CC BY
131
УДК: 615 Луценко Р.В.
ГАМК-ЕРГ1ЧНА СИСТЕМА ТА II РОЛЬ У АНКС1ОГЕНЕЗ1
ВДНЗУ "УкраТнська медична стоматологiчна акаде1^я", м. Полтава
Проблема псих1'чних порушень е однею з найбльш актуальних для сучасноУ медицини. Вони мають складний патогенез, у якому пров'дне мсце займае ГАМК-ерг1чна система. ГАМК контролюе функцю бльшост/ нейрон1в головного мозку / виступае антагонстом збуджувальних систем, зокрема глутаматерг1чно'У ДисфункцП' ГАМК-ерг1'чно'У системи корелюе з п/'двищенням тривоги / розвитком депрес'УУ. Посилення центрально'!' ГАМК-ерг1чноУ нейротрансмюУУ пов'язують з анксюл1тичними механзмами, а УУ пригн1чення - з анксогенною д'ею. Участь ГАМК у невротичних розладах пдтверджуеться порушенням УУ функцонування при стрес'!, тривоз'! та ефективн'ютю бензод'азеп'нових анксиол'тик'т при ц/'й патологи, а також здатнстю флумазенлу провокувати появу пан1чних атак. При неврозах в експеримент!' / кл1н1ц1 показано зниження чутливост'! та щльност1 бензод'азеп'нових рецептор'т. Генетичн1 досл'дження пдтверджують особливе значення ГАМКВ-рецептор1в у розвитку тривоги. Значиму роль у розум1нн1 тривоги в'д'грае найбльш "молода" бензод'азеп'нова длянка ГАМКА-рецептора, прям'! агонсти якоУ зменшують в'дчуття тривоги, а зворотн агонсти дють навпаки. У ендогенних л1ганд1в бензод'азеп'нових рецептор'т в-карболМв, що дють як зворотн агонсти, встановлен аншогенш властивост'!. В основ/ тривожних / пан1чних розладв, вочевидь знаходяться змни у самш структур'1 бензд 'азеп'нових рецептор'т. Також розглядаеться участь порушень метабол'зму ГАМК при тривожних розладах. Ключов1 слова: ГАМК-ерпчна система, невроз, анксиол1тики.
Наукова робота е фрагментом плановоУ науково-досл1дно'У теми ВДНЗ УкраУни "УкраГнська медична стоматолог/чна академ1я" м. Полтава "Пошук засоб1в з числа пох1дних 2-оксо1ндолу та 3-оксип1ридину та нших б1олог1чно активних речовин для фармакокорекцп адаптивних процеав при порушеннях гомеостазу р1зноУ ет1ологп", № держреестру 011Ю004879.
Проблема психiчних порушень е одшею з найбтьш актуальних для сучасноТ медицини [13]. Близько чверт населення планети в рiзнi перюди життя хворти на психiчнi захворювання, серед яких провщне мюце займае патолопчна тривожнють [1, 15].
Вщповщно до класифкаци МКБ-10 тривожш розлади, крiм загальноТ (генералiзовано'0 тривоги включають пашку, со^альну тривогу (фобш), агорафобш, стрес шсля травм i обсесивно-компульсивш розлади. Реакци на стрес, диссо^ативш (конверсшш), соматоформш та iншi невротичш розлади, також належать до групи тривожних сташв. Вони мають складний патогенез i часто е наслщком гостроТ тривоги.
Епщемюлопчш дан свщчать, що тривожш розлади зус^чаються у 8-15% населення i перевищують показники афективноТ патологи i залежност вiд психоактивних речовин [13]. Пашчш i генералiзованi тривожнi розлади супроводжуються рiзноманiтними соматовегетативними проявами та обтяжують перебiг останнiх. Для патолопчноТ' тривожностi, на вiдмiну вiд афективноТ патологи, характерний хрошчний перебiг. Однак, пiсля лiкування вiдмiчаеться незначний вщсоток видужання, можуть залишатися резидуальнi ознаки, спостер^атися рецедивування i приеднання депресивного компонента, що значно попршують прогноз захворювання [28].
Анатомо-фiзiологiчними структурами головного мозку, що вщповщають за вщчуття страху/тривоги е мигдалик, префронтальна кора, ппокамп, таламус, а також асо^ативш зони цих структур [5]. Центральна область покришки середнього мозку, блакитна пляма, дорсальне ядро блукаючого нерва, латеральний ппоталамус i паравентрикулярне ядро ппоталамуса при тривозi забезпечують координацш поведшковоТ, вегетативноТ та ендокринноТ вщповд [6]. Велика кiлькiсть анатомiчних структур, що входить у дану систему, обумовлюе гетерогеннють тривожних порушень. Так при пашчних розладах в^^чаеться зменшення iмпульсацiТ у регуляторних шляхах мигдалика [8]. В мехашзмах розвитку тривоги при пашчних розладах провщну роль в^грае стимуляцiя околоводопровщноТ ароТ речовини, що викликае посилення тривоги у тварин, а також провокуе пашчш напади у хворих.
Провщним етюлопчним чинником тривожних розладiв е стресовi впливи, що спричиняють дискоординовану реакцш органiзму. Вона включае поведiнковi змши, вiдповiдь вегетативноТ нервовоТ системи, порушення гормональноТ i гуморальноТ систем регуляци. Для з'ясування механiзмiв анксiогенезу проводять вивчення функцюнальноТ активностi основних нейромедiаторних систем у рiзних структурах головного мозку, що вщповщають за розвиток стану тривоги/страху. При цьому в^^чаються змши вмюту нейротрансмiттерiв, а саме: гамма-амiномасляноТ' кислоти (ГАМК), норадреналшу, дофамiну, серотонiну (5-НТ), нейропептидiв та ш.
Одним з найважливiших медiаторiв головного мозку е ГАМК - це головний гальмiвний нейротрансмiттер. У ЦНС 20-50% синапав е ГАМК-ерпчними, тому ця амiнокислота вiдiграе ключову роль у контролi збудливостi нейрошв головного мозку [7]. Бiльшiсть ГАМК-ерпчних нейронiв зосередженi у ЦНС, значно менше Тх зустрiчаеться у периферичнш нервовiй системi. ГАМК синтезуеться з L-глутамiновоТ кислоти за участi ферменту декарбоксилази i накопичуеться в
синаптичних пухирцях. Велика ктькють ГАМК-нейрошв у мозку регулюе активнiсть iнших нейрошв, виступаючи антагонiстом збуджувальних систем, зокрема глутаматерпчноТ [17]. Вихiд ГАМК у синаптичний проспр вiдiграе ключову роль у функцюнуванш iнших типiв нейрошв у тому чи^ дофамiнергiчних, холшерпчних i серотонiнергiчних. АномалiТ експресп рецет^в ГАМК i Тх функцiя постшно знаходяться у центрi iнтенсивних наукових дослщжень, оскiльки переважна бiльшiсть аншол^иш взаемодiють з цим рецепторним комплексом.
Рiзнi дисфункцп ГАМК-ергiчноТ системи корелюють з пiдвищенням тривоги i розвитком депреси у тварин i людей [3, 22]. Традицiйно стимуляцiю центрально!' ГАМК-ерпчноТ передачi пов'язують з анксюл^ичними механiзмами, а и пригнiчення - з посиленням тривожносп, тобто анксюгенною дiею. Участь основноТ гальмiвноТ нейромедiаторноТ системи у невротичних розладах шдтверджуеться порушенням ТТ функцiонування при стрес i тривозi, ефективнiстю бенздiазепiнiв у лкуваны тривоги, а також здатнютю флумазенiла, конкурентного блокатора бензодiазепiнових рецепторiв, провокувати появу панiчних атак у хворих.
У па^етчв з генералiзованими тривожними розладами i у тварин з експериментальною тривожнiстю на тромбоцитах в^^чаеться зниження чутливостi та щшьносп бензодiазепiнових рецепторiв. При панiчних розладах спостер^аеться зменшення чутливостi ГАМК-рецепторiв у бензодiазепiновiй дiлянцi. Генетичнi дослiдження на нокаутних мишах, гетерозиготних за генами, що кодують б1, б3, б4, б6, в1, г1, Г2-субодиницi ГАМКA-рецепторiв i ушкодження гена глутаматкарбоксилази (фермент, що у мигдалику каталiзуе перетворення глутамату в гальмiвну амiнокислоту), пщтверджують участь ГAМК-ергiчноТ системи в генезi тривожних розладiв [19].
Генетичнi дослщження, проведенi на тваринах, пiдтверджують особливе значення ГАМКВ-рецепторiв у розвитку i прогресуваннi тривоги. Також використання тварин, нокаутних за функцюнальними ГАМКВ-рецептороми, вказуе на перспективнiсть створення анксюл^иш на основi модуляторiв ГАМКВ-рецепторних комплешв [3]. Експериментальнi дослiдження за участю агонiстiв бензодiазепiнових рецепторiв i мишей з рiзним типом реагування на емоцiйно-стресовi подразники вказують на ключове значення ГАМК-ерпчноТ системи у регуляцп невротичних, стресобумовлених i соматоформних розладiв. Цi данi засвiдчують важливiсть центральноТ ГAМК-ергiчноТ системи в регуляцп стану тривоги [27].
Класичш бензодiазепiновi анксюл^ики реалiзують свою дiю шляхом пщвищення спорiдненостi ГAМК-рецепторiв до ендогенноТ ГАМК [8]. При цьому конвульсанти - блокатори хлорних iонофорiв ГAМКA-рецепторiв: шкротоксин i бензилпенiцилiн при застосуваннi у високих дозах дшть як шдуктори тривоги.
Таким чином, одним з провщних факторiв розвитку тривожних сташв е пригнiчення центральноТ ГАМК-ерпчноТ передачу що пiдтверджуеться достатньою анксiолiтичною ефективнютю ГАМК-позитивних засобiв [23].
Це слугувало основою для розробки i впровадження у кл^чну практику в 1960-х роках бенздiазепiнiв. Досить швидко вони стали одними з препара^в, що найбiльш часто використовуються для лкування тривоги [20]. На сьогодш вiдомо, що барбiтурати i бенздiазепiни посилюють функцiю ГAМК-рецепторiв. Це пщтримуе великий iнтерес до ГАМК-системи як основноТ мшеш регуляци i розумшня нейрохiмiчних основ тривожних розладiв.
За допомогою електронноТ мiкроскопiТ у ГAМКA-рецепторiв вiзуалiзували 5 бiлкових субодиниць. ГАМКА-рецептор неоднорiдний, вiн мае 19 рiзних субодиниць для кожноТ з них визначено ген, що Тх кодуе. Субодиниц згруповаш у шiсть основних амейств: б [1-6], в [1-3], г [1-3], д, е, р i у. Загальний сереохiмiчний склад ГАМКА-рецептора включае 2б, 2в i 1г субодиницi. При цьому субодиниц б1, в2 i г2 найбтьш розповсюдженi у цНс людини i придають iндивiдуальнi рецепторнi властивостi ГАМКА-рецепторам у рiзних вiддiлах головного мозку [11].
В експериментальних тварин найчаспше спостер^аеться експресiя б1, в1-3 i г2 субодиниць рецепторiв, хоча вони нерiвномiрно розповсюдженi у структурах ЦНС. В уах областях головного мозку вщносно рiвномiрно представленi субодиницi б1 i г2, на вiдмiну вщ iнших б2-6, що вiдмiчаються лише у окремих дтянках ЦНС. У передньому мозку i мозочку переважно зосереджеш б2 субодиницi, у той час, як б5 - у ппокамш, таламусi та нюхових цибулинах. 1снують пiдтвердження, що д I б4 субодиниц особливо часто вiдмiчаються у ппокамш, таламуа, полосатому тiлi та зовшшшх дiлянках кори головного мозку.
Слщ вiдзначити, що такi субодиниць як б1, б2, б3, б6, в2/3 i г2 у бтьшш кiлькостi знаходяться на рецепторах, що розташоваш постсинаптично, тодi як д i б5 на екстрасинаптичних рецепторах. У залежност вiд складу i локалiзацiТ, рецептори виконують рiзнi функцп. Позасинаптичнi ГАМКА-рецептори на вщмшу вiд синаптичних, реагують на бтьш низький рiвень медiатора i викликають тошчне пригнiчення активностi синаптичних процеав [14].
Гальмiвна амiнокислота ГАМК дiе як агонiст на рецепторний комплекс, зв'язуючись з рецептором на поверхш мiж б i в субодиницями. Вона викликае конформацшш змiни, що призводять до пщвищення проникност центральноТ частини каналу для юшв хлору. У результат надходження анiонiв через мембрану, нейрони переходять у стан пперполяризацп i знижуеться Тх збудливють [17]. Надмiрна активнiсть ГAМК-рецепторiв може призвести до глибокого пригшчення ЦНС, а також вiтальних функцiй, зокрема дихання. Окрiм ГАМК, барбiтурати, хпоралгщрат, алкоголь та iншi речовини можуть безпосередньо сприяти вiдкриванню хлорних каналiв, що пояснюе глибоке пригнiчення ЦНС при Тх передозуванш [16].
Бенздiазепiни мають дещо iнший MexaHi3M дм, що пов'язаний з впливом на власний рецептор розташований мiж б i г субодиницями. При цьому бенздiазепiни пiдвищують спорiдненiсть ГАМКа-рецепторiв до ендогенноТ ГАМК i тим самим посилюють piBeHb фiзiологiчного гальмування [18]. Це пояснюе чому передозування бенздiазепiнiв е порiвняно безпечнiшим, на вщмшу вщ iнших гАмК-ерпчних засобiв, що дiють безпосередньо на юнофор.
Найбiльш значиму роль у розумшн тривоги вiдiграють бенздiазепiновi рецептори. При вивченн еволюцiï ГАMКА-рецепторiв стало вщомо, що бенздiазепiновий сайт е найбтьш "молодою" його дтянкою. У нейрофармаколопчних дослiдженнях цих сайтiв встановлено, що бенздiазепiни дiють як прямi агонiсти i зменшують вiдчуття тривоги, а також викликають вiдчуття тривоги, дшчи як зворотнi агонiсти. Така властивють бенздiазепiнових рецепторiв виявилась корисною у вивченнi та розумiннi тривожних розладiв. У ендогенних лiгандiв бензодiазепiнових рецепторiв в-карболiнiв, що дiють як зворотн агонiсти, встановленi анксiогеннi властивостк Збiльшення ендозепiнiв у мозку пов'язане з нападами ступору у хворих, у яких уведення флумазенту посилюе збудження, пщтверджуе наявнiсть ендогенних лiгандiв бенздiазепiнових рецепторiв i Тх значення у патогенезi захворювань ЦНС [4].
Ендогенними л^андами ГАMКА-рецепторiв виступають метаболии прогестерону, нейростерощи, що на вщмшну вiд бенздiазепiнiв, дiють як аллостеричн агонiсти на iншi сайти гАмКА-рецепторiв. 1снують докази того, що нейроактивн стероТди задiянi в регуляцiï патогенезу тривоги [12]. Однак до кшця не з'ясовано, яку саме роль виконуе велика ктькють нейростеро'^в пщ час тривожних розладiв. З розвитком молекулярних технологш з'явилась можливiсть щентифкувати специфiчнi нейроактивнi стерощи, що взаемодшть зi специфiчними сайтами ГАMКА-рецепторiв [26]. Серед велико!' ктькосп нейростероïдiв, що в^фграють суттеву роль у патогенезi тривоги iдентифiкованi лiганди специфiчних сай^в зв'язування ГАMКА-рецепторiв.
В основi тривожних i паычних розладiв, вочевидь знаходяться змши в самiй структурi бенздiазепiнових рецепторiв. Також порушенням функцiональноï активност бенздiазепiнових рецепторiв можна пояснити збтьшення дози бенздiазепiнiв при панiчних розладах для досягнення достатнього анксiолiтичного ефекту. Змшами чутливостi вiдповiдного рецепторного комплексу до лiгандiв пояснюють розвиток побiчних реакцiй, що виникають при тривалому застосуванн бенздiазепiнiв, зокрема толерантностi, синдрому вщмши i вiддачi.
Оскiльки провщне значення у розвитку тривожних розладiв вiдiграе ГАМК, слiд розглянути бтьш детально роль субодиниць ГАМКА-рецептора. Шляхом клонування та за допомогою геномодифкованих технологiй встановлено, що ГАМКА-рецептори мають б1, б2, б3 i б5 субодиницi чутливi до бенздiазепiнiв, а тi, що мають у свош структурi б4 i б6 субодиницi мають низький афiнiтет до бенздiазепiнiв. Подальший аналiз показав, що анксюл^ична дiя бенздiазепiнiв опосередкована впливом на б2 субодиницi. Експериментальнi тварини нокауты за геном, що кодуе ц субодиниц не чутливi до анксюл^ично!' дiï дiазепаму, але препарат у них виявляв седативний i протисудомний ефекти та модифкував рухову активнють. Наявнють г2 субодиниць придае рецепторам чутливють до бенздiазепiнiв [24]. Слщ вщзначити, що нокаутнi мишi за г2 субодиницями виявляють спонтанну тривожну поведшку i пiдвищену збудливють. Крiм того, вони мають кращi здiбностi до навчання i нечутливi до нейростероïдiв. Комбiнацiя б2 i г2 субодиниць у рецепторi мае суттеве значення у розвитку тривожних розладiв [29].
Таким чином, сполуки що здатн селективно зв'язуватись з певними субодиницями рецепторiв, мають суттевi перспективи у використанн - в якост "денних" анксiолiтикiв, що не володшть седативною i амнестичною дiею [27].
Надалi розглянемо порушення метаболiзму ГАМК, що також може в^гравати суттеву роль у виникненнi та прогресуванн тривожних розладiв. Таргетинг ГАМК-ерпчних бiлкiв i ферментiв на практик може являти собою важливий напрямок для розробки сучасних анксиол^иш [20]. В структурах головного мозку при невротичнш патологи в^^чалася рiзна концентра^я ГАМК [2]. Так у па^ен^в з панiчними розладами концентрацiя головного гальмiвного медiатора в потиличнiй дтянц кори головного мозку зменшувалась на 22% порiвняно з контрольною групою. Ц хворi виявляли недостатню фармаколопчну вiдповiдь на уведення лоразепаму, а на фон тривалого лiкування бенздiазепiнами у них вiдмiчалось зниження концентрацп ГАМК у потиличнiй областi. Таю змши можна розцшювати як порушення метаболiзму ГАМК при панiцi, в основi яких знаходиться дисфункцiя ферменту глутаматдекарбоксилази [10]. У па^енлв з тривожною патолопею вiдмiчалося зниження вмюту ГАМК у таламусi, що пщвищувався на фонi прийому антиконвульсанта леве^рецетаму [9].
Таким чином, зважаючи на провщне значення ГАМК-ерпчноТ трансдукцп у мехаызмах розвитку i прогресування тривожних розладiв, необхiдно вести пошук i дослщження речовин, що модулюють активнють ^еТ системи в умовах дисбалансу. Отже речовини, що здатн пщвищувати рiвень ендогенноТ ГАМК за рахунок активацп ïï синтезу, можуть займати чтьне мiсце серед засобiв лкування тривоги.
Однак окрiм ГАМК, однойменних рецепторiв i ферментiв метаболiзму амшокислоти, у анксiогенезi беруть участь ^i нейромедiаторнi системи [21].
Лтература
1. Alonso J. Prevalence and treatment of mental disorders in Germany: results from the European study of the epidemiology of mental disorders survey / J. Alonso, R. Kessler - In: Kessler, stun (Eds.). // The WHO World Mental Health Surveys: Global Perspectives on the Epidemiology of Mental Disorders. Cam-bridge University Press, New York. - 2008. - 331-345 p.
2. Chang L. Magnetic resonance spectroscopy studies of GABA in neuropsychiatry disorders / L. Chang, C.C. Cloak, T. Ernst // J. Clin. Psychiatry. -
3. 2003. - № 64. - P. 7-14.
4. Cryan J.F. GABAB receptors and depression. Current status / J.F. Cryan, D.A. Slattery // Adv. Pharmacol. - 2010. - № 58. - Р. 427-451.
5. Cortelli Р. Endozepines in recurrent stupor / Р. Cortelli, R. Avallone, М. Baraldi // Sleep. Med. Rev. - 2005. - № 9. - Р. 477-487.
6. Fendta M. The neuroanatomical and neurochemical basis of conditioned fea / M. Fendta, M.S. Fanselow // Neuroscience and Biobehav. Rev.
- 1999. - № 23. - Р. 743-760.
7. Kober H. Functional grouping and cortical-subcortical interactions in emotion: a meta-analysis of neuroimaging studies / H. Kober, L.F. Barrett, J. Joseph // Neuroimage. - 2008. - Vol. 42. - P. 998-1031.
8. Ben-Ari Y. GABA: a pioneer transmitter that excites immature neurons and generates primitive oscillations / Y. Ben-Ari, J.L. Gaiarsa, R. Tyzio [et al.] // Physiol. Rev. - 2007. - № 87. - Р 1215-1284.
9. Gorman J.M. New Molecular Targets for Antianxiety Interventions / J.M. Gorman // J Clin Psychiatry. - 2003. - Vol. 64. - P. 28-35.
10. Pollack M.H. High-field MRS study of GABA, glutamate and glutamine in social anxiety disorder: response to treatment with levetiracetam / M.H. Pollack, J.E. Jensen, N.M. Simon [et al.] // Prog. Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatry. - 2008. - № 32. - Р. 739-743.
11. Goddard A.W. Impaired GABA neuronal response to acute benzodiazepine administration in panic disorder / A.W. Goddard, G.F. Mason, M. Appel [et al.] //Am. J. Psychiatry. - 2004. - № 161. - Р. 2186-2193.
12. Jacob T.C. GABA[A] receptor trafficking and its role in the dynamic modulation of neuronal inhibition / T.C. Jacob, S.J. Moss, R. Jurd // Nat. Rev. Neurosci. - 2008. - № 9 (5). - Р. 331-343.
13. Kalueff A.V. Role of GABA in anxiety and depression / A.V. Kalueff, D.J. Nutt // Depress Anxiety. - 2007. - №24. - Р. 495-517.
14. Lenze E.J. A lifespan view of anxiety disorders / E.J. Lenze, J.L. Wetherell // Dialogues Clin. Neurosci. - 2011. - Vol. 13. - № 4. - P. 381-399.
15. Matthew C.W. GABAa receptor subunit specificity: a tonic for the excited brain / C.W. Matthew // J. Physiol. - 2008. - Vol. 586, № 4. - Р. 921922.
16. MRK-409 [MK-0343], a GABAA receptor subtype-selective partial agonist, is a non-sedating anxiolytic in preclinical species but causes sedation in humans / J.R. Atack, K.A. Wafford, L.J. Street [et al.] // J. Psychopharmacol. - 2011. - № 25 (3). - Р. 314-328.
17. Nutt D.J. Death and dependence: current controversies over the selective serotonin reuptake inhibitors / D.J. Nutt // J. Psychopharmacol. -2003. - № 17. - Р. 355-364.
18. Nutt D.J. GABAA receptors: subtypes, regional distribution, and function / D.J. Nutt // J Clin Sleep Med. - 2006. - № 2. - Р. 7-11.
19. Nutt D.J. New insights into the role of the GABA[A]-benzodiazepine receptor in psychiatric disorder / D.J. Nutt, A.L. Malizia // Br. J. Psychiatry.
- 2001. - № 179. - Р. 390-396.
20. Pape H.C. Genes and mechanisms in the amygdala involved in the formation of fear memory / H.C. Pape, O. Stork // Ann. NY Acad. Sci. -2003. - Vol. 985. - P. 92-105.
21. Pillay N.S. Emerging anxiolytics / N.S. Pillay, D.J. Stein // Expert Opin Emerg Drugs. - 2007. - № 12. - Р. 541-554.
22. 21. Martinowich K. Roles of p75NTR, long-term depression and cholinergic transmission in anxiety and acute stress coping / K. Martinowich, J.R. Schloesser, Y. Lu [et al.] // Biol Psychiatry. - 2012. - №1. - № 71 (1). - Р. 75-83.
23. Sajdyk T.J. Chronic inhibition of GABA synthesis in the bed nucleus of the stria terminalis elicits anxiety-like behavior / T.J. Sajyk, P.X. Johnson, S.D. Fitz // Journal of Psychopharmacology. - 2008. - Vol. 22, № 6. - P. 633-641.
24. Sanacora G. GABAergic contributions to the pathophysiology of depression and the mechanism of antidepressant action / G. Sanacora, A. Saricicek // CNS Neurol. Disord. Drug Targets. - 2007. - № 6 (2). - Р. 127-140.
25. Sheryl S.S. a4p5 GABAA receptors and tonic inhibitory current during adolescence: effects on mood and synaptic plasticity / S.S. Sheryl // Front Neural Circuits. - 2013. - Vol. 7, № 135 - Р. 1-16.
26. Jacob W. The anxiolytic and analgesic properties of fenobam, a potent mGlu5 receptor antagonist, in relation to the impairment of learning / W. Jacob, A. Gravius, M. Pietraszek [et al.] // Neuropharmacology. - 2009. - № 57 (2). - Р. 97-108.
27. Longone P. The complex roles of neurosteroids in depression and anxiety disorders / P. Longone, R. Rupprecht, G.A. Manieri [et al.] // Neurochem Int. - 2008. - № 52. - Р. 596-601.
28. Rupprecht R. The complex roles of neurosteroids in depression and anxiety disorders / R. Rupprecht, G.A. Manieri, G. Bernardi [et al.] // Neurochem. Int. - 2008. - № 52. - Р. 596-601.
29. Kessler R.C. The epidemiology of panic attacks, panic disorder, and agoraphobia in the Nation, al Comorbidity Survey Replication / R.C. Kessler, W.T. Chiu, N.R. Ji [et al.] // Arch. Gen. Psychiatry - 2006. - V. 63. - P. 415-424.
30. Wu L.J. Molecular targets of anxiety: from membrane to nucleus. / Wu L.J., Kim S.S., Zhuo M. // Neurochem Res. - 2008. - № 33. - Р. 19251932.
Реферат
ГАМК-ЭРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА И ЕЁ РОЛЬ В АНКСИОГЕНЕЗЕ Луценко Р.В.
Ключевые слова: ГАМК-эргическая система, невроз, анксиолитики.
Проблема психических нарушений является одной из наиболее актуальных для современной медицины. Они имеют сложный патогенез, в котором ведущее место занимает ГАМК-эргическая система. ГАМК контролирует функцию большинства нейронов головного мозга и выступает антагонистом возбуждающих систем, в частности глутаматергической. Дисфункции ГАМК-эргической системы коррелируют с повышением тревоги и развитием депрессии. Усиление центральной ГАМК-эргической нейротрансмиссии связывают с анксиолитическим механизмами, а ее подавление - с анксиогенным действием. Участие ГАМК в невротических расстройствах подтверждается нарушением ее функционирования при стрессе, тревоге и эффективностью бензодиазепиновых анксиолитиков при этой патологии, а также способностью флумазенила провоцировать появление панических атак. При неврозах в эксперименте и клинике показано снижение чувствительности и плотности бензодиазепиновых рецепторов. Генетические исследования подтверждают особое значение ГАМКВ-рецепторов в развитии тревоги. Значимую роль в понимании тревоги играет наиболее "молодой" бензодиазепиновый участок ГАмКа-рецептора, прямые агонисты, которые уменьшают чувство тревоги, а обратные агонисты действуют противоположно. У эндогенных лигандов бензодиазепиновых рецепторов р-карболинов, которые действуют как обратные агонисты, установлены анксиогенные свойства. В основе тревожных и панических расстройств, вероятно находятся изменения в самой структуре бензодиазепиновых рецепторов. Также рассматривается участие нарушений метаболизма ГАМК при тревожных расстройствах.
Summary
GAMMA-AMINOBUTYRIC ACID-ERGIC SYSTEM AND 1ST ROLE IN ANXIOGENESIS Lutsenko R. V.
Keywords: GABA-ergic system, neurosis, anxiolytics.
Mental disorders are one of the most urgent in present-day medicine. They are of complex pathogenesis in which GABAergic system plays a leading position. GABA controls the functionining of the majority of cerebral neurons and acts as an antagonist of excitatory systems, and, in particular, glutamatergic. Dysfunction of GABAergic system correlates with increased anxiety and depression. Strengthening the central GABAergic neurotransmission is associated with anxiolytic mechanisms, while its suppression with anxiogenic effect. Participation of GABA in neurotic disorders is confirmed by impairment of its functioning under stress, anxiety and by the efficacy of benzodiazepine anxiolytics in this pathology, as well as the ability of flumazenil to provoke the emergence of panic attacks. Modeled nervousness and clinical cases showed to reduce in sensitivity and density of benzodiazepine receptors. Genetic studies have proven a particular value of GABAB receptors in the development of anxiety. Important part in understanding nxiety is played by the most "young" benzodiazepine site of GABAa receptor, direct agonists, which reduce anxiety, and inderect agonists, which act oppositely. The endogenous ligands of p-carbolines benzodiazepine receptors which act as inderect demonstrate anxiogenic properties. Anxiety and panic disorders develop likely to change in the structure of benzodiazepine receptor.
