CC BY
58
УДК 57.052: 15:616.151.5
ГЕМОКОАГУЛЯЦИЯ И ЛИПИДПЕРОКСИДАЦИЯ У ЖЕНЩИН, ПРИНИМАВШИХ ПОЛОВЫЕ СТЕРОИДЫ С ЭТИНИЛЭСТРАДИОЛОМ И ПРОГЕСТАГЕНАМИ
А.Ш. Бышевский, В.А. Полякова, И.А. Карпова, Е.А. Винокурова, Т.Н. Хвощина, О.А. Арабаджи, Т.С. Сигильетова, В.А. Платицин, Т.Д. Журавлева, А.М. Чернова, Д.Б. Тарасов Тюменская государственная медицинская академия
У 120 женщин 18-45 лет, использующих комбинированные оральные контрацептивы (КОК), содержащие этинилэстрадиол (30 мкг) и дезогестрел (150 мкг) или этинилэстрадиол (30 мкг) и диеногест (2 мг), 12 циклов по 21 дню с 7-дневным перерывом, оценивали коагулопотенциал крови и липидперокси-дацию (ЛПО) после каждого цикла. Оказалось, что КОК, содержащие этинилэстрадиол с прогестагеном третьего поколения повышают свертываемость крови, ускоряют ЛПО в крови и снижают ее антиоксидантную активность. Значительнее сдвиги при использовании диеногеста. Необходимо продолжить изучение механизмов этих сдвигов при гормональной контрацепции, сопоставляя эффекты известных гестагенов и используя для коррекции антиоксиданты.
Ключевые слова: эстрогены, прогестагены, гемостаз, липидпероксидация.
Введение. Использование гормональных контрацептивов повышает риск венозных тромбозов, тромбоэмболий, инсульта головного мозга, инфаркта миокарда, цереброваскулярных расстройств и др. [3, 18, 24, 25]. Однако часть клиницистов считает, что сдвиги в системе гемостаза при воздействии низкодозированных комплексных оральных контрацептивов (КОК) клинически мало значимы для здоровых женщин [8, 12]. Есть, однако, данные о способности половых стероидов и их производных ускорять процессы липидпероксидации (ЛПО) [11, 22], что вызывает гиперкоагуляционные сдвиги [5, 6], и это привело к углубленному изучению роли изменений скорости ЛПО под влиянием гес-тагенов и эстрогенов [7].
Цель нашего исследования - изучение связи изменений гемостаза с процессами ЛПО у женщин, принимающих современные и наиболее часто используемые комбинированные оральные контрацептивы [8, 17], содержащие 30 мкг этинилэст-радиола в сочетании с прогестагенами последнего поколения.
Материалы и методы. Обследованы 174 женщины 18-45 лет (28,9 ± 0,3), использующие моно-фазные КОК в течение 21 дня с 7-дневным перерывом. Первая группа принимала КОК, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с про-гестагеном третьего поколения - дезогестрелом (150 мкг, препарат «Регулон», фирма Gedeon Richter). Вторая группа принимала КОК, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола в сочетании с прогеста-геном третьего поколения - диеногестом (2 мг, препарат «Жанин», фирма Bayer Schering Pharma AG). Контрольную группу составили 54 женщины
(тот же возраст), не использующие КОК. Исследовали кровь до начала приема КОК, после 1, 3, 6, и 12-го циклов. Коагуляционное звено крови оценивали, определяя на гемокоагулометре (4-канальный “ТКОМВ-4” Ольвекс, Россия): активированное время рекальцификации (АВР), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), про-тромбиновое время по Квику в секундах, выражая результат как протромбиновое отношение (ПО) [2, 14], для учета международного индекса чувствительности тромбопластина (МИЧ) возводили величину ПО в степень МИЧ, указанную на маркировке, рассчитывая международное нормализованное отношение (МНО). Тромбиновое время (ТВ) оценивали по описанию [2, 14], концентрацию фибриногена (ФГ) - хронометрически по Клауссу [1, 14]. Растворимые комплексы фибрин-мономеров (РКФМ) определяли количественным вариантом фенантролинового теста (он положителен, если в плазме в первые 150 с регистрируются хорошо видимые в проходящем свете хлопья или зерна паракоагулята). Отмечали время его появления (в секундах) и по таблице определяли количество РКФМ в исследуемой плазме [2, 13, 14]. Активность антитромбина III (АТ III) определяли по описанию, выражая в % [2, 14, 15]. Индекс резерва плазминогена (ИРП) устанавливали, определяя время лизиса фибрина в активированной стрепто-киназой эуглобулиновой фракции плазмы, сравнивали со средним временем лизиса эуглобулинов в контрольных образцах плазмы здоровых людей и рассчитывали ИРП по формуле:
ИРП,% = ЛИСК / ЛИСИ х 100, где ЛИСК - среднее время лизиса эуглобулинов
Бышевский А.Ш., Полякова В.А., Карпова И.А. и др.
в контроле, ЛИСИ - среднее время лизиса эуглобу-линов в исследуемом образце.
Техника определения всех вышеперечисленных показателей соответствовала инструкции фирмы изготовителя реактивов «Технология-Стандарт», г. Барнаул [1, 2, 14].
Концентрацию D-димеров определяли на анализаторе “NycoCard READER II” методом цветной рефлектометрии, регистрируя относительную интенсивность цвета (реагенты “NycoCard Reader II D-Dimer” фирмы AXIS-SHIELD PoC AS).
Время агрегации тромбоцитов определяли визуально, используя методику и реагенты фирмы «Технология-Стандарт».
Интенсивность ЛПО устанавливали по содержанию липидпероксидов в гептановой и изопро-панольной фазах липидного экстракта: в эритроцитах спектрофотометрически [19]. Анализировали следующие группы веществ: вещества с изолированными двойными связями (ИДС) - ненасыщенные липиды - на длине волны 220 нм, диеновые конъюгаты (ДК) полиненасыщенных жирных кислот (первичные продукты ЛПО) - на длине волны 232 нм; сумму сопряженных триенов и кетодиенов (СТ + КД) (вторичные продукты ЛПО) - на длине волны 278 нм, шиффовы основания (конечные продукты ЛПО) - на длине волны 440 нм. Это позволило дифференцированно определять эфирно-
связанные продукты пероксидации фосфолипидов изопропанольной фазы [16] и неэтерифицирован-ных интермедиатов переокисления жирных кислот гептановой фазы [23]. Результат выражали в единицах оптической плотности (ед. опт. пл.). Содержание вторичного продукта ЛПО - малонового диальдегида (МДА) - определяли спектрофотометрически [10].
Антиоксидантный потенциал оценивали по активности глутатион-Б-трансферазы плазмы крови (спектрофотометрия, в мкмоль/мл/мин [10]); по активности супероксиддисмутазы (СОД), устанавливаемой по торможению (в %) реакции восстановления нитросинего тетразолия [21]; по содержанию в плазме витаминов А и Е (мкг/мл), устанавливаемому флюорометрически [20] (флуориметр «Квант 9»).
Статистическая обработка результатов выполнена на ПЭВМ с использованием стандартных пакетов прикладного статистического анализа (Statistica for Windows v.6.0): вычисляли среднюю арифметическую (M), ее ошибку (m), среднеквадратическое отклонение (с). Для оценки достоверности отличий вычисляли коэффициент Манна-Уитни - различия достоверны при величине вероятности (p) ниже 0,05.
Результаты и их обсуждение. Из табл. 1 видно, что уже после 1-го цикла приема КОК (1-я груп-
Таблица 1
Коагуляционное звено гемостаза у женщин на фоне приема З0 мкг этинилэстрадиола с 0,15 мг дезогестрела (верхняя строка),
З0 мкг этинилэстрадиола с 2 мг диеногеста (нижняя строка) (n в группах равно 15)
Показатель Контроль, n = 54 После 1-го цикла После 3-го цикла После б-го цикла После 12-го цикла
АВР, с 94,75 і 1,97 99,52 і 2,9 97,S1 і 4,7 102,0б і 4,97 101,бб і 3,15 99,44 і 5,39 104,93 і 4,б9 100,25 і 3,31 111,05 і 6,92*
АЧТВ, с 2S,66 і 0,50 2S,12 і 0,S1 29,03 і0,82 30,43 і 0,S2 27,91 і 0,б7 29,94 і 1,05 29,5б і 0,9 30,29 і 1,16 31,33 і 1,25*
ПО 1,07 і 0,01 1,05 і 0,12 1,0 і 0,02* 1,05 і 0,01 1,01 і 0,02* 1,0б і 0,19 1,04 і 0,02 1,03 і 0,02 1,02 і 0,02
ПТИ, % 94,б2 + 0,S1 9б,52 і 0,97 9S,56 і 1,4S* 96,S6 і 1,19 9б,2б і 1,19 94,6s і 1,45 97,14 і 1,4 98,14 і 1,86 95,83 і 2,28
МНО 1,0S + 0,01 1,0б і 0,01 1,07 і 0,03 1,07 і 0,01 1,03 і 0,19* 1,06 і 0,02 1,06 і 0,02 1.05 і 0,03 1.05 і 0,01
ПТВ, с 14,51 + 0,22 13,13 і 0,15* 14,4 і 0,S4* 13,51 і 0,14* 13,22 і 0,23* 14,29 і 0,28 13,38 і 0,31* 13,31 і 0,43* 13,24 і 0,19*
ТВ, с 1б,07 + 0,12 15,45 і 0,5б* 1б,42 і 0,4б 15,б9 і 0,27* 1б,17 і 0,34 15,67 і 0,39 16.37 і 0,42 16,58 і 0,65 15,88 і 0,68
ФГ, г/л 3,33 + 0,0S 3,99 і 0,14* 3,бб і 0,14 3,95 і 0,21* 3,б3 і 0,13 3,76 і 0,12* 3,17 і 0,14 3,48 і 0.24 2,92 і 0,16*
РКФМ, г/л 0,00 + 0,00 4,12 і 0,59* 5,3S і 0,S7* 4,5S і 0,94* б,91 і 1,2* 6,22 і 0,65* 5,9 і 1,31* 5,14 і 1,36* 8,4 і 2,3*
Агрегация ТЦ, с 15,5 + 0,23 14,3б і 0,32* 14,0б і 0,53* 14,2б і 0,3S 15,7S і 0,41 14,02 і 0,37* 15,22 і 0,48 16,0 і 0,54 14,75 і 0,68
АТ III, % 111,02 + 1,б2 117,11 і 2,52* 10б,94 і 3,S3 105,3б і 5,5S 112,0 і 2,б5 106,59 і 3,12 106,02 і 3,05 108.05 і 4,11 116.6 і 3,03
ИРП, % 9S,42 + 0,5S 9S,53 і 1,12 95,5S і 1.41 9S,75 і 2,54 94,2 і 1,49* 96,0 і 1,61 94,4 і 1,45 97.08 і 1,79 98.8 і 1,54
* - величины, достоверно отличающиеся от контроля (р < 0,05).
Проблемы здравоохранения
па) определялись признаки активации коагуло-потенциала: укорочение ПТВ и ТВ на 10 и 4 % соответственно, рост концентрации ФГ на 19 % и РКФМ на 412 % (относительно контроля). Эти сдвиги сохранялись после 3-го и 6-го циклов приема КОК. С удлинением времени приема КОК степень сдвигов нарастала: прирост концентрации РКФМ после 3, 6 и 12-го циклов приема - на 458, 622 и 514 % соответственно. Активность АТ III незначительно возросла (на 5 %) в течение 1-го цикла, а затем после 3-го цикла наметилась тенденция к ее снижению.
На фоне приема КОК, содержащего 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста (2-я группа) также были выявлены гемостатические сдвиги после 1-го цикла его использования. Так, ПО уменьшилось на 7 %, ПТИ увеличился на 4 %, незначительно уменьшилось ПТВ (на 1 %) при увеличении концентрации РКФМ на 538 %. После 3-го цикла во 2-й группе женщин выявленные изменения гемостаза усугублялись. Так, ПТВ уменьшилось на 9 %, МНО - на 5 %, концентрация РКФМ продолжала нарастать и увеличилась уже на 691 %. Появились признаки истощения системы фибринолиза: ИРП уменьшился на 5 %. После 6-го цикла у этой группы женщин изменения сохранялись на прежнем уровне, а после 12-го цикла стали еще интенсивнее. На фоне активации непрерывного внутрисо-судистого свертывания крови (уровень РКФМ увеличился после 12-го цикла на 840 % относительно контроля), появились признаки коагулопа-
тии потребления: уровень ФГ снизился на 12 %, удлинились АВР (на 17 %) и АЧТВ (на 9 %).
Наряду с активацией общей свертываемости, ускорением внутрисосудистого свертывания крови, снижением противосвертывающей активности на фоне приема КОК выявлялась активация сосу-дисто-тромбоцитарного звена гемостаза (см. табл. 1). Так, с первого цикла приема КОК наблюдалось укорочение времени агрегации тромбоцитов в 1-й группе на 8 %, во 2-й - на 10 %. Сдвиги сохранялись весь период наблюдений.
В табл. 2 представлены данные о состоянии ЛПО у тех же женщин. Здесь видно, что у использующих КОК с этинилэстрадиолом и диеногестом активация ЛПО выявляется быстрее, чем у получающих КОК с дезогестрелом. У женщин, получающих этинилэстрадиол с дезогестрелом, достоверные сдвиги ЛПО в гептановой фазе выявлялись лишь к концу 12-го цикла: возросло количество ИДС (2,5 раза), ДК (в 2 раза), СТ + КТ (в 2,9 раза). В изопропанольной фазе достоверно изменилось лишь количество шиффовых оснований (возросло в 2,4 раза) к концу 1-го цикла. У женщин, принимающих этинилэстрадиол с диеногестом, в гепта-новой фазе количество ИДС увеличивается уже после 3-го цикла (в 2 раза), а после 6-го цикла -в 2,3 раза, оставаясь таким же и после 12 цикла. У них же после 1-го цикла выявляется тенденция к росту уровня ДК, после 3, 6 и 12-го циклов он повышается в 2 раза. Количество шиффовых оснований к гептановой фазе (конечный продукт ЛПО)
Таблица 2
Изменения ЛПО в эритроцитах у женщин на фоне приема 30 мкг этинилэстрадиола с 0,15 мг дезогестрела (верхняя строка),
30 мкг этинилэстрадиола с 2 мг диеногеста (нижняя строка) (п в группах равно 15)
Показатель Контроль, п = 54 После 1-го цикла После 3-го цикла После 6-го цикла После 12-го цикла
МДА, нмоль/л 66,8 ± 3,3 132,3 ± 40,7 64,4 ± 12,9 89,7±19,2 78,6±11,6 97,7 ± 16,6 95,0±15,9 72,0±10,7 94,4±13,4
ИДС, Г ед. опт. пл. 0,245 ± 0,033 0,345 ± 0,107 0,064 ± 0,042 0,346 ± 0,095 0,493 ± 0,106* 0,407 ± 0,115 0,552 ± 0,133* 0,624 ± 0,090* 0,448 ± 0,166
ДК, Г ед. опт. пл. 0,224 ± 0,024 0,376 ± 0,172 0,141 ± 0,020 0,291 ± 0,076 0,427 ±0,076* 0,400 ± 0,106 0,440 ± 0,102* 0,433 ± 0,042* 0,458 ± 0,166
СТ + КТ, Г ед. опт. пл. 0,044 ± 0,008 0,052 ± 0,032 0,018 ± 0,018 0,037 ± 0,026 0,103 ± 0,028* 0,063 ± 0,027 0,112 ± 0,033* 0,128 ± 0,034* 0,058 ± 0,028
ШО, Г ед. опт. пл. 0,010 ± 0,003 0,025 ± 0,015 0,020 ± 0,015 0,019 ± 0,012 0,016 ± 0,008 0,016 ± 0,008 0,028 ± 0,014 0,008 ± 0,003 0,060 ± 0,022*
2 ИДС, И 1,348 ± 0,123 0,955 ± 0,427 1,640 ± 0,347 1,572 ± 0,590 0,957 ± 0,273 0,805 ± 0,229 0,763 ± 0,167 0,900 ± 0,282 1,026 ± 0,338
ДК, И ед. опт. пл. 0,577 ± 0,047 0,788 ± 0,361 0,830 ± 0,086 0,636 ± 0,125 0,540 ± 0,141 0,590 ± 0,136 0,512 ± 0,112 0,440 ± 0,141 0,662 ± 0,211
СТ + КД, И ед. опт. пл. 0,305 ± 0,0274 0,485 ± 0,187 0,335 ± 0,037 0,236 ± 0,024 0,290 ± 0,078 0,265 ± 0,047 0,227 ± 0,040 0,208 ± 0,053 0,286 ± 0,058
ШО, И ед. опт. пл. 0,127 ± 0,015 0,308 ± 0,113* 0,070 ± 0,035 0,064 ± 0,025 0,113 ± 0,049 0,099 ± 0,032 0,089 ± 0,020 0,076 ± 0,025 0,072 ± 0,018
Примечание. ИДС - вещества с изолированными двойными связями; ДК - диеновые конъюгаты; СТ + КД - сумма сопряженных триенов и кетодиенов; ШО - шиффовы основания; индексы Г, И - соответственно гептановая и изопропанольная фазы липидного экстракта; * - достоверные сдвиги относительно контроля (р < 0,05).
Таблица 3
Антиоксидантная активность плазмы на фоне приема 30 мкг этинилэстрадиола в сочетании с 0,15 мг дезогестрела (верхняя строка), 30 мкг этинилэстрадиола в сочетании с 2 мг диеногеста (нижняя строка) (п в группах равно 15)
Показатель Контроль, n = 54 После 1-го цикла После 3-го цикла После б-го цикла После 12-го цикла
г-s-t, мкмоль/мл/мин 413,2 і 42,4 456,0 і 267,1 362,8 і 120,1 479,4 і 219,6 410,6 і 148,1 343.8 і 130,3 569.8 і 180,3 439,3 і 128,3 362,9 і 166,2
сод, % торможения 52,4 і 5,5 40,2 і 11,4 41,1 і 13,8 16,4 і 12,0* 58,7 і 13,4 43,4 і 9,8 49,3 і 11,8 52,6 і 10,1 52,8 і 6,98
Витамин А, мкг/мл 0,76 і 0,01 0,74 і 0,02 0,87 і 0,07 0,72 і 0,01 0,82 і 0,04 0,86 і 0,06 0,80 і 0,05 0,95 і 0,08* 0,87 і 0,05
Витамин Е, мкг/мл 8,73 і 0,14 9,43 і 0,21 8,90 і 0,26 8,54 і 0,22 8,14 і 0,55 8,62 і 0,80 8,25 і 0,50 8,48 і 0,30 8,25 і 0,51
* - величины, достоверно отличающиеся от контроля (р < 0,05).
после 12-го цикла возросло уже в б раз. Следует отметить, что вообще изменения в изопропаноль-ной фазе менее выражены.
Перечисленные изменения ЛПО сопровождаются и сдвигами антиоксидантной активности плазмы (табл. 3). Так, при приеме этинилэстрадио-ла с дезогестрелом уровень витамина А имел тенденцию к снижению после 1-го цикла, повышаясь лишь после 12-го цикла. В противоположность этому витамин Е после 1-го цикла имеет тенденцию к росту, затем постепенно снижается к концу наблюдений. У этих же женщин к концу 3-го цикла активность СОД уменьшилась на б9 %. У женщин, использующих КОК с диеногестом, Г-S-T снижается после 1-го цикла наблюдения и максимально повышается после б-го цикла, возвращаясь к 12-му циклу к величинам, найденным после 1-го цикла.
Уровень витамина А у этих женщин имеет тенденцию к росту после 12-го цикла, а уровень витамин Е - к снижению в тот же период.
Выводы. Использование современных гормональных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола с прогестагеном третьего поколения (дезогестрелом или диеногестом) вызывает рост активности коагуляционного и тромбоцитар-ного звеньев гемостаза. Причем более ранние и выраженные изменения в тромбоцитах возникают к концу первого же цикла использования гормональных контрацептивов и предшествуют гемо-коагуляционным изменениям, что подтверждает инициирующую роль этих клеток в активации свертывания [5].
Увеличение коагулопотенциала сопряжено с процессами липидпероксидации в клетках крови, проявляясь их активацией и одновременным снижением антиоксидантной активности плазмы. Прием КОК, содержащего 30 мкг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела, или КОК, содержащего столько же этинилэстрадиола с 2 мг диеногеста, оказывает неодинаковое по степени, но однонаправленное влияние на гемокоагуляцию, липидпе-роксидацию и антиоксидантную активность плаз-
мы. Быстрее наступают и более заметны сдвиги коагулопотенциала и ЛПО при использовании КОК, содержащего диеногест, чем КОК, содержащего дезогестрел. На фоне таких сдвигов дополнительное возмущающее воздействие может вызвать переход от протекающего с малой интенсивностью внутрисосудистого свертывания, свойственного физиологической норме, на качественно новый уровень - диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови [4, 9].
Полученные данные свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения механизмов гемостатических сдвигов на фоне гормональной контрацепции, сопоставления выраженности эффектов многих известных прогестагенов и поиска способов коррекции, возникающих при этом изменений в гемостазе, через ограничение процессов перекисного окисления липидов. Для расшифровки механизмов, видимо, следует сократить интервалы между взятием проб крови для определений.
Литература
1. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. - М.: Ньюдиамед-АО, 2001. -296 с.
2. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З. С. Барка-ган, А. П. Момот. - 2-е изд. - М.: Ньюдиамед-АО, 2008. - 292 с.
3. Бороян, Р.Г. Клиническая фармакология для акушеров и гинекологов / Р.Г. Бороян. - М.: ООО «Мед. информ. агентство», 1997. - 224 с.
4. Бышевский, А.Ш. Свертываемость крови при реакции напряжения / А.Ш. Бышевский,
В.Н. Кожевников. - Свердловск: Средне-Урал. кн. изд-во, 1986. - 172 с.
5. Бышевский, А.Ш. Связь гемостаза с пере-кисным окислением липидов / А.Ш. Бышевский, М.К. Умутбаева, Р.Г. Алборов. - М.: Мед. кн. -
2003. - 95 с.
6. Винокурова, Е.А. Антиоксидантно-гемо-стазиологические сопряжения и их изменения при
Проблемы здравоохранения
оперативных вмешательствах в акушерско-гинекологической практике: автореф. дис. ... д-ра мед. наук /Е.А. Винокурова. - Томск, 2007. - 42 с.
7. Влияние эстрогенов и гестагенов на коагуляционный и тромбоцитарный гемостаз, непрерывное внутрисосудистое свертывание крови и толерантность к тромбину, их коррекция антиоксидантами / М.А. Самойлов, И.А. Ткаленко, И.А. Карпова и др. // Омский науч. вестн. - 2011. -М 1. - С. 105-109.
8. Гормональная контрацепция / В.Н. Прилеп-ская, ЕА. Межевитинова, Н.М. Назарова, Л.Л. Бос-танджян. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 256 с.
9. Зубаиров, Д. М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования / Д.М. Зубаи-ров. - Казань: ФЭН АНТ, 2000. - 367 с.
10. Карпищенко, А.И. Медицинские лабораторные технологии и диагностика: справ.: в 2 т. / А.И. Карпищенко. - СПб.: Интермедика, 2002. -Т. 1. - 408 с.
11. Матейкович, Е.А. Влияние половых стероидов (этинилэстрадиола и левоноргестрела) на взаимодействие тромбин-фибриноген в кровотоке (экспериментальное исследование): автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е.А. Матейкович. - Тюмень, 2005. - 23 с.
12. Межевитинова, Е.А. Гормональная контрацепция у женщин, страдающих сахарным диабетом /Е.А. Межевитинова // Consilium Medicum. -
2004. - Т. 6, М 9. - С. 689-698.
13. Момот, А.П. Методика и клиническое значение паракоагуляционного фенантролинового теста /А.П. Момот, В.А. Елыкомов, З.С. Баркаган // Клинич. лаб. диагностика. - 1996. - М 4. - С. 17-20.
14. Момот, А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики /А.П. Момот. - СПб.: Формат, 2006. - 208 с.
15. Новый метод определения антитромбина III и его диагностическое значение / З. С. Баркаган,
А.П. Момот, А.Н. Мамаев и др. //Клинич. лаб. диагностика. - 2004. - М 7. - C. 18-21.
16. Плацер, З. Процессы переокисления липидов при повреждении и ожирении печени / З. Плацер, М. Видлакова, Л. Кужела // Чехословацкое мед. обозрение. - 1970. - Т. 16, М 1. - С. 30-41.
17. Полякова, В.А. Современная гинекология /
B.А. Полякова. - Тюмень: ФГУИПП, 2004. - 608 с.
18. Россошанская, С.И. Клиническое значение нарушений гемореологии у больных хронической сердечной недостаточностью: автореф. дис. ... канд. мед. наук / С. И. Россошанская. - Саратов,
2005. - 24 с.
19. Сопоставление различных подходов к определению продуктов перекисного окисления липидов в гептан-изопропанольных экстрактах крови / И.А. Волчегорский, А.Г. Налимов, Б.Г. Яровинский, Р.И. Лифшиц //Вопросы мед. химии. - 1989. - № 1. -
C. 127-131.
20. Черняускене, Р.Ч. Одновременное флюоро-метрическое определение концентрации витаминов Е и А в сыворотке крови / Р.Ч. Черняускене, Р. Ч. Варкявичене, П. С. Грибаускас // Лаб. дело. -1984. - № 6. - С. 362-365.
21. Чумаков, В.Н. Активность цинк и медьсодержащей супероксиддисмутазы в тканях крыс в норме и при гипоксии / В.Н. Чумаков, Л.В. Осин-ская // Вопросы мед. химии. - 1978. - № 8. -
С. 261-265.
22. Шаповалов, П.Я. Коагуляционный и тром-боцитарный гемостаз, толерантность к тромбину при введении этинилэстрадиола и левонор-гестрела, коррекция сдвигов антиоксидантами: автореф. дис. ... д-ра мед. наук /П.Я. Шаповалов. -Челябинск, 2001. - 44 с.
23. Dole, V.P.J. A relation between non-este-rified fatty acids in plasma and the metabolism of glucose / V.P.J. Dole // Clin. Invest. - 1956. - Vol. 35. -P. 150-154.
24. Effects of an antiandrogenic oral contraceptive pill compared with metformin on blood coagulation tests and endothelial function in women with the polycystic ovary syndrome: influence of obesity and smoking / M. Luque-Ramirez, C Mendieta-Azcona, J.M. Rey Sanchez et al. // Pak. Med. Assoc. - 2008. -Vol. 58, № 5. - P. 229-233.
25. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: When to ask for an assessment of hemostasis? Which parameters? / G. Plu-Bureau, M.H. Horellou, A. Gompel, J. Conard// Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 111, № 2. - P. 278-84.
Поступила в редакцию 30 июня 2012 г.
