CC BY
31
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ
П.А. Сибиряков1, Г.А. Цаур123, А.М. Попов4, Т.Ю. Вержбицкая12, Л.И. Савельев1-2-3, Ю.В. Румянцева4, А.И. Карачунский4,
Л.Г. Фечина1,2
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К РАЗВИТИЮ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА У ДЕТЕЙ
1Государственное автономное учреждение здравоохранения Свердловской области «Областная детская клиническая больница», г. Екатеринбург
2 Государственное автономное учреждение здравоохранения Свердловской области «Центр специализированных видов
медицинской помощи «Институт медицинских клеточных технологий», г. Екатеринбург 3Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Уральский
Государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Екатеринбург 4Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва
Введение. Известно, что врожденные генетические варианты генов, ответственных за развитие В-клеток, влияют на восприимчивость к острому лимфобластному лейкозу (ОЛЛ) у детей в Европе и США. Известно, что частота риск-аллелей, влияющих на предрасположенность к ОЛЛ в детском возрасте, значительно различаются в зависимости от происхождения. В России со смешанной этнической принадлежностью населения такого рода исследования ранее не проводились.
Цель. Оценить связь между генетическими вариантами генов ARID5B, 1^1, СЕВРЕ, CDKN2B, CDKN2A, GATA3, Р1Р4К2А, ТР63 и предрасположенностью к развитию ОЛЛ у детей.
Материалы и методы. Мы сравнили частоты аллелей следующих 11 5ЫР: ^4132601, ^11978267 (оба в 7р12.2, 1^1), ^17756311 (9р21.3, CDKN2B), ^3731249, ^3731217 (оба в 9р21.3, CDKN2A), ^7088318 (10р12.2, Р1Р4К2А), ^3824662 (10р14, САТА3), ^10821936, ^7089424 (оба в ^21.2, АШ5В), ^2239633 (^11.2, СЕВРЕ), ^17505102 ^28, ТР63) у 422 детей с ОЛЛ (366 случаев ОЛЛ из В-линейных предшественников (ВП-ОЛЛ) и 56 детей с Т-линейным ОЛЛ (Т-ОЛЛ)) с медианой возраста 4,5 года (диапазон 1,03-17,8), а также у 427 детей из контрольной группы без ОЛЛ. Риск определяли путем расчета отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Информированное согласие было получено в каждом случае.
Результаты. Результаты генотипирования 11 в 8 генах показали, что риск-аллели ^4132601, ^11978267, ^10821936, ^7089424 и ^17505102 достоверно чаще выявлялись у пациентов с ОЛЛ по сравнению с пациентами контрольной группы (ОШ 1,64, 1,67, 1,85, 1,73 1,38, соответственно; р<0,0001 для первых четырех групп и р=0,02233 для пятой). Два в IKFZ1 находились в сильном неравновесном сцеплении, также как 2 в ARID5B (г2> 0,94 в обоих случаях). Таким образом, ^7089424 и ^11978267 были исключены из дальнейшего анализа. Следует отметить, что гб10821936 в ARID5B и ^4132601 в IKZF1сохраняли свою значимость не только в общей группе пациентов, но и у пациентов с ВП-ОЛЛ, а также в следующих подгруппах: с транслокацией t(12;21)/ETV6-RUNX1 (п=91), высокой гипердиплоидией (п=72), в группе другие В-линейные
ОЛЛ (п=145), при BCR-ABL1-подобном ОЛЛ (п=20), у пациентов моложе 10 лет (п=300) (р<0,0052 во всех случаях). Ни один из 11 маркеров не был связан с Т-ОЛЛ. За исключением двух вышеуказанных ни один из оставшихся маркеров не был связан с более высоким риском ОЛЛ с транслокацией ^12;21)/ ETV6-RUNX1. ^3731249 в CDKN2A увеличивал риск развития ОЛЛ с высокой гипердиплоидией (ОШ 3,29 р=0.0078). Также выявлена ассоциация риск-аллеля ^3824662 в GATA3 и BCR-ABL1-подобного ОЛЛ: риск-аллель в GATA3 значительно чаще обнаруживался при BCR-ABL1-подобном ОЛЛ, чем при ВП-ОЛЛ, а также среди пациентов из группы другие B-линейные ОЛЛ (ОШ 3,68 р<0,0001 и ОШ 2,95 р=0.0016, соответственно). Не было обнаружено связи между ^3824662 и ответом на лечение (ответ на дексаметазон на 8 день, статус костного мозга на 15 день, МОБ-позитивность на 15-й, 36 дни). Тем не менее, пациенты с ВП-ОЛЛ, имеющие хотя бы 1 риск-аллель GATA3, имели худший прогноз из-за более низкой БСВ (0,75±0,04, по сравнению с 0,88±0,03 р=0,012) и более высокой частоты рецидивов (0,22±0,04, по сравнению с 0,09±0,02 р=0,002).
Выводы. Таким образом, мы показали наличие врожденных генетических вариантов, влияющих на предрасположенность к развитию ОЛЛ. Большинство ранее описанных локусов восприимчивости к ОЛЛ не было связано с риском развития ОЛЛ в наблюдаемой группе пациентов, что может отражать реальное генетическое разнообразие и лишь частично объясняться низким количеством наблюдений в основной и контрольной группах. Наиболее сильная связь наблюдалась между наследуемыми генетическими вариантами в IKZF1 и ARID5B и риском развития ОЛЛ у детей. Также была отмечена умеренная ассоциация ТР63 ^1505102 с более высоким риском развития ОЛЛ. У 13,6% пациентов с ВП-ОЛЛ, несущих 5 риск-аллелей, было выявлено увеличение риска ОЛЛ в 4,2 раза по сравнению со средним числом аллелей риска (п=3) (р<0,0001). ^3824662 в GATA3 связан с риском BCR-ABL1-подобного ОЛЛ, а также неблагоприятным исходом. Также выявлена ассоциация между CDKN2A ^3731249 и риском развития ОЛЛ с высокой гипердиплоидией.
Ю.В. Сидорова, Н.В. Рыжикова, С.Ю.Смирнова, Н.А. Северина, Е.Б. Рыбкина, Е.И. Захарько, В.Н. Двирнык, О.А. Ляврилина,
Е.Н. Паровичникова, А.Б. Судариков
ОСОБЕННОСТИ РЕАРАНЖИРОВОК ГЕНОВ T-КЛЕТОЧНОГО РЕЦЕПТОРА ПРИ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗАХ ИЗ РАННИХ Т-КЛЕТОЧНЫХ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ, Т-ОЛЛ С КОЭКСПРЕССИЕЙ МИЕЛОИДНЫХ МАРКЕРОВ И ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗАХ СО СМЕШАННЫМ Т/МИЕЛОИДНЫМ ФЕНОТИПОМ
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.г. Москва
Введение. Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) из ранних Т-клеточных предшественников (ЕТР) - редкая, недавно выделенная подгруппа Т-ОЛЛ, опухолевые клетки которой несут одновременно иммунофенотипические маркеры ранней диф-
ференцировки Т-клеток (суКШ, CD7) и один или несколько миелоидных маркеров или маркеров стволовых клеток. Прогноз при ЕТР неблагоприятный, а при рецидивах часто наблюдается смена иммунофенотипа (ИФ) на миелоидный. Счита-
