastro-cytomas by loss of heterozygosity stud-ies/M. Eoli, L. Bissola, M. G. Bruzzone [et al.] // International journal of cancer. — 2006. - Vol. 119. - No. 1. - P. 84-90.
14. Hartmann C. Patients with IDH1 wild type anaplastic astrocytomas exhibit worse prognosis than IDH1-mutated glioblastomas, and IDH1 mutation status accounts for the unfavorable prognostic effect of higher age: implications for classification of gliomas /C. Hartmann, B. Hentschel, W. Wick [et al.] // Acta neuropathologica. — 2010. -Vol. 120. - No. 6. - P. 707-718.
15. Hatanpaa K.J. Epidermal growth factor receptor in glioma: signal transduction, neuropathology, imaging, and radiore-sistance/K.J. Hatanpaa, S. Burma, D. Zhao, A. A. Habib // Neoplasia. - 2010. - Vol. 12. -No. 9. - P. 675-684.
16. Huse J. T. The evolving role of molecular markers in the diagnosis and management of diffuse glioma/J. T. Huse, K. D. Aldape // Clinical Cancer Research. - 2014. - Vol. 20. -No. 22. - P. 5601-5611.
17. Ichimura K. IDH1 mutations are present in the majority of common adult gliomas but rare in primary glioblastomas // K. Ichimu-ra, D. M. Pearson, S. Kocialkowski [et al.] // Neuro-oncology. - 2009. - Vol. 11. - No. 4. -P. 341-347.
18. Jenkins R.B. A t (1; 19) (q10; p10) mediates the combined deletions of 1p and 19q and predicts a better prognosis of patients with oligodendroglioma/R. B. Jenkins, H. Blair, K. V. Ballman [et al.] // Cancer research. -2006. - Vol. 66. - No. 20. - P. 9852-9861.
19. Jiao Y. Frequent ATRX, CIC, FUBP1 and IDH1 mutations refine the classification of malignant gliomas/Y. Jiao, P.J. Kille-la, Z.J. Reitman [et al.] // Oncotarget. -2012. - Vol. 3. - No. 7. - P. 709.
20. Killela P.J. TERT promoter mutations occur frequently in gliomas and a subset of tumors derived from cells with low rates of self-re-newal/P. J. Killela, Z. J. Reitman, Y. Jiao [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2013. - Vol. 110. - No. 15. -P. 6021-6026.
21. Louis D.N. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system/D. N. Louis, H. Ohgaki, O. D. Wiestler
[et al.] // Acta neuropathologica. — 2007. -Vol. 114. - v2. - P. 97-109
22. Lu C. IDH mutation impairs histone demeth-ylation and results in a block to cell differ-entiation/C. Lu, P. S. Ward, G. S. Kapoor [et al.] // Nature. - 2012. - Vol. 483. -No. 7390. - P. 474-478.
23. McLendon R. Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways/R. McLendon, A. Friedman, D. Bigner [et al.] // Nature. - 2008. -Vol. 455. - No. №. 7216. - P. 1061- 1068.
24. Noushmehr H. Identification of a CpG island methylator phenotype that defines a distinct subgroup of glioma/H. Noushmehr, D.J. Wei-senberger, K. Diefes [et al.] // Cancer cell. -2010. - Vol. 17. - No. 5. - P. 510-522.
25. Ohgaki H. Genetic pathways to primary and secondary glioblastoma/H. Ohgaki, P. Klei-hues // The American journal of pathology. -
2007. - Vol. 170. - No. 5. - P. 1445-1453.
26. Ozawa T. Most human non-GCIMP glio-blastoma subtypes evolve from a common proneural-like precursor glioma/T. Ozawa, M. Riester, Y. K. Cheng [et al.] // Cancer cell. - 2014. - Vol. 26. - No. 2. - P. 288-300.
27. Parsons D. W. An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme/D. W. Parsons, S. Jones, X. Zhang [et al.] // Science. -
2008. - Vol. 321. - No. 5897. - P. 1807-1812.
28. Riemenschneider M.J. Molecular diagnostics of gliomas: state of the art/M. J. Riemenschneider, J. W. Jeuken, P. Wesseling, G. Reifen-berger // Acta neuropathologica. - 2010. -Vol. 120. - No. 5. - P. 567-584.
29. Sanson M. Isocitrate dehydrogenase 1 codon 132 mutation is an important prognostic bi-omarker in gliomas/M. Sanson, Y. Marie, S. Paris [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2009. - T. 27. - No. 25. - P. 4150-4154.
30. Schittenhelm J. Confirmation of R132H mutation of isocitrate dehydrogenase 1 as an independent prognostic factor in anaplastic astrocytoma/J. Schittenhelm, M. Mittelbronn, R. Meyermann [et al.] //Acta neuropathologica. - 2011. - Vol. 122. - No. 5. -P. 651-652.
31. Suvà M. L. Genetics and epigenetics of gliomas // Swiss. Med. Wkly. - 2014. -144: w14018.
32. Turcan S. IDH1 mutation is sufficient to establish the glioma hypermethylator pheno-
type/S. Turcan, D. Rohle, A. Goenka [et al.] // Nature. — 2012. — Vol. 483. — No. 7390. — P. 479-483.
33. van den Bent M.J. Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy in newly diagnosed anaplastic oligodendroglioma: long-term follow-up of EORTC brain tumor group study 26951 / M. J. van den Bent, A. A. Brandes, M.J. Taphoorn [et al.] // Journal of Clinical Oncology. -2013. — Vol. 31. — No. 3. — P. 344-350.
34. Wesseling P. Classification of Gliomas // Emerging Concepts in Neuro-Oncology. — Springer London. - 2013. - P. 3-20.
35. Xu W. Oncometabolite 2-hydroxyglutarate is a competitive inhibitor of a-ketoglutarate-de-pendent dioxygenases/W. Xu, H. Yang, Y. Liu [et al.] // Cancer cell. - 2011. - Vol. 19. -No. 1. - P. 17-30.
36. Yan H. IDH1 and IDH2 mutations in glio-mas/H. Yan, D. W. Parsons, G. Jin [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2009. -Vol. 360. - No. 8. - P. 765-773.
А.В. Карташев
Тел.: +7 (921) 373-22-69
E-mail: [email protected]
Карташев А. В., Якубович Е. И. Генетические маркеры злокачественных глиом // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова. — 2016. — Т 8. — № 3. — С.
GENETIC MARKERS OF MALIGNANT GLIOMAS
A. V. Kartashev12, E. I. Yakubovich1
1 Russian Research Centre for Radiology and Surgical Technologies, Saint-Petersburg, Russia 2 Northwestern State Medical University named after I. I. Mechnikov, Saint-Petersburg, Russia
Recent advances in genomic technology have led to a better understanding of key molecular alterations that underlie glioma. The current WHO based classification of glioma is mainly based on histologic features of the tumor, which frequently do not reflect the molecular differences that describe the diversity in the biology of these lesions. High-throughput analyses have identified molecular subtypes and have led to progress in more accurate classification of glioma. These findings, in turn, would result in development of more effective patient stratification, targeted therapeutics, and prediction of patient outcome. In this review, we describe major clinically relevant genetic abnormalities in glioma-such as mutations in CIC, FUBP1, IDH1/IDH2, ATRX genes, mutations in TERT promoter and 1p and 19q deletions. These markers may be incorporated into a more refined classification system and applied in more accurate clinical decision-making process.
Keywords: Glioma, TERT, ATRX, IDH1 /2, ко-flеaецнн 1p/19q, Diagnostics, Molecular markers.
Author
A. V. Kartashev
Phone: +7 (921) 373-22-69
E-mail: [email protected]
Kartashev A. V., Yakubovich E. I. Genetic markers of malignant gliomas // Herald of the Northwestern State Medical University named after I. I. Mechnikov. — 2016. — V. 8. — No. 3. — P.
