CC BY
50
Проблемы здравоохранения
УДК 57.052:115:616.151.5
ГЕМОКОАГУЛЯЦИЯ И ЛИПИДПЕРОКСИДАЦИЯ У ЖЕНЩИН, ПРИНИМАЮЩИХ ПОЛОВЫЕ СТЕРОИДЫ С ЭТИНИЛЭСТРАДИОЛОМ И ПРОГЕСТАГЕНОМ ДРОСПИРЕНОНОМ
А.Ш. Бышевский, И.А. Карпова, И.В. Фомина, Т.Н. Хвощина,
А.Н. Дронь, А.М. Чернова, Н.С. Киянюк, Д.Б. Тарасов Тюменская государственная медицинская академия
Обследованы женщины 18-35 лет (п = 91), использующие комбинированные оральные контрацептивы (КОК), содержащие этинилэстрадиол (30 мкг) и дроспиренон (3 мг), 12 циклов по 21 дню с 7-дневным перерывом, и женщины (п = 91), не принимавшие КОК. Оценивали сосудисто-тромбоцитарное и коагуляционное звено гемостаза, липидпероксидацию и антиоксидантный потенциал крови после 1, 3, 6 и 12-го циклов. Установлено, что КОК уже после 1-го цикла изменяют гемостаз: вначале активируется сосудисто-тромбоцитарное звено, а гемокоагуляционные сдвиги наступают позже. Все эти сдвиги протекают наряду с ускорением липидпероксидации и снижением антиоксидантных свойств крови. Требуется дальнейшее изучение механизмов этих изменений при использовании КОК и их коррекция с помощью антиоксидантов.
Ключевые слова: эстрогены, прогестагены, гемостаз, липидпероксидация.
Введение. Во всем мире выявлена четкая тенденция: планирование деторождения постепенно сдвигается к позднему репродуктивному возрасту и это актуализирует проблему сохранения репродуктивного здоровья и предупреждения нежелательной беременности [20]. Среди способов контрацепции все более широкое распространение получают комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Их применение в нашей стране слабо контролируется: женщины часто используют КОК без консультации врача (препараты КОК находятся в свободной продаже в аптечной сети), что ставит вопрос о безопасности их широкого использования: применение КОК сопровождается осложнениями, среди которых наиболее опасны тромботические [10, 17, 20, 28]. Известно свойство половых стероидов и их производных ускорять ли-пидпероксидацию (ЛПО) [11, 24], ведущую к ги-перкоагулемии [3-5]. Это привело к углубленному изучению изменений скорости ЛПО под влиянием гестагенов и эстрогенов и их роли в развитии гемостатических нарушений [8, 19].
Цель нашего исследования - изучение характера сдвигов в гемостазе и в процессах ЛПО у женщин, использующих современный, широко распространенный КОК, включающий этинилэст-радиол и дроспиренон - прогестаген четвертого поколения.
Материалы и методы. Обследованы 182 женщины 18-35 лет (28,9 ± 0,3), использующие моно-фазный КОК в течение 21 дня с 7-дневным перерывом. Первая группа принимала КОК (препарат «Ярина», Bayer Schering Pharma AG), содержащий 30 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и дроспиренон (3 мг). Контрольная группа (n = 91, возраст тот же) не использовала КОК. Кровь исследовали до приема КОК, после 1, 3, 6, и 12-го циклов. Состояние клеток оценивали на автоматическом гематологическом анализаторе МЕК - 6.400 J-К, определяя их численность, тромбоцитарные индексы (средний объем - MPV), тромбокрит (PCT), ширину распределения по объему (PDW). MPV (Mean Platelet Volume) - средний объем тромбоцитов -увеличивается с возрастом: с 8,6-8,9 фл у детей 1-5 лет до 9,5-10,6 фл у людей старше 70 лет. «Молодые» кровяные пластинки более объемны, поэтому при ускорении тромбоцитопоэза их средний объем возрастает. Напомним, что РСТ (Platelet Crit) - тромбокрит - параметр, отражающий долю объема цельной крови, занимаемую тромбоцитами, составляя в норме 0,15-0,40 %, PDW (Platelet Distribution Width) - ширина распределения клеток по объему - измеряется в процентах и количественно отражает гетерогенность популяции тромбоцитов по размерам (степень их анизоцитоза). В норме этот показатель составляет 1-20 %. Нали-
чие в крови преимущественно молодых форм приводит к сдвигу гистограммы вправо.
Способность тромбоцитов к агрегации оценивали двуканальным лазерным анализатором АЛАТ2 «Биола», Россия. Как индуктор использовали АДФ (конечная концентрации 5 мкмоль/л по инструкции фирмы). В агрегатограмме определяли: степень агрегации (СА, отн. ед.), время достижения максимального размера агрегатов (/МРА, с), скорость достижения максимального размера (МРА, отн. ед./мин), время достижения максимальной скорости образования максимальных агрегатов (/МСМРА, с), степень агрегации (СА, %), время достижения максимальной агрегации (/МА, с), максимальную скорость агрегации (МСА, %/мин), время ее достижения (/МСА, с). Фактор (ф.) Р3 в плазме определяли по разнице АВР плазмы до и после удаления из нее тромбоцитов по Rabiner, Groder.
Коагуляционное звено крови оценивали по описанию, определяя на гемокоагулометре (4-канальный “TROMB-4”, Ольвекс, Россия): активированное время рекальцификации (АВР), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время по Квику в секундах, выражая результат как протромбиновое отношение (ПО) [2, 14], для учета международного индекса чувствительности тромбопластина (МИЧ) возводили величину ПО в степень МИЧ (указана на маркировке), рассчитывая международное нормализованное отношение (МНО). Тромбиновое время (ТВ) оценивали по описанию [2, 14], концентрацию фибриногена (ФГ) - хронометрически по Клауссу [1, 14]. Растворимые комплексы фиб-ринмономеров (РКФМ) определяли количественным вариантом фенантролинового теста. Отмечали время появления паракоагулята в секундах и по таблице определяли количество РКФМ в исследуемой плазме [2, 14]. Активность антитромбина III (АТ III) определяли по описанию, выражая в % [2, 14, 15]. Индекс резерва плазминогена (ИРП) устанавливали по времени лизиса фибрина в активированной стрептокиназой эуглобулиновой фракции плазмы, сравнивали со средним временем лизиса эуглобулинов в контрольных образцах плазмы здоровых людей, рассчитывая ИРП по формуле:
ИРП,% = ЛИСК / ЛИСИ х 100, где ЛИСК - среднее время лизиса эуглобулинов в контроле, ЛИСИ - среднее время лизиса эуглобу-линов в исследуемом образце.
Техника определения всех этих показателей соответствовала инструкции фирмы изготовителя реагентов «Технология-Стандарт» [1, 2, 13].
Концентрацию D-димеров определяли на анализаторе “NycoCard ReaderII” (цветная рефлекто-метрия), регистрируя относительную интенсивность цвета (реагенты “NycoCard Reader II D-Dimef’ фирмы AXIS-SHIELD PoC AS).
Концентрацию ф. Виллебранда (fW) (Techno-
clone vWF: Ag ELISA, кат. № 5450201), гомоци-стеина (Axis® Homocysteine EIA, кат. № 414-8880), эндотелина (Biomedica ENDOTELIN(1-21), кат. № BI-20052) определяли по описанию (инструкция фирмы-производителя) методом иммунофер-ментного анализа) на спектрофотометре Immuno-HEM 2100.
Интенсивность ЛПО в эритроцитах устанавливали спектрофотометрически по уровню липид-пероксидов в гептановой и изопропанольной фазах экстракта [21]. Анализировали ненасыщенные липиды с изолированными двойными связями (ИДС) при X 220 нм, диеновые конъюгаты (ДК) полине-насыщенных жирных кислот (первичные продукты ЛПО) при X 232 нм, сумму сопряженных трие-нов и кетодиенов (СТ + КД) (вторичные продукты ЛПО) при X 278 нм, шиффовы основания (конечные продукты ЛПО) при X 440 нм. Это позволило дифференцированно определять эфирно-связанные продукты пероксидации фосфолипидов изопропа-нольной фазы [16] и неэтерифицированных интермедиатов переокисления жирных кислот гепта-новой фазы [25]. Результат выражали в единицах оптической плотности (ед. опт. пл.). Уровень малонового диальдегида (МДА) определяли спектрофотометрически [9].
Антиоксидантный потенциал оценивали по активности глутатион-Б-трансферазы плазмы крови (спектрофотометрия, в мкмоль/мл/мин) [9], по активности супероксиддисмутазы (СОД, %) [23] и по уровню в плазме витаминов А и Е (мкг/мл), оцениваемому на флуориметре «Квант 9» [22].
Статистическая обработка результатов выполнена на ПЭВМ с использованием стандартных пакетов прикладного анализа (Statistica for Windows v.6.0): вычисляли среднюю арифметическую (M), ее ошибку (m), среднеквадратическое отклонение (с). Для оценки достоверности отличий вычисляли коэффициент Манна - Уитни - различия достоверны при р < 0,05.
Результаты и их обсуждение. Оценивая показатели тромбоцитарного звена гемостаза (табл. 1), уже после 1-го цикла приема КОК увеличилось на 13 % количество тромбоцитов, вернувшись к исходному только после 12-го цикла. Прослеживалась после 1-го цикла и тенденция к росту среднего объема тромбоцитов и ширина их распределения по объему, свидетельствуя о преобладании молодых форм клеток. После 12-го цикла тромбо-цитарные индексы уменьшились (признак замедления тромбоцитопоэза).
При оценке функций тромбоцитов (табл. 2) достоверные изменения (р < 0,05) выявлены уже после 1-го цикла приема КОК, касаясь практически всех показателей агрегатограммы и сохраняясь весь период исследований. Так, время достижения максимального размера агрегатов (/МРА) стало короче на 41 % после 1-го цикла и на 60 % после 12-го. Увеличилась степень их агрегации (СА)
Проблемы здравоохранения
Таблица 1
Количественные показатели тромбоцитарного звена гемостаза женщин, получавших 30 мг этинилэстрадиола в сочетании 3 мг дроспиренона (п в группе, получавшей КОК, равно 20)
Показатель Контроль, п = 91 После 1-го цикла После 3-го цикла После 6-го цикла После 12-го цикла
ТЦ, 109/л 262,36 ± 6,46 297,93 ± 13,36* 287,10 ± 13,03 268,13 ± 15,28 265,00 ± 22,88
РСТ, % 0,19 ± 0,01 0,20 ± 0,02 0,20 ± 0,01 0,17 ± 0,01 0,17 ± 0,02
МРУ, фл 6,03 ± 0,19 6,01 ± 0,45 6,21 ± 0,37 6,67 ± 0,58 5,35 ± 0,81
РБ’^ % 16,98 ± 0,12 17,05 ± 0,43 17, 20 ± 0,25 17,03 ± 0,36 16,87 ± 0,19
Примечание. ТЦ - общее количество тромбоцитов; РСТ - тромбокрит; МРУ - средний объем тромбоцитов; PDW - ширина распределения тромбоцитов по объему; * - величины, достоверно отличающиеся от контроля (р < 0,05).
Таблица 2
Тромбоцитарное звено гемостаза и эндотелиальные факторы у женщин на фоне приема 30 мкг этинилэстрадиола с 3 мкг дроспиренона (п в группе, получавшей КОК, равно 20)
Показатель Контроль, п = 54 После 1-го цикла После 3-го цикла После 6-го цикла После 12-го цикла
СА, отн. ед. 6,49 ± 0,26 4,14 ± 0,86* 5,48 ± 0,48* 6,74 ± 0,36 3,95 ± 0,6*
/МРА, с 23,39 ± 1,53 13,67 ± 1,91* 27,31 ± 4,28 22,01 ± 2,26 9,33 ± 1,67*
МРА, отн. ед./мин 15,55 ± 1,07 8,29 ± 1,86* 15,79 ± 1,29 17,54 ± 1,21 7,03 ± 2,18*
/МСМРА, с 10,41 ± 0,17 30,67 ± 17,9 13,38 ± 2,22 11,0 ± 0,7 88,6 ± 76,67
СА, % 58,76 ± 1,95 66,94 ± 1,49* 66,50 ± 1,22* 65,77 ± 0,92* 69,77 ± 3,32*
/МА, с 283,42 ± 2,49 273,67 ± 5,91 269,8 ± 16,31 243,93 ± 20,89 222,0 ±70,0
МСА, %/мин 33,63 ± 1,68 50,03 ± 2,78* 41,36 ± 1,55 38,27 ± 2,41 31,27 ± 10,63
/МСА, с 18,69 ± 1,01 31,06 ± 18,23* 19,81 ± 1,68 19,43 ± 2,06 14,0 ± 0
Рэ, с 9,44 ± 0,75 44,03 ± 3,49* 37,47 ± 3,25* 41,79 ± 4,07* 39,6 ± 5,56*
Р4, нг/мл 6,23 ± 0,32 22,22 ± 7,4* 26,66 ± 6,85* 14,82 ± 2,89* 27,6 ± 5,54*
і^, ед./мл 0,69 ± 0,03 1,04 ± 0,12* 1,1 ± 0,10* 0,88 ± 0,11 2,01 ± 0,01*
Гомоцистеин, мкмоль/л 9,98 ± 0,44 10,33 ± 1,06 12,18 ± 1,54 11,57 ± 1,13 6,13 ± 0,01*
Эндотелин, фмоль/мл 0,29 ± 0,02 0,25 ± 0,01 0,35 ± 0,05 0,48 ± 0,07* 4,29 ± 0,01*
Примечание. СА - степень агрегации тромбоцитов; /МРА - время достижения максимального размера агрегатов; МРА - скорость достижения максимального размера агрегатов; /МСМРА - время достижения максимальной скорости образования максимального размера агрегатов; СА - степень агрегации; /МА -время достижения максимальной агрегации; МСА - максимальная скорость агрегации; /МСА - время достижения максимальной скорости агрегации; Р3 и Р4 - тромбоцитарные факторы 3 и 4 соответственно; fW - ф. Виллебранда; * - достоверные отличия от контроля.
после 1-го цикла на 13 и сохранилась повышенной на 18 % до 12-го цикла (сравнения с контрольной группой). Выросла и максимальная скорость агрегации (МСА) после 1-го цикла (на 48 %), оставаясь такой и после 6-го цикла. Значительно вырос плазменный уровень тромбоцитарных факторов: ф. Р3 после 1-го цикла - на 366 %, после 3-го - на 299 %, после 6-го - на 342 % и после 12-го -на 319 % (относительно контроля). Вырос и уровень ф. Р4: после 1-го цикла - на 256 % и после 12-го - на 343 %.
Изменился и сосудистый компонент: уровень
ф. Виллебранда вырос после 1-го цикла на 50 %, после 12-го - на 191 %. Уровни гомоцистеина и эндотелина имели тенденцию к росту уже после 1-го цикла и снизились после 12-го цикла.
В коагуляционном звене сдвиги (активация) возникают позже, чем в сосудисто-тромбоцитар-ном (табл. 3). После 1-го цикла приема КОК уменьшилось МНО, увеличилась фибриногенемия и на 526 % увеличился уровень РКФМ. Признаки повышения свертываемости крови усилились после 3-го цикла: укорочение ПТВ и ТВ, уменьшение МНО и ПО на фоне роста ПТИ.
Уровень РКФМ и концентрация фибриногена были повышены весь период наблюдений. Активность АТ III несколько увеличилась после 1-го цикла, резко упала после 3-го цикла, оставаясь сниженной после 12-го цикла.
Переходя к анализу ЛПО в эритроцитах, напомним, что индекс окисленности липидных (ИОЛ) компонентов этих клеток в гептановой и изопро-панольной фазах - это отношение содержания ли-пидпероксидов гептановой и изопропанольной фаз к содержанию соединений с изолированными двойными связями, а степень ненасыщенности остатков жирных кислот (СНОЖК) липидных молекул рассчитывается как отношение липидов изопропанольной фазы к липидам гептановой фазы на соответствующих длинах волн. Оказалось, что в гептановой фазе экстракта из эритроцитов крыс уровень МДА повышен после 1-го цикла на 32 %, после 3-го - на 38 %, после 6-го - на 50 % и после 12-го - на 40 %; количество ДК после 12-го цикла увеличилось на 129 %, а количество шиф-фовых оснований после 1-го цикла выше уже на
200 %. В изопропанольной фазе уровень ДК выше после 6-го цикла на 72 %, а СТ + КТ после 3-го цикла - на 65 %. В гептановой фазе выросли и ИОЛ из эритроцитов: их прирост для молекул ДК после 1-го цикла - 141 %, после 3-го - 204 %, после 6-го - 265 %, после 12-го - 128 % (вездер < 0,05).
СНОЖК в молекулах ДК проявила тенденцию к росту уже после 3-го цикла и увеличилась на 75 % после 12-го цикла, а в молекулах сопряженных триенов и кетодиенов (вторичные продукты ЛПО) после 3-го цикла увеличилась на 345 % и после 6-го - на 296 %.
Изменения ЛПО сопровождаются и сдвигами антиоксидантной активности плазмы (табл. 4). Так, наметившаяся после 1-го цикла тенденция к снижению Г-Б-Т сохранялась весь период наблюдений и усилилась к концу 12-го цикла приема КОК: после 3-го цикла Г-Б-Т снижен на 49 %, после 6-го - на 71 % и после 12-го - на 83 %. После 1-го же цикла снизился и уровень витамина Е (на 8 %), оставаясь примерно таким же и после 12-го цикла.
Таблица 3
Коагуляционное звено гемостаза у женщин на фоне приема 30 мкг этинилэстрадиола с 3 мг дроспиренона (n в группе, получавшей КОК, равно 50)
Показатель Контроль, n = 64 После 1-го цикла После 3-го цикла После 6-го цикла После 12-го цикла
АВР, с 97,89 і 2,56 105,27 і 2,47 101,37 і 2,68 99,85 і 3,32 94,27 і 3,36
АЧТВ, с 28,31 і 0,02 27,39 і 0,47 28,71 і 1,05 29,13 і 0,63 28,49 і 0,55
ПО 1,08 і 0,01 1,05 і 0,01 1,03 і 0,01* 1,03 і 0,01* 1,04 і 0,01*
ПТИ, % 91,25 і 2,18 95,65 і 1,18 96,26 і 0,81* 96,61 і 0,82* 96,11 і 1,28
МНО 1,12 і 0,02 1,06 і 0,02* 1,07 і 0,28* 1,02 і 0,1* 1,06 і 0,02*
ПТВ, с 14,24 і 0,29 13,4 і 0,44 12,93 і 0,36* 12,28 і 0,38* 12,4 і 0,7*
ТВ, с 16,24 і 0,40 16,27 і 0,48 16,14 і 0,53* 15,08 і 0,52* 17,26 і 0,67
ФГ, г/л 3,24 і 0,09 3,99 і 0,52* 3,65 і 0,13* 3,61 і 0,13* 3,76 і 0,19*
РКФМ, г/л 1,27 і 0,39 7,96 і 1,11* 7,29 і 1,1* 6,45 і 1,01* 8,59 і 1,44*
АТ III, % 112,26 і 1,55 120,63 і 0,24 104,38 і 3,58* 107,00 і 3,18 100,4 і 7,69
ИРП, % 98,73 і 0,84 97,29 і 1,54 97,55 і 1,66 97,6 і 1,53 100,0 і 0,95
D-димеры 0,11 і 0,01 0,125 і 0,01 0,16 і 0,04 0,12 і 0,02 0,16 і 0,04
Примечание. Все аббревиатуры расшифрованы в разделе «Материалы и методы»; * - величины, достоверно отличающиеся от контроля (р < 0,05).
Таблица 4
Антиоксидантная активность плазмы женщин, получавших 30 мкг этинилэстрадиола с 3 мг дроспиренона (n в группе, получавшей КОК, равно 15)
Показатель Контроль, n = 54 После 1-го цикла После 3-го цикла После 6-го цикла После 12-го цикла
r-S-Т, мкмоль/мл/мин 562,14 і 60,85 339 і 74,4 282,8 і 54,35* 159,22 і 21,36* 95,53 і 67,64*
СОД, % торможения 46,44 і 3,97 52,1 і 7,02 38,89 і 6,41 50,77 і 9,54 50,8 і 4,88
Витамин А, мкг/мл 0,75 і 0,02 0,78 і 0,01 0,7 і 0,9 0,79 і 0,02 0,83 і 0,03
Витамин Е, мкг/мл 8,72 і 0,15 8,08 і 0,27* 8,88 і 0,4 8,71 і 0,28 8,36 і 0,3
Примечание. * - величины, достоверно отличающиеся от контроля (р < 0,05).
Проблемы здравоохранения
Выводы. Применение современных низкодо-зированных КОК (30 мкг этинилэстрадиола и 3 мкг дроспиренона - селективного прогестагена четвертого поколения с антиминералокортикоидным и антиандрогенным эффектом) активирует сосуди-сто-тромбоцитарный и коагуляционный гемостаз уже к концу 1-го цикла, что проявляется ростом агрегабельности тромбоцитов, повышением активности ф. Виллебранда, уровня гомоцистеина и эндотелина, гиперкоагулемией и ускорением непрерывного внутрисосудистого свертывания крови, снижением антитромбиновой активности крови. Эти сдвиги отчасти ослабляются после 12-го цикла, хотя признаки напряжения в гемостазе все еще сохраняются.
Следует настоятельно рекомендовать женщинам, использующим КОК в целях контрацепции или лечения, находиться под постоянными наблюдением акушеров-гинекологов (оценка гемоста-зиограммы каждые 3 цикла, особенно в первый год использования половых стероидов).
Выявленные гемостатические сдвиги сопряжены с активацией ЛПО в клетках крови и снижением активности антиоксидантных систем. Полученные данные - основание для попыток коррекции гемостатических сдвигов на фоне КОК через ограничение ЛПО.
Литература
1. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. - М.: Ньюдиамед-АО, 2001. -296 с.
2. Баркаган, З. С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З. С. Барка-ган, А.П. Момот. - 2-е изд. - М.: Ньюдиамед-АО, 2008. - 292 с.
3. Бышевский, А.Ш. Свертываемость крови при реакции напряжения /А.Ш. Бышевский, В.Н. Кожевников. - Свердловск: Средне-Урал. кн. изд-во, 1986. -172 с.
4. Бышевский, А.Ш. Связь гемостаза с пере-кисным окислением липидов / А.Ш. Бышевский, М.К. Умутбаева, Р.Г. Алборов. - М.: Мед. кн.,
2003. - 95 с.
5. Винокурова, Е.А. Антиоксидантно-гемо-стазиологические сопряжения и их изменения при оперативных вмешательствах в акушерско-гинекологической практике: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Е.А. Винокурова. - Томск, 2007. -42 с.
6. Влияние эстрогенов и гестагенов на коагуляционный и тромбоцитарный гемостаз, непрерывное внутрисосудистое свертывание крови и толерантность к тромбину, их коррекция антиоксидантами / М.А. Самойлов, И.А. Ткаленко, И.А. Карпова и др. // Омский науч. вестн. - 2011. -№ 1. - С. 105-109.
7. Гормональная контрацепция / В.Н. При-
лепская, Е.А. Межевитинова, Н.М. Назарова, Л.Л. Бостанджян. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. -256 с.
8. Зубаиров, Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования / Д.М. Зу-баиров. - Казань: ФЭН АНТ, 2000. - 367 с.
9. Карпищенко, А.И. Медицинские лабораторные технологии и диагностика: справ.: в 2 т. / А.И. Карпищенко. - СПб.: Интермедика, 2002. -Т. 1. - 408 с.
10. Макацария, А.Д. Тромбозы и тромбоэмболии в акушерско-гинекологической клинике /
A.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, С.В. Акиньшина. -М.: Мед. информ. агентство, 2007. - 530 с.
11. Матейкович, Е.А. Влияние половых стероидов (этинилэстрадиола и левоноргестрела) на взаимодействие тромбин-фибриноген в кровотоке (экспериментальное исследование): автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е.А. Матейкович. -Тюмень, 2005. - 23 с.
12. Межевитинова, Е.А. Гормональная контрацепция у женщин, страдающих сахарным диабетом /Е.А. Межевитинова // Consilium Medicum. -
2004. - Т. 6, № 9. - С. 689-698.
13. Момот, А.П. Методика и клиническое значение паракоагуляционного фенантролинового теста /А.П. Момот, В.А. Елыкомов, З.С. Баркаган // Клинич. лаб. диагностика. - 1996. - № 4. -С. 17-20.
14. Момот, А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики /А.П. Момот. - СПб.: Формат, 2006. -208 с.
15. Новый метод определения антитромбина III и его диагностическое значение / З. С. Баркаган, А.П. Момот, А.Н. Мамаев и др. // Клинич. лаб. диагностика. - 2004. - № 7. - C. 18-21.
16. Плацер, З. Процессы переокисления липидов при повреждении и ожирении печени /
З. Плацер, М. Видлакова, Л. Кужела // Чехословацкое мед. обозрение. - 1970. - Т. 16, № 1. -С. 30-41.
17. Подзолкова, Н.М. КОК: в поисках идеального контрацептива / Н.М. Подзолкова // Status Praesens. - 2011. - № 3 [6] 09. - С. 47-51.
18. Полякова, В.А. Современная гинекология /
B.А. Полякова. - Тюмень: ФГУИПП, 2004. -608 с.
19. Россошанская, С.И. Клиническое значение нарушений гемореологии у больных хронической сердечной недостаточностью: автореф. дис. . канд. мед. наук / С. И. Россошанская. - Саратов,
2005. - 24 с.
20. Савельева, И.С. Иллюзия безопасности / И.С. Савельева // Status Praesens. - 2011. -№ 3 [6] 09. - С. 81-85.
21. Сопоставление различных подходов к определению продуктов перекисного окисления липидов в гептан-изопропанольных экстрактах крови /
И.А. Волчегорский, А.Г. Налимов, Б.Г. Яровинский, Р.И. Лифшиц // Вопросы мед. химии. - 1989. -М 1. - С. 127-131.
22. Черняускене, Р. Ч. Одновременное флюоро-метрическое определение концентрации витаминов Е и А в сыворотке крови / Р.Ч. Черняускене, Р.Ч. Варкявичене, П. С. Грибаускас // Лаб. дело. -1984. - М б. - С. 3б2-3б5.
23. Чумаков, В.Н. Активность цинк и медьсодержащей супероксиддисмутазы в тканях крыс в норме и при гипоксии / В.Н. Чумаков, Л.В. Осин-ская // Вопросы мед. химии. - 1978. - М 8. -
С. 2б1-2б5.
24. Шаповалов, П. Я. Коагуляционный и тром-боцитарный гемостаз, толерантность к тромбину при введении этинилэстрадиола и левоноргестре-ла, коррекция сдвигов антиоксидантами: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / П.Я. Шаповалов. - Челябинск, 2001. - 44 с.
25. Dole, V.P.J. A relation between non-esteri-
fied fatty acids in plasma and the metabolism of glucose / V.P.J. Dole // Clin. Invest. - 1956. - Vol. 35. -P. 150-154.
26. Effects of an antiandrogenic oral contraceptive pill compared with metformin on blood coagulation tests and endothelial function in women with the polycystic ovary syndrome: influence of obesity and smoking / M. Luque-Ramirez, C. Mendieta-Azcona, J.M. Rey Sanchez et al. // Pak. Med. Assoc. - 2008. -Vol. 58, № 5. - P. 229-233.
27. Plu-Bureau, G. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: When to ask for an assessment of hemostasis? Which parameters? / G. Plu-Bureau, M.H. Horellou, A. Gompel, J. Co-nard // Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 111, № 2. -P. 278-284.
28. Scouby, S.O. Ою1 contraceptives and venous thrombosis - the end of the dispute? / S.O. Scouby // The Eur. J. of Contraception and Reproductive Health Care. - 1998. - № 3. - P. 23-25.
Поступила в редакцию 9 мая 2012 г.
