Научная статья на тему 'Генетическая гетерогенность острых лейкозов у детей первого года жизни'

Генетическая гетерогенность острых лейкозов у детей первого года жизни Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
277
64
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Журнал
Онкогематология
Scopus
ВАК
Область наук
Ключевые слова
ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ / ДЕТИ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ / ЦИТОГЕНЕТИКА / МОЛЕКУЛЯРНАЯ ГЕНЕТИКА

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Цаур Г.А., Флейшман Е.В., Попов А.М., Фечина Л.Г., Румянцев С.А.

В работе представлены литературные данные и собственные наблюдения за пациентами первого года жизни с острыми лейкозами. Комплексная характеристика острых лейкозов в этой возрастной группе с использованием данных цитогенетики, флуоресцентной гибридизации in situ, различных вариантов полимеразной цепной реакции как при наличии перестроек 11q23/MLL, так и при их отсутствии встречается крайне редко. Проанализированы как частые, так и редкие цитогенетические и молекулярно-генетические характеристики пациентов с острыми лимфобластными и острыми миелоидными лейкозами в данной возрастной группе.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Цаур Г.А., Флейшман Е.В., Попов А.М., Фечина Л.Г., Румянцев С.А.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Genetic heterogeneity of infant acute leukemias

In this review we present current state of cytogenetic and molecular genetic diagnostics of various aberrations in infant acute leukemias together with our own experience in this field. A complex characteristic of acute leukemias was performed for both MLL-positive and MLL-negative patients. Genetic heterogeneity was shown. Common and rare cytogenetic and molecular genetic aberrations were presented.

Текст научной работы на тему «Генетическая гетерогенность острых лейкозов у детей первого года жизни»

са

а

сч

CS

а

CV

Генетическая гетерогенность острых лейкозов у детей первого года жизни

Г.А. Цаур1-3, Е.В. Флейшман4, А.М. Попов5, Л.Г. Фечина1, С.А. Румянцев5, 6

1ГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница № 1»; Россия, 620149, Екатеринбург, ул. С. Дерябиной, 32; 2ГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий»; Россия, 620026, Екатеринбург, ул. Карла Маркса, 22а; 3ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет им. первого Президента России Б.Н. Ельцина»; Россия, 620002,

Екатеринбург, ул. Мира, 19; 4ФГБУ«Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; Россия, 115478, Москва, Каширское шоссе, 23; 5ФГБУ«ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России; Россия, 117998, Москва, ул. Саморы Машела, 1; 6ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России;

Россия, 117997, Москва, ул. Островитянова, 1

Контакты: Григорий Анатольевич Цаур tsaur@mail.ru

В работе представлены литературные данные и собственные наблюдения за пациентами первого года жизни с острыми лейкозами. Комплексная характеристика острых лейкозов в этой возрастной группе с использованием данных цитогенетики, флуоресцентной гибридизации in situ, различных вариантов полимеразной цепной реакции как при наличии перестроек 11q23/MLL, так и при их отсутствии встречается крайне редко. Проанализированы как частые, так и редкие цитогенетические и молеку-лярно-генетические характеристики пациентов с острыми лимфобластными и острыми миелоидными лейкозами в данной возрастной группе.

Ключевые слова: острые лейкозы, дети первого года жизни, цитогенетика, молекулярная генетика

DOI: 10.17650/1818-8346-2016-11-1-14-23

Genetic heterogeneity of infant acute leukemias

G.A. Tsaur1-3, E. W. Fleischman4, А.М. Popov5, L.G. Fechina1, S.A. Rumyantsev5,6

Regional Children Clinical Hospital No 1; 32 S. Deryabinoy St., Ekaterinburg, 620149, Russia;

2Institute of Medical Cell Technologies; 22a Karla Marksa St., Ekaterinburg, 620026, Russia;

3 Ural Federal University named after the first President of Russia B. N. Yel'tsin; 19 Mira St., Ekaterinburg, 620002, Russia;

4N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Ministry of Health of Russia; 23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115478, Russia;

5Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev, Ministry of Health

of Russia; 1 Samory Mashela St., Moscow, 117998, Russia;

6N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia; 1 Ostrovityanova St., Moscow, 117997, Russia

In this review we present current state of cytogenetic and molecular genetic diagnostics of various aberrations in infant acute leukemias together with our own experience in this field. A complex characteristic of acute leukemias was performed for both MLL-positive and MLL-negative patients. Genetic heterogeneity was shown. Common and rare cytogenetic and molecular genetic aberrations were presented.

Key words: infant acute leukemia, cytogenetics, molecular genetics

Введение

Острые лейкозы (ОЛ) у детей первого года жизни наблюдаются относительно редко. Чаще всего при их изучении акцент делается на анализе случаев с наличием перестроек 11q23/MLL. В то же время комплексная характеристика ОЛ в этой возрастной группе с использованием данных цитогенетики, флуоресцентной гибридизации in situ (fluorescence in situ hybridization, FISH), различных вариантов полимеразной цепной реакции (ПЦР) как при наличии перестроек гена MLL, так и при их отсутствии встречается крайне редко [1—3].

Острый лимфобластный лейкоз

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у детей первого года жизни составляет, по разным данным, от 2,5 до 5 % всех случаев ОЛЛ у детей [4—7]. Наиболее распространенными симптомами ОЛЛ в данной возрастной группе являются гепатоспленомегалия и ней-ролейкоз, которые выявляются у детей первого года жизни достоверно более часто по сравнению с детьми других возрастных групп [4, 6—10]. Среди лабораторных показателей следует выделить высокий инициальный лейкоцитоз, CD10-негативный иммунофенотип бластных клеток с коэкспрессией миелоидных (CD15,

CD65) и нейральных (NG2) антигенов, а также наличие перестроек гена MLL [1, 8].

Наиболее типичными цитогенетическими аномалиями, выявляемыми при ОЛЛ у детей первого года жизни, являются перестройки хромосомного района 11q23 c вовлечением гена MLL, которые, по разным данным, обнаруживаются в 60—80 % случаев у пациентов исследуемой возрастной группы [1—3, 11, 12]. Различия в частоте выявления перестроек 11q23/MLL, в первую очередь, связаны с тем, какие методы использовались для диагностики — более низкие цифры получены при применении метода стандартной цито-генетики, более высокие — при использовании FISH и/или гибридизации по Саузерну, которые способны выявлять любые перестройки MLL, включая крипти-ческие. В проведенном нами исследовании при использовании метода стандартной цитогенетики перестройки 11q23 были обнаружены у 64 (59,8 %) из 107 детей первого года жизни с ОЛЛ и информативным цитоге-нетическим исследованием [13]. Совместное применение методов цитогенетики и ПЦР с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) в этой же группе позволило выявить перестройки 11q23/MLL у 112 (65,1 %) из 172 обследованных пациентов [14]. При использовании метода FISH процент выявления перестроек MLL достиг 73,1 % [15].

Известно, что каждый из 3 описанных выше методов выявления перестроек 11q23/MLL имеет свои преимущества и недостатки. Отсутствие митотически делящихся клеток, преимущественное вступление в митоз неопухолевых клеток, находящихся в костном мозге, с одновременным «замиранием» деления опухолевых бластов, «плохая» морфология хромосом опухолевого клона ведут к тому, что в 15—20 % случаев стандартное цитогенетическое исследование не позволяет дать какое-либо заключение. Дополнительной сложностью является существование криптических (скрытых) вариантов хромосомных аберраций, наиболее известными примерами которых служат транслокация t(12;21), многие инсерции, например ins(10;11)(p21;q23). В этом случае на помощь приходят молекулярно-биологиче-ские методы, такие как FISH и ОТ-ПЦР. Каждый из них также не является идеальным, так как, например, диагностические возможности ОТ-ПЦР ограничены только спектром известных химерных транскриптов, а FISH в ряде случаев способен «пропускать» хромосомные аберрации, особенно если они образуются в результате небольших по величине вставок одной хромосомы в другую. У нас имеются 2 наблюдения за пациентами первого года жизни, у которых метод FISH с использованием 2 флуоресцентных зондов разных производителей для выявления перестроек 11q23/MLL не обнаружил их, а метод ОТ-ПЦР показал наличие химерного транскрипта MLL-MLLT10, что было подтверждено секвенированием и длинной инвертированной ПЦР. Последний метод, несмотря на свою трудоемкость, позволяет выявлять любую перестройку гена MLL.

CS

CV

Поэтому, с нашей точки зрения, для диагностики ^ ОЛЛ у детей первого года жизни оптимальным явля- £ ется сочетанное использование всех 3 диагностиче-

са

ских методов: стандартного цитогенетического исследования, FISH для выявления перестроек 11q23/MLL cv и плоидности опухолевого клона и ОТ-ПЦР с обязательным анализом не только химерных транскриптов с вовлечением MLL (MLL-AF4, MLL-MLLT1, MLL-MLLT3, MLL-MLLT10, MLL-EPS15), но и BCR-ABL1, ^ ETV6-RUNX1, TCF3-PBX1, а при Т-клеточных ОЛЛ -STIL-TAL1. Это даст возможность обнаруживать прак- S тически любую перестройку 11q23/MLL, а также другие структурные и количественные хромосомные анома- ® лии, включая криптические. Более подробно диагно- z стический алгоритм комбинированного использования различных методов клинической лабораторной диаг- -ностики представлен в другой нашей статье, опубли- Е кованной в этом номере журнала, — «Методические 2 основы диагностики и мониторинга минимальной остаточной болезни при острых лейкозах у детей первого года жизни» (стр. 71).

При разделении пациентов на 2 группы по возрасту отмечено, что у детей младше 6 месяцев перестройки 11q23/MLL обнаруживались достоверно чаще (68 (86,1 %) из 79 случаев) по сравнению с больными в возрасте от 6 до 12 месяцев (45 (48,4 %) из 93 случаев) (р < 0,001). Статистически значимые различия сохранялись для t(4;11)(q21;q23)/MLL-AF4 (51,9 и 26,9 % соответственно; p = 0,001) и t(11;19)(q23;p13)/MLL-MLLT1 (24,1 и 3,2 % соответственно;р < 0,001) [14].

Другие генетические нарушения, характерные для ОЛЛ у детей старше 1 года, такие как транслокация t(9;22)(q34;q11) с образованием химерного гена BCR-ABL1, высокая гипердиплоидия, криптическая транслокация t(12;21)(p13;q22), ведущая к образованию химерного гена ETV6-RUNX1, а также транслокация t(1;19)(q23;p13.3)/ TCF3-PBX1, выявляются у детей первого года жизни крайне редко. Косвенно это подтверждается тем, что крупнейшее кооперированное исследование Ph-позитивного ОЛЛ у детей, в котором представлены данные 326 пациентов в возрасте младше 18 лет, приводит данные только об 1 пациенте младше 1 года с наличием t(9;22)(q34;q11)/BCR-ABL1 [16]. Транслокация t(1;19)(q23;p13) с образованием химерного гена TCF3-PBX1 выявляется несколько чаще. Показано, что в среднем это 1 случай на 100 пациентов с ОЛЛ в возрасте младше 1 года [2, 17]. Дополнительным подтверждением низкой частоты встречаемости данной транслокации у детей первого года жизни является тот факт, что в работе, проведенной группой исследователей из Аргентины, собравших данные о 48 случаях транслокации t(1;19)(q23;p13) при ОЛЛ у детей, было выявлено всего 3 пациента первого года жизни [18], в то время как австрийские исследователи не обнаружили ни одного случая данной транслокации у детей младше 1 года среди 31 пациента с транслокацией t(1;19) [19].

Однозначно частоту выявления транслокации t(12;21) (p13;q22)/ETV6-RUNX1 у детей первого года жизни оце-

са

а

сч

CS

а

CV

нить сложно в силу противоречивости имеющихся данных. С одной стороны, известно, что эта транслокация чрезвычайно редка в данной возрастной группе: так, в работах D. Bhojwani и соавт. и A. Borkhardt и со-авт. не выявлено ни одного пациента младше 1 года среди 445 ETV6-RUNX1-позитивных больных [20, 21]. С другой стороны, M. Emerenciano и соавт. обнаружили 4 позитивных случая среди 103 пациентов первого года жизни [2].

Высокая гипердиплоидия отмечается у 5—7 % пациентов с ОЛЛ первого года жизни [2, 3], что значительно ниже, чем среди детей старше 1 года, у которых она составляет около 25 % [22, 23], а в ряде исследований достигает 38 % [24].

Гиподиплоидия (< 44 хромосом) — относительно редкое генетическое явление при ОЛЛ у детей, связанное с неблагоприятным прогнозом. Специальных исследований, посвященных частоте встречаемости гиподиплоидии у детей первого года жизни, не проводилось. В рамках публикации группы Ponte di Legno, объединившей данные 11 крупнейших исследовательских групп, среди 132 пациентов с гиподиплоидным кариотипом лейкозных клеток всего 3 были младше 1 года [25]. Ни один из них не имел крайне прогностически неблагоприятных вариантов гиподиплоидии — низкой гиподиплоидии (30—39 хромосом) или окологаплоидного кариотипа (< 30 хромосом) [24].

Наши собственные результаты подтверждают упомянутые выше наблюдения (табл. 1). Среди исследованных нами 172 детей с ОЛЛ из В-линейных предшественников в возрасте младше 1 года выявлено лишь 3 случая с высокой гипердиплоидией, 2 случая t(9;22)(q34;q11)/BCR-ABL1 и по 1 случаю с t(1;19) (q23;p13)/TCF3-PBX1 и гиподиплоидией. Транслокации с участием хромосомного региона 12p13, вовлекающие ген ETV6, не были обнаружены ни цитогенети-чески, ни при использовании ОТ-ПЦР [13, 14]. Таким образом, хромосомные аберрации, типичные для ОЛЛ у детей старше 1 года, редко выявляются у детей первого года жизни; в исследуемой группе превалируют перестройки 11q23/MLL.

Другие молекулярно-генетические характеристики, которые являются независимыми прогностически неблагоприятными факторами у детей старше 1 года, в частности внутрихромосомная амплификация 21 (iAMP21), делеции в гене IKAROS (IKZF1),«BCR-ABL1-подобный» профиль экспрессии генов, при ОЛЛ у детей первого года жизни ранее описаны не были [26—29].

Относительно недавно была продемонстрирована возможность совместного использования данных цито-генетики, FISH и множественной лигазной амплификации зондов, выявляющей нарушения числа копий генов IKZF1 (IKAROS) (располагается в хромосомном регионе 7p12.2), CDKN2A и CDKN2B (оба в 9p21), региона PAR1, включающего 3 гена, CSF2RA/IL3RA/CRLF2, BTG1, расположенных в хромосомном регионе Xp22.3, EBF1 (5q34), PAX5 (9p13), ETV6 (12p13), RB1 (13q14.2),

Таблица 1. Относительная частота (%) выявления различных генетических аберраций при ОЛЛ у детей

Дети первого года жизни Дети старше

Аномалия наши данные (и = 172) данные литературы [1-3, 11, 12, 16-21, 25] 1 года (данные литературы)

Нормальный кариотип 15,1 9,3-14,8 30-35

Высокая гипердиплоидия (51—65 хромосом) 1,7 1,0-1,2 25-30

Гиподиплоидия (< 44 хромосом) 0,6 ? 1,5-2,0

1(9;22)(д34;дП)/ BCR-ABL1 1,2 1,0-1,2 3-5

1(1;19)(д23;р13)/ Та.3-РВХ1 0,6 1,0-1,8 3-4

1(12;21)(р13;д22)/ Е1У6^иШ1 - 0-3,9 20-25

Транслокации с вовлечением 1Ц23/ МИ* 73,1 66-78 2-3

1(4;П)(д21;д23)/ MLL-AF4 38,4 34-41 1-2

1(11;19)(я23;р13)/ MLL-MLLT1 12,8 6,9-13,3

1(9;П)(р22;д23)/ MLL-MLLT3 7,0 5,9-7,3

1(10;11)(р12;я23)/ MLL-MLLT10 2,9 2,2

1Ц;П)(р32;д23)/ MLL-EPS15 3,5 1,5 Не определено

1(2;П)(д12;д23)/ MLL-AFF3 0,6 0,8

Неизвестный ген-партнер MLL 0,6 5,0-6,9

Другие гены-партнеры MLL - 5,0

del(1)(p)/ STIL-TAL1 0,6 ? 5

Другие 6,9 4,0-6,5 3-6

Примечание. *Частота выявления перестроек 11q23/MLL дана с учетом данных цитогенетики, ОТ-ПЦР и FISH.

для создания нового варианта классификации ОЛЛ у детей старше 1 года. К группе низкого генетического риска (genetic good-risk) авторами были отнесены наличие химерного гена ETV6-RUNX1, высокая гипердиплоидия, нормальный статус всех вышеупомянутых генов и региона PAR1, изолированные делеции генов ETV6/PAX5/BTG1 и делеция ETV6 в сочетании с дополнительной делецией одного из генов BTG1/PAX5/ CDKN2A/CDKN2B. Все остальные генетические наход-

ки, выявленные любым из 3 вышеупомянутых методов, относили к группе высокого генетического риска (genetic poor-risk) [30].

Основываясь на этих данных, мы проанализировали ДНК 10 детей первого года жизни, включенных в исследование MLL-Baby, с диагнозом ОЛЛ, у которых отсутствовали перестройки 11q23/MLL. Применяли метод множественной лигазной амплификации зондов с использованием наборов SALSA MLPA P335 ALL-IKZF1 и SALSA MLPA P202 (оба производства MRC-Holland, Нидерланды). Делеция в гене IKZF1 (IKAROS) была выявлена у 1 из 10 обследованных пациентов. Эта делеция затрагивала все 8 экзонов гена IKZF1. Она сочеталась с делециями в генах CDKN2A, ETV6, BTG1. Минимальная остаточная болезнь (МОБ) не была выявлена на 36-й день лечения. Пациент находится в 1-й ремиссии со сроком наблюдения 2,3 года.

В группу высокого генетического риска согласно рекомендациям группы UKALL [30] нами было отнесено 4 пациента. Среди них зафиксирован 1 рецидив у больного с высокой величиной МОБ (1,442 %) на 36-й день лечения по протоколу MLL-Baby. В группе низкого генетического риска было 6 пациентов; среди них также произошел 1 рецидив у больного с высокой ги-пердиплоидией и нормальным статусом исследованных генов, у которого выявлен высокий уровень МОБ (1,213 %) на 36-й день терапии.

Острый миелоидный лейкоз

На долю острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) у детей первого года жизни приходится 7—13 % от общего числа случаев ОМЛ у детей [31—35]. Наиболее частыми клинико-лабораторными признаками ОМЛ у детей первого года жизни являются гепатоспленоме-галия, нейролейкоз, относительно высокий инициальный лейкоцитоз, перестройки 11q23/MLL. Несмотря на схожесть клинических признаков с ОЛЛ, есть и существенные различия: частые случаи хлоромы, более низкий уровень инициального лейкоцитоза, а также различающиеся частота и спектр перестроек 11q23/MLL [34, 36, 37]. Современная классификация ОМЛ, а также сравнение биологических и молекулярно-генети-ческих показателей у детей и взрослых представлены в табл. 2.

Перестройки 11q23/MLL относятся к наиболее частым генетическим нарушениям при ОМЛ у детей первого года жизни [7, 8]. У детей старше 1 года и взрослых с ОМЛ их обнаруживают значительно реже [39—41]. Так же как и при ОЛЛ, нами выявлена зависимость частоты выявления перестроек 11q23/MLL от метода диагностики: при использовании стандартного цитогенетического метода перестройки 11q23 были обнаружены в 44,4 % случаев (у 28 из 63 пациентов с информативным цитогенетическим анализом) [13], при совместном применении ОТ-ПЦР и метода цитогенетики — в 49,3 % (37 из 75), а при проведении FISH — в 56 % (42 из 75) [42]. Исходя из этого, так же

как и при ОЛЛ, для пациентов первого года жизни с ОМЛ мы рекомендуем сочетанное использование методов цитогенетики, FISH и ОТ-ПЦР. ОТ-ПЦР должна проводиться для выявления следующих химерных транскриптов c вовлечением MLL: MLL-MLLT3, MLL-MLLT10, MLL-MLLT11, MLL-ELL, MLL-AF4, MLL-MLLT4, MLL-MYO1F, MLL-FOXO4, а также RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11. В случае MLL-нега-тивных ОМЛ также обязательным является проведение FISH для обнаружения транслокации t(7;12)(q36; p13).

Наиболее часто в исследуемой группе пациентов выявлялись транслокации t(9;11)(p22;q23)/MLL-MLLT3 и t(10;11)(p12;q23)/MLL-MLLT10 (по 28,6 % каждая). Морфологический вариант ОМЛ по классификации группы FAB был известен у 68 пациентов. У большинства — 26 (61,9 %) 1Ц23/МА£-позитивных больных — был выявлен острый монобластный лейкоз (морфологический вариант М5 по FAB-классификации). У 7 (16,7 %) пациентов с перестройками 11q23/MLL был диагностирован острый миеломонобластный лейкоз (М4 по FAB), ОМЛ с признаками созревания (М2 по FAB) — у 4 (9,5 %). Также было выявлено по 1 (2,4 %) случаю ОМЛ с минимальной дифференцировкой (М0 по FAB), ОМЛ без признаков созревания (М1 по FAB) и острого мегакариобластного лейкоза (М7 по FAB). Суммарно на долю вариантов М4 и М5 приходилось 78,5 % всех случаев MLL-позитивного ОМЛ в исследуемой группе. В группе пациентов без перестроек 11q23/MLL преобладающим морфологическим вариантом был М7 - 12 (36,4 %) больных, М5 был выявлен у 6 (18,2 %), М1 и М4 - по 3 (9,1 %), М2 и М0 - по 2 (6,1 %). Таким образом, у пациентов с наличием перестроек 11q23/MLL ОМЛ М5 диагностировался достоверно чаще (р < 0,001), а М7 — значительно реже (р < 0,001) по сравнению с группой пациентов, у которых перестройки 11q23/MLL не были обнаружены [42].

Также характерными для ОМЛ у детей первого года жизни являются транслокации t(7;12)(q36;p13) и t(1;22)(p13;q13) [43, 44].

Неслучайная транслокация t(1;22)(p13;q13), ведущая к образованию химерного гена RBM15-MKL1, является типичной для острого мегакариобластного лейкоза (ОМЛ М7) у детей первого года жизни и редко обнаруживается у пациентов других возрастных групп [45, 46]. В целом частота выявления данной транслокации при ОМЛ у детей составляет 1—4 % [32, 47, 48], но если учитывать только случаи ОМЛ, возникающие на первом году жизни, то эта величина достигает 6-28 % [44, 49]. При ОМЛ М7 доля пациентов с t(1;22) достигает 17 % и 30-45 % среди детей первого года жизни [50]. Транслокация t(1;22) сочетается с низким инициальным лейкоцитозом, миелофибро-зом и экстрамедуллярными очагами [7, 44, 48]. В отличие от более старших детей и взрослых [51], в подавляющем большинстве случаев ОМЛ у детей первого года жизни t(1;22) является единственной аномалией

са

а

cv

CS

а

CV

Таблица 2. Сравнение биологических свойств и генетических перестроек при ОМЛ у детей (младше 18лет) и взрослых (до 60лет) (цитируется по [38] с изменениями)

са

а

cv

ев

се

а

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

cv

ОМЛ у детей ОМЛ у взрослых

частота/особенности прогноз/5-летняя общая выживаемость (ОВ) частота/ особенности прогноз/5-летняя ОВ

Биологическая характеристика

ОМЛ de novo > 95 % 60-75 % 83 % 30-40 %

Вторичный ОМЛ (из миелодис-пластического синдрома) 1 % Неблагоприятный прогноз 17 % Неблагоприятный прогноз

Хромосомные аномалии 70-80 % Зависит от типа аномалии 55 % Зависит от типа аномалии

Классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (2008)

ОМЛ с неслучайными генетическими аномалиями

1(8;2Щч22;ч22)/ЯиШ1-Яитт 12-14 % Благоприятный прогноз 8 % Благоприятный прогноз

mv(16)(p13.1q22)/CBFB-MYH11 8 % Благоприятный прогноз 5 % Благоприятный прогноз

t(15;17)(q22;q21)/PML-RARA 6-10 % Благоприятный прогноз 5-10 % Благоприятный прогноз

1(9;11)(р22;д23)/М1Х-М1ХТ3 7 % Благоприятный или промежуточный прогноз (63-77 %) 2 % 50 %

t(10;11)(p12;q23)/MLL-MLLT10 3 % (преимущественно у детей младше 1 года) Неблагоприятный прогноз 1 % Не ясен

t(6;9)(p23;q34)/DEK-NUP214 < 2 % Неблагоприятный прогноз 1 % Неблагоприятный прогноз

ту(3)^2Ц26.2) или t(3;3)(q21;q26.2)/RPN1-EVI1 < 1 % Неблагоприятный прогноз 1 % Неблагоприятный прогноз

t(1;22)(p13;q13)/RBM15-MKL1 Только ОМЛ М7; у детей младше 1 года Промежуточный прогноз < 1 % Не ясен

Временная категория: мутации NPM1 5-10 % (14-22 % при нормальном карио-типе). Чаще тип А. Увеличивается с возрастом Благоприятный прогноз 35 % (53 % при нормальном кариотипе) Благоприятный прогноз при отсутствии FLT3-ITD

Временная категория: мутации СЕВРА 5 % (14 % при нормальном кариотипе) Благоприятный прогноз 10 % при нормальном кариотипе Благоприятный прогноз

FLT3-ITD 10 % (18 % при нормальном кариотипе) Зависит от сочетания с другими мутациями 20-40 % (50 % при нормальном кариотипе) Неблагоприятный прогноз

Не включенные в классификацию ВОЗ

t(7;12)(q36;p13)/t(7;12)(q32;p13) У детей младше 1 года Неблагоприятный прогноз - -

Чаще при нормальном кариотипе Неблагоприятный прогноз - -

Мутации NRAS 20 % Не связаны с прогнозом 10 % Не связаны с прогнозом

Мутации MLL-PTD 3 % Не определен 3-5 % Неблагоприятный прогноз

Мутации c-KIT 25 % при ^8;21) Не ясен 17 % при CBF- лейкозах Неблагоприятный прогноз при ^8;21)

Мутации WT1 13 % при нормальном кариотипе Неблагоприятный прогноз в сочетании с FLT3-ITD 10 % при нормальном кариотипе Неблагоприятный прогноз в сочетании с FLT3-ITD

Мутации PTPN11 5-21 %; только у детей младше 1 года Не ясен - -

Мутации IDH1/2 2-3 % Не связаны с прогнозом 16 % Зависит от сочетания с другими мутациями

Мутации TET2 Не известно Не ясен 8-17 % Не ясен

Мутации DNMT3A 1 % Не ясен 20 % Не ясен

Примечание. Благоприятный прогноз указывает на 5-летнюю ОВ > 70 % у детей и > 60 % у взрослых; промежуточный прогноз — 50—70 % у детей и 23—60 % у взрослых; неблагоприятный прогноз — < 50 % у детей и < 23 % у взрослых.

кариотипа лейкозных клеток [46]. У пациентов с синдромом Дауна t(1;22) встречается крайне редко [44, 47—49, 52]. Ранее эта хромосомная аномалия считалась маркером неблагоприятного прогноза [44, 46, 48], однако позднее было показано, что дети первого года жизни с ОМЛ М7 и наличием t(1;22) имеют более благоприятный прогноз по сравнению с другими пациентами с ОМЛ М7. В целом вероятность 5-летней бессобытийной выживаемости (БСВ) детей с ОМЛ М7 составляет 10—34 % [53—55], в то время как при наличии t(1;22)(p13;q13)/RBM15-MKL1 эта величина достигает 50 % [51, 53].

Известно, что транслокация t(8;21)(q22;q22) с образованием химерного гена RUNX1-RUNX1T1 является самой частой специфической аномалией кариотипа при ОМЛ у подростков и молодых взрослых [40, 45]. У пациентов в возрасте до 1 года она встречается чрезвычайно редко: группа BFM не выявила ни одного случая данной транслокации среди 125 больных ОМЛ первого года жизни [32]. Описываются лишь единичные случаи этой генетической аномалии у пациентов младше 1 года [2]. В отличие от t(8;21) инверсия inv(16)(p13q22)/CBFB-MYH11 встречается при ОМЛ у детей первого года жизни чаще (3—4 %) [32], но не достигает частоты, характерной для детей старше 1 года (5-9 %) [40, 41, 56].

Транслокация t(7;12)(q36;p13) ведет к образованию химерного гена HLXB9 (MNX1)-ETV6. Данную транслокацию не всегда можно обнаружить при проведении цитогенетического исследования, и для ее выявления рекомендуется применять метод FISH [57-60]. С его помощью было показано существование различных точек разрыва как в хромосомном районе 7q36, так и 12p13 [58, 61]. Ряд исследователей ставят ее на 2-е место по частоте встречаемости после перестроек гена MLL при ОМЛ у детей первого года жизни [59]. На долю t(7;12) приходится 4-18 % случаев ОМЛ у детей младше 1 года [32, 59, 60]. Характерными чертами ОМЛ с транслокацией t(7;12) являются более высокий уровень тромбоцитов и CD34+-клеток по сравнению с пациентами, у которых t(7;12) не была выявлена [59]. Также у пациентов с наличием t(7;12) обнаружена гиперэкспрессия гена HLXB9 [59].

Очень часто данная транслокация сочетается с три-сомией хромосомы 19, изолированной или в комбинации с трисомией хромосомы 8, которые, как считается, ассоциированы с неблагоприятным прогнозом [43, 60]. В целом прогноз для группы пациентов с наличием t(7;12) крайне неблагоприятный — медиана БСВ составила 9 мес по сравнению с 31 мес для t(7;12) — негативных случаев. Трехлетняя БСВ составила 0 % и была достоверно ниже, чем у пациентов с наличием перестроек 11q23/MLL (58 ± 4 %), а также больных, у которых ни транслокация t(7;12), ни перестройки 11q23/ML не были выявлены. Аналогичные данные получены и для ОВ [59].

Комплексный кариотип у детей первого года жизни с ОМЛ, получавших терапию по протоколам AML-BFM

CS

CV

98 и AML-BFM 2004, регистрировался у 14 (12,7 %) ^ из 110 пациентов с успешным цитогенетическим ис- ¿ следованием. С увеличением возраста происходило снижение доли пациентов с комплексным кариоти-пом: так, в возрасте от 1 года до 2 лет эта величина со- cv ставила 8,6 %, а в интервале от 2 до 10 лет — 6,8 % [32].

В настоящее время на смену понятию «комплексный кариотип» пришел термин «моносомный кариотип», под которым понимают наличие по меньшей q мере 2 аутосомных моносомий или 1 аутосомной мо-носомии в сочетании как минимум с 1 структурной S хромосомной аномалией, за исключением маркеров благоприятного прогноза, а также моносомий поло- ® вых хромосом [62]. Наиболее часто обнаруживаются z моносомии хромосом 7, 5, 17 и 18 [63]. В ряде работ было показано, что у взрослых пациентов моносом- -ный кариотип является более важным прогностически Е неблагоприятным фактором по сравнению с ком- 2 плексным кариотипом [62]. В то же время приводятся щ данные о возможном комбинированном использовании моносомного и комплексного кариотипа для выделения максимально большой группы с наименее благоприятным прогнозом [64].

Исследованию проблемы моносомного кариотипа у детей посвящены лишь единичные работы. В рамках протокола AIEOP AML 2002/01 было выявлено 10 (2,1 %) пациентов с моносомным кариотипом из 482. Но необходимо отметить, что под моносомным кариотипом понимали только совместное отсутствие хромосом 5 и 7. В рамках этого протокола 8-летняя БСВ у пациентов с моносомным кариотипом была достоверно ниже по сравнению с общей группой (20 ± 12,6 и 53 ± 2,9 % соответственно). Важно отметить, что данный фактор сохранял свою прогностическую значимость и при многофакторном анализе наряду с 2 другими: группой риска по протоколу и инициальным лейкоцитозом более 100 х 109/л [65]. Однако из данных, приводимых авторами, непонятно, были ли среди пациентов с моносомным кариотипом дети младше 1 года.

Косвенный ответ на этот вопрос дан в работе К. Manola и соавт. [66], в которой представлены данные 15 пациентов с моносомным кариотипом (10 мальчиков и 5 девочек; медиана возраста 11 лет; диапазон 1,1—19 лет). Моносомный кариотип был выявлен среди всех морфологических вариантов ОМЛ, за исключением ОМЛ с созреванием (ОМЛ М2) и острого про-миелоцитарного лейкоза (ОМЛ М3). Наибольшее количество пациентов (3 случая) имели острый мие-ломонобластный лейкоз (ОМЛ М4). В целом частота обнаружения данной цитогенетической аномалии составила 12,1 % (15 случаев из 124). Выявлены заметные различия при делении пациентов на 3 возрастные группы. Среди больных младше 2 лет моносомный кариотип выявлен в 31,2 % случаев (5 из 16); старше 2, но младше 14 лет — в 14,0 % (6 из 43); в возрасте 14—21 года — в 6,2 % (4 из 65). Необходимо подчерк-

са

а

сч

CS

а

CV

нуть, что у 12 из 15 пациентов с моносомным карио-типом был также диагностирован комплексный ка-риотип [66].

Проведенный нами анализ 75 пациентов первого года жизни с ОМЛ показал тенденции, схожие с описанными ранее в работах других авторов (табл. 3). Комплексный кариотип был выявлен у 7,9 % больных, случаев моносомного кариотипа не обнаружено. Транслокации t(8;21)(q22;q22) и t(15;17)(q22;q21), ассоциированные с благоприятным прогнозом, в исследованной группе не встретились. Третий маркер благоприятного прогноза при ОМЛ — inv16(p13q22) — был обнаружен у 3 пациентов, причем в 1 случае inv16 сочеталась с транслокацией t(7;12)(q36;p12). Двое пациентов с изолированной inv16 живы и находятся в полной продолжающейся ремиссии, длительность которой составляет 63 и 129 мес. Больной с сочетанием inv16 и t(7;12)(q36;p12) умер через 10 мес от начала терапии. У 5 пациентов с ОМЛ М7 была обнаружена транслокация t(1;22)(p13;q13) [42].

Транслокация t(7;12)(q36;p13) была выявлена нами у 4 пациентов, включая 3 случая MLL-негативного ОМЛ и 1 — острого бифенотипического лейкоза. Выявление данной транслокации, которая была крипти-ческой во всех 4 случаях, стало возможным благодаря использованию трехцветного флуоресцентного зонда, специально разработанного для решения этой задачи компанией MetaSystems (Германия). Интересно отметить, что все ^7;12)-позитивные случаи выявлены у девочек, и в 3 из 4 случаев цитогенетически определялась трисомия хромосомы 19. Взаимосвязи с FAB-вариантом не прослеживалось.

Известно, что в ряде случаев ОЛ у детей первого года жизни могут развиваться уже in utero. Доказательством этого является сходство ОЛ, возникших у монозиготных близнецов в течение первого года жизни. Это подтверждается одинаковыми клональны-ми перестройками в бластных клетках, выявленными при стандартном цитогенетическом исследовании, а также аналогичными молекулярно-генетическими характеристиками химерных генов: точки разрыва в ДНК химерных генов, индивидуальные перестройки генов тяжелых цепей иммуноглобулинов и Т-кле-точных рецепторов (Ig и TCR) [67, 68]. Считается, что возможной причиной возникновения идентичных ОЛ у монозиготных близнецов является наличие сосудистых анастомозов внутри монохорионической плаценты [69], благодаря чему опухоль, возникшая во внутриутробном периоде у одного плода, может диссеминировать во второй [70, 71]. Однако в литературе представлен также случай возникновения ОЛ у дихорионических близнецов на первом году жизни, но следует подчеркнуть, что при наличии идентичной транслокации t(11;19)(q23;p13.3) с вовлечением в обоих случаях гена MLL авторы описали различающиеся перестройки гена IgH [72]. Также в пользу пренатального происхождения ОЛ свидетельствует

Таблица 3. Относительная частота (%) выявления различных генетических аберраций при ОМЛ у детей

Дети первого года жизни Дети старше

Аномалия наши данные (n = 75) данные литературы [32, 36] 1 года (данные литературы)

Нормальный кариотип 8,0 4,0—9,0 20—39

t(8;21)(q22;q22)/ RUNX1-RUNXT1 — — 12—14

t(15;17)(q22;q11)/ PML-RARA — 0—0,8 6—10

inv(16)(p13q22)/ CBFB-MYH11 4,0 3,0—3,7 8

t(1;22)(p13;q13) 6,7 5,0 —

t(7;12)(q36;p12)* 5,3 3,0—5,0 —

Транслокации с вовлечением 11q23/MLL** 56,0 56,0 16—18

t(9;11)(p22;q23)/ MLL-MLLT3 16,0 18,0 7

t(10;11)(p12;q23)/ MLL-MLLT10 16,0 9 3

t(1;11)(q21;q23)/ MLL-MLLT11 2,7 ? ?

t(4;11)(q21; q23)/ MLL-AF4 2,7 ? ?

t(11;19)(q23;p13)/ MLL-MYO1F 2,7 ? —

t(11;19)(q23;p13.1)/ MLL-ELL 2,7 4 1

t(6;11)(q27;q23)/ MLL-MLLT4 1,3 1 1

t(11;17)(q23;q25)/ MLL-SEPT9 1,3 ? ?

t(X;11)(q24;q23)/ MLL-SEPT6 1,3 ? ?

MLL-PTD 1,3 ? 0,9—2,5

Неизвестный ген-партнер MLL 6,7 5,0 1

Комплексный кариотип*** 7,9 13,0 7

Другие 12,1 9,0 15

Примечание. *Включая 1 пациента с острым бифенотипическим лейкозом; **частота выявления перестроек 11q23/MLL дана с учетом данных цитогенетики, ОТ-ПЦР и FISH; ***клоны клеток с 3 и более хромосомными аномалиями, без перестроек 11q23/MLL, без маркеров благоприятного прогноза.

выявление идентичной нуклеотиднои последовательности химерного гена MLL-AF4 в опухолевых бластах пациента и сухих пятнах его же пуповинной крови, взятых за несколько лет до клинического дебюта ОЛ [73].

Характерной чертой ОЛ, который развивается в течение первого года жизни у монозиготных близнецов, является близкая к 100 % вероятность развития ОЛ у второго близнеца из пары, в то время как у более старших детей эта величина составляет примерно 10 % [68]. В литературе приводятся лишь единичные описания случаев отсутствия развития ОЛ в паре монозиготных близнецов, у одного из которых поставлен диагноз ОЛ. Возможным объяснением этого феномена авторы посчитали тяжелую вирус-индуцированную нейтропению, которая привела к самопроизвольной редукции клона, несущего химерный ген MLL-MLLT1 [74]. В то же время последний случай является еще одним подтверждением теории двух последовательных генетических событий (двух «ударов»), предложенной А. Knudson для объяснения механизмов возникновения злокачественных новообразований [75].

Заключение

Таким образом, нами описаны биологические особенности ОЛ у детей первого года жизни, приведены

доказательства пренатального происхождения этого заболевания, показана генетическая гетерогенность, проанализированы как частые, так и редкие цитоге-нетические и молекулярно-генетические характеристики ОЛ в данной возрастной группе, проведено сравнение собственных результатов с описанными в литературе данными. Для выявления и характеристики генетических аномалий, имеющих клиническое и научное значение у детей первого года жизни с ОЛЛ и ОМЛ, необходимо использовать комплексный методический подход, включающий все имеющиеся цитогенетические и молекулярно-генетические методики, а в идеале - сконцентрировать проведение исследований этой категории пациентов всего в нескольких лабораториях на территории РФ и Республики Беларусь.

Работа поддержана грантом Российского научного фонда № 14-35-00105, а также постановлением № 211 Правительства Российской Федерации, контракт № 02.А03.21.0006.

са

а

сч

CS

а

CV

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Borkhardt A., Wuchter C., Viehmann S. et al. Infant acute lymphoblastic leukemia — combined cytogenetic, immunophenotypical and molecular analysis of 77 cases. Leukemia 2002;16(9):1685-90.

2. Emerenciano M., Agudelo Arias D., Coser V. et al. Molecular cytogenetic findings of acute leukemia included in the Brazilian Collaborative Study Group of Infant acute leukemia. Pediatr Blood Cancer 2006;47(5):549-54.

3. Chessells J., Harrison C., Kempski H. et al. Clinical features, cytogenetics and outcome in acute lymphoblastic and myeloid leukaemia of infancy: report from the MRC Childhood Leukaemia working party. Leukemia 2002;16(5):776-84.

4. Reaman G., Zeltzer P., Bleyer W. et al. Acute lymphoblastic leukemia in infants less than one year of age: a cumulative experience of the Children's Cancer Study Group. J Clin Oncol 1985;3(11):1513—21.

5. Greaves M. Infant leukemia biology, aetiology and treatment. Leukemia 1996;10(2):372-7.

6. Dordelmann M., Reiter A., Borkhardt A. et al. Prednisone response is the strongest predictor of treatment outcome in infant acute lymphoblastic leukemia. Blood 1999;94(4):1209-17.

7. Pui C.H., Kane J., Crist W. Biology and treatment of infant leukemia. Leukemia 1995;9(5):762-9.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

8. Biondi A., Cimino G., Pieters R. et al. Biological and therapeutic aspects of infant leukemia. Blood 2000;96(1):24-33.

9. Crist W., Pullen J., Boyett J. et al. Clinical and biologic features predict a poor prognosis in acute lymphoid leukemias in infants:

a Pediatric Oncology Group Study. Blood 1986;67(1):135-40.

10. Möricke A., Zimmermann M., Reiter A. et al. Prognostic impact of age in children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia: data from the trials ALL-BFM 86, 90, and 95. Klin Padiatr 2005;217(6):310-20.

11. Pieters R., Schrappe M., De Lorenzo P. et al. A treatment protocol for infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukaemia (Interfant-99): an observational study and a multicentre randomised trial. Lancet 2007;370(9583):240-50.

12. Tomizawa D., Koh K., Sato T. et al. Outcome of risk-based therapy for infant acute lymphoblastic leukemia with or without an MLL gene rearrangement, with emphasis on late effects: a final report of two consecutive studies, MLL96 and MLL98,

of the Japan Infant Leukemia Study Group. Leukemia 2007;22(11):2258-63.

13. Цаур Г.А., Флейшман Е.В., Попов А.М. и др. Цитогенетическая и моле-кулярно-генетическая характеристика острых лейкозов у детей первого года жизни. Клиническая онкогематология 2011;4(2):134—41. [Tsaur G.A., Fleyshman E.V., Popov A.M. et al. Cytogenetics and molecular genetics of infant acute leukemias. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2011;4(2):134-41.

(In Russ.)].

14. Цаур Г.А., Попов А.М., Алейникова О.В. и др. Характеристика перестроек 11q23(MLL) у детей первого года жизни

с острым лимфобластным лейкозом. Онкогематология 2011;(3):57-64. [Tsaur G.A., Popov A.M., Aleynikova O.V. et al. Detection of 11q23(MLL) rearrangements in infant acute lymphoblastic leukemia. Onkogematologya = Oncohematology 2011;(3):57-64. (In Russ.)].

15. Цаур Г.А., Плеханова О.М., Гиндина Т.Л. и др. Применение метода флуоресцентной гибридизации in situ для выявления перестроек гена MLL при острых лейкозах у детей первого года жизни. Медицинская генетика 2012;(7):35-45. [Tsaur G.A., Plekhanova O.M., Gindina T.L. et al. Detection of MLL gene rearrangements in infants under 12 month of age with acute leukemias by fluorescence in situ hybridization. Meditsinskaya genetika = Medical Genetics 2012;(7):35-45.

(In Russ.)].

16. Arico M., Valsecchi M.G., Camitta B. et al. Outcome of treatment in children with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2000;342(14):998-1006.

17. Nagayama J., Tomizawa D., Koh K. et al. Infants with acute lymphoblastic leukemia and a germline MLL gene are highly curable with use of chemotherapy alone: results from the Japan Infant Leukemia Study Group. Blood 2006;107(12):4663-5.

18. Felice M., Gallego M., Alonso C. et al. Prognostic impact of t(1;19)/TCF3-PBX1

in childhood acute lymphoblastic leukemia in the context of Berlin—Frankfurt— ° Münster-based protocols. Leuk Lymphoma ^ 2011;52(7):1215—21.

19. Kager L., Lion T., Attarbaschi A. et al. Incidence and outcome of TCF3-PBX1-positive acute lymphoblastic leukemia ^ in Austrian children. Haematologica CS 2007;92(11):1561—4. 2 20. Bhojwani D., Pei D., Sandlund J. et al. O ETV6-RUNX1-positive childhood acute

lymphoblastic leukemia: improved outcome E with contemporary therapy. Leukemia iu 2012;26(2):265-70.

21. Borkhardt A., Cazzaniga G., ts Viehmann S. et al. Incidence and clinical Z relevance of TEL/AML1 fusion genes in children with acute lymphoblastic leukemia enrolled in the German and Italian multicenter therapy trials. Associazione Ü Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica and the Berlin—Frankfurt—Münster Study Group. Blood 1997;90(2):571—7. S 22. Pui C.H., Carroll W., Meshinchi S. et al. PJ Biology, risk stratification, and therapy i— of pediatric acute leukemias: an update.

J Clin Oncol 2011;29(5):551—65. X 23. Moghrabi A., Levy D.E., Asselin B. et al.

Results of the Dana-Farber cancer institute ^ ALL consortium protocol 95-01 for children O with acute lymphoblastic leukemia. Blood S 2007;109(3):896—904. E 24. Moorman A., Ensor H., Richards S. et al. ¡JJ Prognostic effect of chromosomal abnorma-O lities in childhood B-cell precursor acute * lymphoblastic leukaemia: results from the UK 0 Medical Research Council ALL97/99 randomised trial. Lancet Oncol 2010;11(5):429—38.

25. Nachman J., Heerema N., Sather H.

et al. Outcome of treatment in children with hypodiploid acute lymphoblastic leukemia. Blood 2007;110(4):1112—5.

26. Den Boer M., van Slegtenhorst M.,

De Menezes R. et al. A subtype of childhood acute lymphoblastic leukaemia with poor treatment outcome: a genome-wide classification study. Lancet Oncol 2009;10(2):125—34.

27. Dörge P., Meissner B., Zimmermann M. et al. IKZF1 deletion is an independent predictor of outcome in pediatric acute lymphoblastic leukemia treated according to the ALL-BFM 2000 protocol. Haematologica 2013;98(3):428—32.

28. Chen I., Harvey R., Mullighan C. et al. Outcome modeling with CRLF2, IKZF1, JAK, and minimal residual disease in pediatric acute lymphoblastic leukemia: a Children's Oncology Group study. Blood 2012;119(15):3512—22.

29. Moorman A., Richards S., Robinson H. et al. Prognosis of children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) and intrachromosomal amplification

of chromosome 21 (iAMP21). Blood 2007;109(6):2327—30.

30. Moorman A., Enshaei A., Schwab C. et al. A novel integrated cytogenetic and

genomic classification refines risk stratification in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Blood 2014;124(9):1434-44.

31. Pui C.H., Kalwinsky D., Schell M. et al. Acute nonlymphoblastic leukemia in infants: clinical presentation and outcome. J Clin Oncol 1988;6(6):1008-13.

32. Creutzig U., Zimmermann M., Bourquin J.P. et al. Favorable outcome

in infants with AML after intensive first- and second-line treatment: an AML-BFM study group report. Leukemia 2012;26(4): 654-61.

33. Stevens R., Hann I., Wheatley K. et al. Marked improvements in outcome with chemotherapy alone in paediatric acute myeloid leukemia: results of the United Kingdom Medical Research Council's 10th AML trial. MRC Childhood Leukaemia Working Party. Br J Haematol 1998;101(1):130-40.

34. Webb D., Harrison G., Stevens R. et al. Relationships between age at diagnosis, clinical features, and outcome of therapy in children treated in the Medical Research Council AML 10 and 12 trials for acute myeloid leukemia. Blood 2001;98(6):1714-20.

35. Perel Y., Auvrignon A., Leblanc T. et al. Treatment of childhood acute myeloblastic leukemia: dose intensification improves outcome and maintenance therapy is of no benefit - multicenter studies of the French LAME (Leucémie Aiguë Myéloblastique Enfant) Cooperative Group. Leukemia 2005;19(12):2082-9.

36. Ishii E., Okamura J., Tsuchida M. et al. Infant leukemia in Japan: clinical and biological analysis of 48 cases. Med Pediatr Oncol 1991;19(1):28-32.

37. Zweidler-McKay P., Hilden J. The ABCs of infant leukemia. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care 2008;38(3):78-94.

38. Creutzig U., van den Heuvel-Eibrink M., Gibson B. et al Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in children and adolescents: recommendations from

an international expert panel. Blood 2012;120(16):3187-205.

39. Schoch C., Schnittger S., Klaus M. et al. AML with 11q23/MLL abnormalities as defined by the WHO classification: incidence, partner chromosomes, FAB subtype, age distribution, and prognostic impact in an unselected series of 1897 cytogenetically analyzed AML cases. Blood 2003;102(7):2395-402.

40. Harrison C., Hills R., Moorman A. et al. Cytogenetics of childhood acute myeloid leukemia: United Kingdom Medical Research Council Treatment trials AML 10 and 12. J Clin Oncol 2010;28(16):2674-81.

41. von Neuhoff C., Reinhardt D., Sander A. et al. Prognostic impact of specific chromosomal aberrations in a large group

of pediatric patients with acute myeloid leukemia treated uniformly according to trial AML-BFM 98. J Clin Oncol 2010;28(16):2682-9.

42. Цаур Г.А., Флейшман Е.В., Гиндина Т.Л. и др. Характеристика перестроек 11q23/MZi при остром миелоидном лейкозе у детей первого года жизни. Клиническая онкогематология 2012;5(4):365—70. [Tsaur G.A., Fleyshman E.V., Gindina T.L. et al. Detection of 11q23/MZi rearrangements in infant acute myeloid leukemia. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohemato-logy 2012;5(4):365-70. (In Russ.)].

43. Tosi S., Harbott J., Teigler-Schlegel A. et al. t(7;12)(q36;p13), a new recurrent translocation involving ETV6 in infant leukemia. Genes Chromosomes Cancer 2000;29(4):325-32.

44. Carroll A., Civin C., Schneider N. et al. The t(1;22)(p13;q13) is non-random

and restricted to infants with acute megakaryoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group Study. Blood 1991;78(3):748-52.

45. Manola K. Cytogenetics of pediatric acute myeloid leukemia. Eur J Haematol 2009;83(5):391-405.

46. Bernstein J., Dastugue N., Haas O. et al. Nineteen cases of the t(1;22)(p13;q13) acute megakaryoblastic leukaemia

of infants/children and a review of 39 cases: report from a t(1;22) study group. Leukemia 2000;14(14):216-8.

47. Raimondi S., Chang M.N., Ravindranath Y. et al. Chromosomal abnormalities in 478 children with acute myeloid leukemia: clinical characteristics and treatment outcome in a cooperative pediatric oncology group study-POG 8821. Blood 1999;94(11):3707-16.

48. Martinez-Climent J., Garcia-Conde J. Chromosomal rearrangements in childhood acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes. J Pediatr Hematol Oncol 1999;21(2):91-102.

49. Lion T., Haas O. Acute megakaryocyte leukemia with the t(1;22)(p13;q13). Leuk Lymphoma 1993;11(1-2):15-20.

50. Haas O., Kronberger M., Mayerhofer L. Cytogenetic abnormalities associated with childhood acute myeloblastic leukemia. Recent Results Cancer Res 1993;131:103-12.

51. Dastugue N., Lafage-Pochitaloff M., Pages M. et al. Cytogenetic profile

of childhood and adult megakaryoblastic leukemia (M7): a study of the Groupe Francais de Cytogenetique Hematologique (GFCH). Blood 2002;100(2):618-26.

52. Vormoor J., Boos J., Stahnke K. et al. Therapy of childhood acute myelogenous leukemias. Ann Hematol 1996;73(1):11-24.

53. Reinhardt D., Diekamp S., Langebrake C. et al. Acute megakaryoblastic leukemia in children and adolescents, excluding Down's syndrome: improved outcome with intensified induction treatment. Leukemia 2005;19(8):1495-6.

54. Athale U., Razzouk B., Raimondi S. et al. Biology and outcome of childhood acute megakaryoblastic leukemia: a single

institution's experience. Blood 2001;97(12):3727—32.

55. Barnard D., Alonzo T., Gerbing R. et al. Comparison of childhood myelodysplastic syndrome, AML FAB M6 or M7,

CCG 2891: report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 2007;49(1):17-22.

56. Tsukimoto I., Tawa A., Horibe K. et al. Risk-stratified therapy and the intensive use of cytarabine improves the outcome

in childhood acute myeloid leukemia: the AML99 trial from the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group. J Clin Oncol 2009;27(24):4007-13.

57. Wlodarska I., La Starza R., Baens M. et al. Fluorescence in situ hybridization characterization of new translocations involving TEL (ETV6) in a wide spectrum of hematologic malignancies. Blood 1998;91(4):1399-406.

58. Tosi S., Hughes J., Scherer S. et al. Heterogeneity of the 7q36 breakpoints in the t(7;12) involving ETV6 in infant leukemia. Genes Chromosomes Cancer 2003;38(2):191-200.

59. von Bergh A., van Drunen E., van Wering E. et al. High incidence

of t(7;12)(q36;p13) in infant AML but not in infant ALL, with a dismal outcome and ectopic expression of HLXB9. Genes Chromosomes Cancer 2006;45(8):731-9.

60. Slater R., von Drunen E., Kroes W. et al. t(7;12)(q36;p13) and t(7;12)(q32;p13) translocations involving ETV6 in children

18 months of age or younger with myeloid disorders. Leukemia 2001;15(6):915-20.

61. Simmons H., Oseth L., Nguyen P. et al. Cytogenetic and molecular heterogeneity of 7q36/12p13 rearrangements in childhood AML. Leukemia 2002;16(12):2408-16.

62. Breems D., van Putten W., de Greef G. et al. Monosomal karyotype in acute myeloid leukemia: a better indicator of poor prognosis than a complex karyotype. J Clin Oncol 2008;26(29):4791-7.

63. Raza S., TaherNazerHussain F., Patnaik M. et al. Autosomal monosomies among 24262 consecutive cytogenetic studies: prevalence, chromosomal distribution and clinicopathologic correlates of sole abnormalities. Am J Hematol 2011;86(4):353-6.

64. Haferlach C., Alpermann T., Schnittger S. et al. Prognostic value of monosomal karyotype in comparison to complex aberrant karyotype in acute myeloid leukemia: a study on 824 cases with aberrant karyotype. Blood 2012;119(9):2122-5.

65. Pession A., Masetti R., Rizzari C. et al. Results of the AIEOP AML 2002/01 multicenter prospective trial for the treatment of children with acute myeloid leukemia. Blood 2013;122(2):170-8.

66. Manola K., Panitsas F., Polychronopoulou S. et al. Cytogenetic abnormalities and monosomal karyotypes in children and adolescents with acute myeloid leukemia: correlations with clinical characteristics and outcome. Cancer Genet 2013;206(3):63-72.

67. Ford A., Ridge S., Cabrera M. et al. ^ In utero rearrangements in the trithorax-

related oncogene in infant leukaemias. °

Nature 1993;363(6427):358-60. ^

68. Greaves M., Maia A., Wiemels J. et al. *""

a

Leukemia in twins: lessons in natural history. cv

Blood 2003;102(7):2321-33. ;_

69. Strong S., Corney G. The placenta ^ in twin pregnancy. Oxford: Pergamon Press, CS 1967.107 p. ®

70. Clarkson B., Boyse E. Possible o explanation of the high concordance for acute leukaemia in monozygotic twins. Lancet e 1971;1(7701):699—701. uj

71. Wolman I. Parallel responses to chemotherapy in identical twin infants with con- t3 cordant leukemia. J Pediatr 1962;60:91-5.

72. Gill Super H., Rothberg P., Kobayashi H. et al. Clonal, nonconstitutional rearrangements of the MLL gene in infant twins with acute lymphoblastic leukemia: in utero chromosome rearrangement of 11q23. Blood 1994;83(3):641-4.

73. Gale K., Ford A., Repp R. et al. Backtracking IB leukemia to birth: identification of clonotypic a gene fusion sequences in neonatal blood spots. PJ Proc Natl Acad Sci USA 1997;94(25):13950-4. i-

74. Chuk M., McIntyre E., Small D. et al. ^ Discordance of MLL-rearranged (MLL-R) x infant acute lymphoblastic leukemia

in monozygotic twins with spontaneous ^

clearance of preleukemic clone in unaffected ®

twin. Blood 2009;113(26):6691-4. S

75. Knudson A. Stem cell regulation, tissue E ontogeny, and oncogenic events. Semin "J Cancer Biol 1992;3(3):99-106 o

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.