CC BY
72
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОЛОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL
МЕЖДУНАРОДНЫЙНЕВРОЛОГИЧЕСКИЙЖУРНЛЛ ПРАКТИКУЮЧОМУ НЕВРОЛОГУ
/TO PRACTICING NEUROLOGIST/
УДК 616.891.6:616.89-02-092-085 DOI: 10.22141/2224-0713.2.96.2018.130482
Копчак О.О.
ПВНЗ «Ки'вський медичний унтерситет», м. Кив, Укра'на
Сучасш уявлення про патогенез i лкування тривожних розладiв
Резюме. В оглядiлтератури подаш сучасш дат про ocodnrnocmi етдемюлогп, клтчну картину, патофi-зiологiчнi мехатзми виникнення та потенцшш бюмаркери тривожнихрозладiв. Наведено сучасш тдходи до лкування тривожнихрозладiв.
Ключовi слова: тривожн розлади; особливостi етюпатогенезу; лжування; огляд
Перюдичне вщчуття тривоги може бути в кожного, особливо якщо е част стреси. Однак наявшсть над-мiрного вiдчуття тривоги та занепокоення, що важко контролюеться та перешкоджае повсякденнш житте-вiй активностi, е ознакою генералiзованого тривож-ного розладу (ГТР) [33]. Генералiзований тривожний розлад належить до частих захворювань, поширенiсть якого становить вщ 4,3 ± 5,9 % [17]. ГТР дiагносту-ють за наявностi надмiрноl тривоги, що впливае на вс сфери життя пацiента (робота, стосунки, здоров'я) та непокоггь хворого бiльшiсть днiв протягом щонай-менше 6 мiсяцiв, супроводжуеться драпвливютю, пiдвищеною втомлюванiстю, проблемами з кон-центрацiею, порушеннями сну [50]. Пащенти з ГТР найчастiше звертаються по допомогу до лiкарiв за-гально! практики через наявнiсть саме соматичних симптомiв. Крiм того, у пащенпв iз ГТР досить ви-сокi рiвнi супутньо! патологи, тако! як депресивнi розлади (ДР), бшолярш розлади, серцево-судиннi захворювання [49], дiабет та артрит [27]. Як правило, тривожш розлади, на жаль, досить часто залишаються нерозпiзнаними й недооцшеними лiкарями загально! практики.
До тривожних розладiв (ТР) належать панiчний розлад з агорафобiею чи без не!, сощальний тривожний розлад (соцiальна фобiя), ГТР, змiшанi тривожно-депресивнi розлади. Тривожш розлади зус^чаються в 1,5—2 рази частше в жiнок порiвняно з чоловша-ми [8]. Вк: початку захворювання на ТР рiзниться за-лежно вiд типу розладу. Зокрема, рiзнi фоби частiше виникають у дитинствi в середньому в 7 роыв, сощаль-
нi фоби виникають у 13 роыв, агорафобiя без панiчних атак — у 20 роыв, пашчш атаки — у 24 роки [29]. Вщ-повщно до даних епiдемiологiчних дослщжень, у вiцi старше вiд 50 роыв спостериаеться помiтне зменшен-ня частоти тривожних розладiв. ГТР може починатися й шзшше i е досить поширеним у пацiентiв, старших вщ 50 рокiв [53, 54]. Сучасна концепщя етюлогп тривожних розладiв включае взаемодiю психосоцiальних чинниыв, негараздiв у дитинствi, стресiв, травм, ге-нетично! схильностi, що машфестують у виглядi ней-робiологiчних та нейропсихолопчних дисфункцiй. Серед чинникiв, що е потенцшними бiомаркерами тривожних розладiв, видiляють генетичнi, нейровь зуалiзацiйнi, нейрохiмiчнi, нейрофiзiологiчнi, нейро-когнiтивнi [4, 5]. Наявшсть чиких рекомендацiй щодо потенцшних бiомаркерiв допоможе iдентифiкувати пацiентiв з високим ризиком ТР.
Клшчш симптоми ГТР можуть бути рiзноманiтни-ми, можуть включати персистуюче надмiрне вщчуття занепокоення, тривоги, що стосуеться рiзних сфер життедiяльностi пацiента, негативнi думки з перед-баченням негативних наслщыв у всiх сферах життя. Ситуацп й поди з повсякденного життя ввижаються загрозливими для пацiента, якщо в дшсносп вони такими не е. У хворих присутш невизначешсть i страх щодо прийняття хибного ршення, вiдчуття, що щось погане може вiдбутися (якийсь шцидент або хвороба); неможливiсть розслабитися, вщпочити, пробле-ми з концентращею уваги, вiдчуття «порожнього» мозку. Фiзичнi ознаки та симптоми ГТР включають втому, порушення сну, напруження м'язiв та м'язовi
© <Мжнародний невролопчний журнал» / «Международный неврологический журнал» / «International Neurological Journal» («Mezdunarodnyj nevrologiceskij zurnal»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденци: Копчак Оксана Олепвна, доктор медичних наук, Приватний вищий навчальний заклад «КиТвський медичний ушверситет», вул. Льва Толстого, 9, м. КиТв, 01004, УкраТна; e-mail: [email protected]
For correspondence: 0. Kopchak, MD, PhD, Private Higher Education Institution "Kyiv Medical University', Lva Tolstogo st., 9, Kyiv, 01004, Ukraine; e-mail: [email protected]
болГ, вщчуття внутрiшнього тремтшня, пiдвищену зне-рвованють, дратiвливiсть, пiтливiсть, нудоту, дiарею, синдром подразненого кишечника [64]. Пашчш атаки мають раптовий початок з такими соматичними озна-ками тривоги, як серцебиття, шдвищена пiтливiсть, тремтшня, сухiсть у ротi, порушення дихання, вщчуття кому в горлГ, бшь у грудинi, дискомфорт у живоп, вiдчуття нереального, страху смерта, парестезГ!. Пашч-нi атаки можуть розпочинатися раптово, шзвГдки, як кажуть пащенти, однак бiльшiсть пацieнтiв уникають ситуацiй, у яких вони бояться появи пашчних атак або в яких атаки вперше виникли (натовп, громадський транспорт або закрит примщення, наприклад лiфти). Також поширений страх бути наодинщ з собою. У ви-падках iз соцiофобiями пащенти бояться ситуацш, коли вони в центрi уваги або !х можуть критикувати (публiчнi виступи, вiзити до оргашв мiсцевого само-врядування, спшкування з начальниками по роботi або з особами протилежно! статi). Вони бояться бути незграбними та отримати негативну оцшку [9, 64].
Вщповщно до даних лггератури, ГТР характеризуемся значними анатомiчними змiнами в мозку, зокрема в межах регюшв, пов'язаних iз виникнен-ням тривоги [37]. Зокрема, збшьшення обсягу шро! речовини головного мозку в мигдалеподiбному тiлi неодноразово зустрiчалося в пащенпв iз тривожними розладами [19]. Збшьшення розмiру мигдалеподГб-ного тiла в пащенпв жшочо! статi з ГТР було псно пов'язане з порушенням уваги [36]. Виявлене збГль-шення об'ему мигдалеподiбного тiла та дорсомедь ально! префронтально! кори спостерiгалося у жшок з ГТР, вказуючи на те, що подiбнi змiни в регюнах мозку, що вiдповiдають за виникнення тривоги, можуть вшгравати роль у виникненш статево! схиль-ностi до розвитку тривожних розладiв [55]. Крiм того, значне збшьшення обсягу шро! речовини виявлено в пащенпв iз ГТР, якi не отримували медикаментозного лшування, в основному в базальних ганглiях та полюс скронево! частки, на той час як обсяг бшо! речовини був вiрогiдно меншим у дорсолатеральнш префронтальнiй корi [22]. Подiбне значне зменшення обсягу бшо! речовини в дорсолатеральнш префрон-тальнiй корi, переднш нiжцi внутрГшньо! капсули й середньому мозку спостерГгалося у хворих iз ГТР, якi мали розлади оперативно! пам'ят [41]. При цьому зменшення обсягу дорсолатерально! префронтально! кори негативно корелювало з клiнiчною вираженiстю та тривалютю ГТР. У той же час значне зменшення об'ему орбггофронтально! кори виявлено в ошб жшо-чо! статi порiвняно з чоловшами [42]. У хворих iз ГТР встановлено зменшення об'ему гшокампу [1].
У численних дослГдженнях iз використанням функцюнально! МРТ у пацieнтiв iз ГТР дослiджували нейрональну вiдповiдь на емоцшш стимули й у сташ спокою. При цьому змiни активност виявлено у хворих iз ГТР у декiлькох дiлянках головного мозку, що псно пов'язанi з розвитком тривожност та регулю-ванням емоцш, зокрема в мигдалеподiбному тш, пе-реднiй пояснiй корi, медiальнiй, вентролатеральнiй
i доросолатеральнш префронтальнiй корi [40]. У па-цieнтiв жiночо! статi з ГТР у дослщженнях iз використанням позитронно-емiсiйно! томографГ! визначено вiрогiдне зниження числа рецепторiв до гамма-амь номасляно! кислоти (ГАМК) у полюсi лiво1 скронево! частки [61]. При проведенш магнiтно-резонансно! спектроскош! в пацieнтiв iз ГТР, якi не отримували медикаментозно! терапп, виявлено вищий рiвень спiввiдношення N-ацетиласпартату/креатину в правiй дорсолатеральнш префронтальнш корi порiвняно зi здоровими добровольцями [38]. В шшому дослщженш встановлено низький рiвень спiввiдношення холшу/ N-ацетиласпартату в дорсолатеральнiй префронтальнш корi у хворих iз ГТР, при цьому останнш негативно корелював iз вираженiстю тривоги [43].
Останшм часом все бiльше зусиль спрямовано на визначення генетичних чинниыв, що вщповщають за схильнiсть пацieнтiв до розвитку психiчних розладiв i впливають на !х вiдповiдь на терапевтичш втручан-ня. В одному з останшх дослiджень встановлено, що Val66Met полiморфiзм Met алелi мозкового нейротро-фiчного фактора (BDNF) наряду з шдвищенням сиро-ваткового вмiсту BDNF тюно пов'язаний iз ризиком виникнення ГТР [44] . В шших дослщженнях виявлено генетичш предиктори терапевтично! вiдповiдi на застосування селективних iнгiбiторiв зворотного за-хоплення серотоншу (С1ЗЗС), до яких належать пептид гiпофiза, що активуе аденшатциклазу (PACAP), транспортувальник серотонiну (5-HTT), ген 2A рецептора серотоншу (HTR2A), рецептор 1 кортико-тропiн-рилiзинг-гормону (CRHR1), рецептор допа-мiну D3 (DRD3), ядерний рецептор фосфодiестерази 1A (PDE1A) [14, 15, 34, 35, 47, 48, 52].
Незважаючи на юнування псного взаемозв'язку мiж рiвнем нейротрофiчних факторiв та виникненням розладiв настрою, у пащенпв з ГТР цей взаемозв'язок е недостатньо зрозумшим, вш може бути оберне-ним [5]. Не виявлено змш рiвня мозкового нейротро-фiчного фактора в значно! кiлькостi пацieнтiв з рГз-ними тривожними розладами, включаючи ГТР [39]. Однак у дослщженш за участю невелико! кшькосп пацieнтiв iз ГТР i депресивними розладами при на-явностi ГТР встановлено пiдвищення рiвня BDNF у два рази в плазмi порiвняно зi здоровими особами з контрольно! групи, у той же час у пащенпв з депресивними розладами виявлено його зменшення [51]. Щодо iмунологiчних чиннишв: у декшькох досль дженнях у пащенпв iз ГТР виявлено пщвищений рь вень С-реактивного бiлка [11, 16]. У пащенпв iз ГТР i великим депресивним епiзодом спостерГгалося пщ-вищення концентрацп iнтерлейкiну-10 i меланоцит-стимулюючого гормону, однак не виявлено значних змiн концентрацГ! iнтерлейкiну-2 [62]. У хворих iз ГТР i панiчними розладами спостерiгалося зниження про-лiферацi! лГмфоципв, активностi натуральних кшерГв порГвняно зГ здоровими особами [32].
В одному Гз сучасних дослщжень оцшювали дов-готривалу штегровану секрецш кортизолу, що включало визначення концентрацГ! кортизолу у волосш та
оцiнку експериментально шдуковано! кортизолом ре-активностi до стресу при ГТР, депресивних розладах та 1х коморбщность При цьому виявлено, що пашенти з депресивними розладами мали вiрогiдно нижчi кон-центрацп кортизолу у волоса порiвняно з пашента-ми з ГТР i контрольною групою. У результaтi aнaлiзу даних у хворих iз ГТР залежно вщ нaявностi комор-бiдних ДР встановлено, що хворi з ДР мали вiрогiдно нижчi показники вмiсту кортизолу у волосш порiвня-но з хворими з ГТР без ДР i не спостерпалось вiроriд-но! рiзницi щодо цих покaзникiв мiж пaцiентaми з ДР i хворими з ГТР, коморбщними з ДР. Також не виявлено вiрогiдноl рiзницi щодо концентрацп кортизолу у волосш мiж групами пaцiентiв з ГТР iз ДР, ГТР без ДР та здоровими особами з контрольно! групи. Отже, отримаш результати тдтверджують, що ДР пов'язаш з тривало юнуючим згасанням секрецп кортизолу, ^м того, присутнiсть ДР вказуе на довгостроковi ен-докриннi змши на вiдмiну вiд iзольовaного ГТР [59]. Вищезазначеш дaнi можуть пояснити встановлений рашше феномен, що ГТР передуе депреси, поява яко!, у свою чергу, е проявом неспроможност компенсатор-них зaходiв, до яких оргашзм вдаеться, щоб захистити себе вщ хронiчного стресу, який з'явився ще при ГТР. Розумiння та пошук нових пaтофiзiологiчних мехашз-мiв розвитку тривожних розлaдiв мають велике зна-чення для розробки адекватних терапевтичних втру-чань, якi дуже потрiбнi, оскiльки протягом багатьох роыв не спостерiгaлося значного прогресу у лкуванш ГТР. У лiтерaтурi озвучена думка, що розробщ нових лшувальних пiдходiв сприятиме розумiння бюмарке-рiв ГТР, це допоможе оптимiзувaти вщповщь пaцiентa на терaпiю [37].
Тривожш розлади необхiдно лiкувaти з викорис-танням психотерапп, фармакотерапи або комбшуван-ня обох. Когнiтивнa поведiнковa терашя розглядаеть-ся як психотерaпiя з найвищим рiвнем докaзовостi. До препарапв першо! лши в медикaментознiй терапи належать селективнi iнгiбiтори зворотного захоплен-ня серотонiну й iнгiбiтори зворотного захоплення серотоншу та норaдренaлiну (С1ЗЗСН) завдяки позитивному спiввiдношенню переваг та ризиыв при !х застосуванш [66]. Пaцiенти мають бути прошформо-вaнi, що початок анксюлиично! ди цих антидепресан-тiв може наставати через 2—4 тижш прийому (у деяких випадках — до 6 тижшв). Протягом перших 2 тижшв побiчнi ефекти можуть бути сильшшими. У цей пе-рiод можуть спостерпатися пiдвищенa знервовaнiсть i посилення тривожносп, що можуть зменшити при-хильнiсть пaцiентa до лiкувaння. При цьому е даш, що С1ЗЗСН можуть переноситися пaцiентaми гiрше, шж С1ЗЗС [12]. Тaкi представники С1ЗЗС, як флуоксетин, флуоксaмiн, пароксетин, особливо часто можуть всту-пати у фармакокшетичну взaемодiю через пригшчен-ня системи цитохрому Р450 [65].
З огляду на зазначене вище стають у нaгодi анти-депресанти, що мають мультифункцюнальш терапев-тичнi властивосп, рiзнi лiкувaльнi ефекти залежно вщ використано! дози, розширений спектр клшшо-
фармаколопчно! дГ! та високий рГвень безпеки [13, 45]. Тразодон (Тритпко) належить саме до таких препара-пв. Ушкальшсть його полягае в дозозалежних кшшч-них ефектах: у малих дозах (50—150 мг/добу) цей препарат чинить поеднану снодшну та анксюлгтичну дш, у великих дозах (150—450 мг/добу) проявляе себе як ефективний антидепресант. СлГд зазначити, що тразодон добре переноситься й не викликае залежносп, на вщмшу вГд бензодГазешшв. Тразодон е шпбгго-ром транспорту серотоншу й потужним антагошстом 5-HT2A- та 5-НТ2С-рецепторГв, вш також е антагошстом H1-гiстамiнових та a1-адренергiчних рецепто-рГв [58]. У малих дозах тразодон блокуе тльки 5-НТ2А-серотонiновi рецептори, а також (меншою мГрою) а1-адренорецептори й гiстамiновi Н1-рецептори [18]. Бтьшють антидепресантiв (трицикшчш, шпбгтори моноамiноксидази, ряд селективних шпбггорГв зворотного захоплення серотоншу) блокують не лише 5-НТ-2С-рецептори, але й шший пщтип серотоншо-вих рецепторiв — 5-НТ-1А, через який реалГзують-ся фГзюлопчш ефекти серотоншу, з чим i пов'язана значна кшьысть побГчних ефектiв вищезазначених антидепресантiв, у тому числГ розвиток сексуально! дисфункцп, шлунково-кишкових ускладнень, серото-ншового синдрому та порушення сну. Зокрема, вщпо-вщно до даних сучасних дослiджень, на rai лшування тразодоном не спостерiгалося сексуально! дисфункцп порГвняно з представниками С1ЗЗС (сертралшом та флуоксетином) [31]. На вщмшу вщ шших антидепре-сантiв, тразодон не змшюе структуру сну, що забезпе-чуе максимально фГзюлопчну дш [57, 58].
Бензодiазепiни не рекомендуються для планового застосування при лшуванш тривожних розладiв [7]. Бензодiазепiни, взаемодшчи з ГАМК-рецепторами, збшьшують спорiдненiсть гамма-амшомасляно! кислоти до цих рецепторiв, тим самим збшьшуеться надходження юшв хлору всередину нейрошв i пщви-щуеться гальмГвний постсинаптичний потеншал, що знижуе збудливють нейрошв. БензодГазешни мають седативну, снодшну, анксюлиичну, протисудомну, мюрелаксуючу дш. НайчастшГ побГчш ефекти бен-зодГазешшв пов'язаш з !х седативною й мюрелаксу-ючою дГею: сонливють, запаморочення, зниження уваги й здатност до концентраций порушення коор-динацГ! може призвести до падшь i травм, особливо в лгтшх людей; зниження лГбщо й порушення ерекцГ!; можуть виникнути депрешя, гшотошя й пригшчення дихання; можливГ також дизартрГя, зниження ско-ротливост мюкарда i, як наслщок, серцевого викиду; нудота й змши апетиту, попршення зору, сплуташсть свщомосп, ейфорГя, деперсоналГзашя й кошмарш сни; ослаблення працездатносп, пам'яп, безсоння, тремор, шырш висипання, надмГрне збГльшення ваги, у лигах — короткочасний стан сплутаностГ FDA не схвалило бензодГазешни для довгострокового вико-ристання через наявшсть виражених побГчних ефек-пв: загального попршення фГзичного й психГчного здоров'я; когнГтивних порушень; афективних i по-ведГнкових проблем; почуття сум'яття; труднощГв Гз
конструктивним мисленням; зниження лiбiдо, за-хоплень; виникнення агорафобп й соцюфобп; шд-вищення тривожностi й депресiя; змши сприйняття себе, навколишнього середовища й вщносин з шши-ми людьми [21]. При довготривалому застосуванш бензодiазепiнiв (вiд 4 до 8 мюящв) у пацiентiв розви-ваеться залежшсть [56].
Iншi варiанти терапп включають прегабалiн, три-циклiчнi антидепресанти, бусшрон, моклобемiд та iншi [50]. Прегабалш е модулятором кальцiю, що дiе через вольтаж-залежнi кальцiевi канали. Препарат мае седативш властивостi, завдяки яким усувае розла-ди сну, що зус^чаються дуже часто в пащенпв iз три-вожними розладами, вiрогiдно швидше, нiж С1ЗЗС та С1ЗЗСН. Препарат продемонстрував бiльш ранне настання анксюлггичного ефекту порiвняно з анти-депресантами. Однак описанi випадки звикання до прегабалшу хворих, якi страждають вiд зловживання психотропними речовинами, а також можуть спосте-рiгатися синдроми вщмши препарату пiсля раптового припинення його прийому [3]. Трицикшчш антидепресанти ^мшрамш, кломiпрамiн) е ефективними в лшуванш тривожних розладiв як засоби терапп дру-го! лшп. У цiлому частота побiчних ефектiв у разi за-стосування трицикшчних антидепресантiв е вищою порiвняно iз прийомом С1ЗЗС та С1ЗЗСН. Отже, лшування слiд починати iз застосування С1ЗЗС та С1ЗЗСН перед призначенням трицикшчних антиде-пресантiв. Титрування дози повинно вщбуватися по-вiльно до досягнення тих доз, що використовуються для лшування депреси. Трициклiчнi антидепресанти з обережшстю необхiдно призначати пащентам iз ви-соким ризиком схильност до сущиду через !х значно виражену токсичшсть при передозуваннi [60].
У численних дослщженнях продемонстрована ефектившсть атипового антипсихотика кветiапiну в лшуванш ГТР. Як правило, його призначають у лшу-ваннi психозiв при шизофрени в дозах вiд 150 до 800 мг на день, для лшування тривоги необхiднi нижчi дози (вiд 50 до 300 мг на день). Однак через здатшсть ви-кликати розвиток метаболiчного синдрому в пацiентiв у бтьшосп кра!н даний препарат не отримав лщензу-вання для лiкування тривожних розладiв. Типовi по-бiчнi ефекти, таы як надмiрна седацiя або набiр ваги, були менш поширеними у хворих, як отримували меншi дози препарату [6, 30]. Отже, квепашн вико-ристовують у резистентних до лшування пацiентiв з ТР, при цьому ефект вщ призначеного лкування спо-стерiгаеться ранiше, шж вiд прийому антидепресантiв.
Дослiджувалася ефектившсть нового антидепре-санту вортiоксетину в лшуванш пацiентiв з ГТР, однак не виявлено його вiрогiдноl ефективност порiвняно з плацебо [20]. У декшькох дослiдженнях продемон-стровано ефектившсть перорального прийому препа-ратiв на основi лавандово! олп в лшуванш пацiентiв iз ГТР i тривожно-депресивними розладами [25, 26, 28, 63]. Однак не встановлено, чи препарати на основi лаванди е такими ж дiевими, як i стандартне лшуван-ня. Застосування екстракту валерiани виявилося не-
ефективним у плацебо-контрольованих дослiдженнях у пащенпв i3 тривожними розладами [2, 24].
Шсля досягнення peMicii медикаментозне лшу-вання слiд продовжувати вiд 6 до 12 мюяшв. При розробш плану терапП слiд враховувати потенцшну ефективнiсть препаратiв, побiчнi ефекти, лшарську взаемодiю, витрати на лiкування та преференци па-цiента [8]. Вщповщь на терапiю й настання ремюп базуеться на визначеннi загального балу шкали Га-мiльтона для оцшки тривоги (Hamilton Rating Scale for Anxiety) [33]. Шд час лкування ТР медикаментоз-ними препаратами необхщно враховувати можливiсть взаемодГ! лiкарських засобiв [46]. Сумарна пригнiчу-вальна дiя на центральну нервову систему може спо-стерiгатися при поеднаннi препарапв iз седативними властивостями, таких як трицикшчш антидепресанти, бензодiазепiни, прегабалiн, що знаходить вираження в небажанш седацп, збiльшеннi часу психомоторних реакцiй. Перед прийняттям ршення про те, що пащ-ент не вiдповiдае на лшування призначеним препаратом, потрiбно впевнитися, що дiагноз поставлений правильно, пашент дотримуеться чiтко та в повному обсязi призначено! схеми терапи й тривалiсть лiкуван-ня е адекватною. Якщо пацiент не дае терапевтично! вiдповiдi на лiкування в адекватнш дозi протягом 4—6 тижшв, препарат слiд змiнити. У пашенпв похи-лого вiку вiдповiдь на лшування може спостерiгатися пiзнiше. У тих хворих, яы не реагують лише на медикаментозне лкування, слiд додавати когнiтивно-по-ведiнкову терапш [65].
У випадках, коли застосування стандартних мето-дiв лiкування не дало бажаних результапв, необхiдно спробувати препарати, що не входять до стандартних схем та не е лщензованими для лшування тривожних розладiв, однак показали ефективнiсть у кшшчних випробуваннях. До таких препаратiв належить кветi-апiн [9].
Усi пашенти з ТР потребують пiдтримуючих бесщ та уваги до емоцiйних проблем, що пов'язаш з ви-никненням ТР. Психiчне виховання включае надан-ня iнформацil про фiзiологiчну основу симптомiв тривожних розладiв i рацюнальш терапевтичнi мож-ливостi щодо !х усунення при застосуваннi лiкуван-ня [9]. Останшми роками вивчалась ефектившсть проведення психотерапи через 1нтернет, у разi яко!, як правило, вщбуваеться мiнiмальний контакт пацiента з психотерапевтом. При цьому не виявлено достатньо доказiв того, що дане лшування е таким же ефективним, як когштивно-поведшкова терашя з пашентом при прямому контактi [10]. Однак терашя через 1нтер-нет може застосовуватися в тих регюнах, де iншi види психотерапП недоступнi. Комбшування психотерапП з фармакотерапiею виявилося бшьш ефективним, нiж застосованi окремо медикаментозне лшування й психотерапiя [23]. Фiзична активнiсть може бути рекомендована як додатковий до стандартного лшу-вання тривожних розладiв вид терапП поряд iз гiпно-зом, автотренiнгом, акупунктурою, остеопапею та гомеопатiею [9].
Отже, тривожнi розлади е досить поширеними й посiдають одне з провщних мiсць серед психiчних розладiв. На сьогоднi з позицiй доказово! медицини, спираючись на результати численних рандомiзованих контрольованих дослiджень, сформульованi кшшчш настанови й рекомендацп щодо терапп тривожних розладiв. Рацiональна медикаментозна терашя сприяе вiрогiдному покращенню якостi життя пащентав iз ТР.
Конфлiкт iHTepeciB. Не заявлений.
Список лггератури
1. Abdallah C.G., Coplan J.D., Jackowski A. et al. A pilot study of hippocampal volume and N-acetylaspartate (NAA) as response biomarkers in riluzole-treatedpatients with GAD//Eur. Neuropsy-chopharmacol. — 2013. — 23(4). — P. 276-284.
2. Andreatini R, Sartori V.A., Seabra M.L., Leite J.R. Effect of valepotriates (valerian extract) in generalized anxiety disorder: a randomized placebo-controlled pilot study // Phytother. Res. — 2002. — 16(7). — P. 650-654.
3. Baldwin D.S., Ajel K., Masdrakis V.G., Nowak M., Rafiq R. Pregabalin for the treatment of generalized anxiety disorder: an update // Neuropsychiatr. Dis. Treat. — 2013. — 9. — P. 883-892.
4. Bandelow B., Baldwin D, Abelli M. et al. Biological markers for anxiety disorders, OCD and PTSD — a consensus statement. Part I: neuroimaging and genetics // World J. Biol. Psychiatry. — 2016. — 17(5). — P. 321-365.
5. Bandelow B, Baldwin D, Abelli M. et al. Biological markers for anxiety disorders, OCD and PTSD: a consensus statement. Part II: neurochemistry, neurophysiology and neurocognition // World J. Biol. Psychiatry. — 2017. — 18(3). — P. 162-214.
6. Bandelow B, Chouinard G, Bobes J. et al. Extended-release quetiapinefumarate (quetiapine XR): a once-daily monotherapy effective in generalized anxiety disorder. Data from a randomized, double-blind, placebo- and active-controlled study // Int. J. Neu-ropsychopharmacol. — 2010. — 13(3). — P. 305-320.
7. Bandelow B, Lichte T., Rudolf S., Wiltink J., Beutel M.E. The diagnosis of and treatment recommendations for anxiety disorders //Dtsch. Arztebl. Int. — 2014. — 111(27-28). — P. 473-480.
8. Bandelow B., Michaelis S. Epidemiology of anxiety disorders in the 21s' century // Dialogues Clin. Neurosci. — 2015. — 17(3). — P. 327-335.
9. Bandelow B., Michaelis S., Wedekind D. Treatment of anxiety disorders // Dialogues in Clinical Neuroscience. — 2017. — 19(2). — P. 93-106.
10. Bandelow B., Reitt M., Rover C. et al. Efficacy of treatments for anxiety disorders: a meta-analysis//Int. Clin. Psychopharma-col. — 2015. — 30(4). — P. 183-192.
11. Bankier B., Barajas J., Martinez-Rumayor A., Januzzi J.L. Association between C-reactive protein and generalized anxiety disorder in stable coronary heart disease patients // Eur. Heart J. — 2008. — 29(18). — P. 2212-2217.
12. Cipriani A., Furukawa T.A., Salanti G. et al. Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis // Lancet. — 2009. — 373(9665). — P. 746-758.
13. Connolly K.R., Thase M.E. Emerging drugs for major depressive disorder // Expert. Opin. Emerging. Drugs. — 2012. — Vol. 17(1). — P. 105-126.
14. Cooper A.J., Narasimhan S., Rickels K., Lohoff F.W. Genetic polymorphisms in the PACAP and PAC1 receptor genes and treatment response to venlafaxine XR in generalized anxiety disorder // Psychiatry Res. - 2013. - 210(3). - P. 1299-1300.
15. Cooper A.J., Rickels K, Lohoff F.W. Association analysis between the A118Gpolymorphism in the OPRM1 gene and treatment response to venlafaxine XR in generalized anxiety disorder//Hum. Psychopharmacol. — 2013. - 28(3). - P. 258-262.
16. Copeland W.E., Shanahan L, Worthman C. et al. Generalized anxiety and C-reactive protein levels: a prospective, longitudinal analysis//Psychol. Med. - 2012. - 42(12). - P. 2641-2650.
17. Cuijpers P., Sijbrandij M, Koole S, Huibers M. et al. Psychological treatment of generalized anxiety disorder: a meta-analy-sis// Clin. Psychol. Rev. - 2014. - 34(2). - P. 130-140.
18. Cusack B, Nelson A., Richelson E. Binding of antidepressants to human brain receptors: focus on newer generation compounds // Psychopharmacology. - 1994. - Vol. 114. - P. 559-564.
19. Etkin A., Prater K.E., Schatzberg A.F. et al. Disrupted amygdalar subregion functional connectivity and evidence of a compensatory network in generalized anxiety disorder//Arch. Gen. Psychiatry. - 2009. - 66(12). - P. 1361-1372.
20. Fu J., Peng L, Li X. The efficacy and safety of multiple doses of vortioxetine for generalized anxiety disorder: a meta-ana-lysis // Neuropsychiatr. Dis. Treat. - 2016. - 12. - P. 951-959.
21. Generalised anxiety disorder and panic disorder in adults: management National Institute for Health and Care Excellence. -London: NICE, 2011.
22. Hilbert K, Pine D.S., Muehlhan M. et al. Gray and white matter volume abnormalities in generalized anxiety disorder by categorical and dimensional characterization // Psychiatry Res. -2015. - 234(3). - P. 314-320.
23. Hofmann S.G., Asnaani A., Vonk I.J., Sawyer A.T., Fang A. The efficacy of cognitive behavioral therapy: A review of metaanalyses // Cognitive therapy and research. - 2012. - 36(5). -p. 427-440.
24. Jacobs B.P., Bent S., Tice J.A., Blackwell T, Cummings S.R. An internet-based randomized, placebo-controlled trial of kava and valerian for anxiety and insomnia // Medicine (Baltimore). -2005. - 84(4). - P. 197-207.
25. Kasper S., Anghelescu I., Dienel A. Efficacy of orally administered Silexan in patients with anxiety-related restlessness and disturbed sleep - a randomized, placebo-controlled trial // Eur. Neuropsychopharmacol. - 2015. - 25(11). - P. 1960-1967.
26. Kasper S., Gastpar M., Muller W.E. et al. Lavender oil preparation Silexan is effective in generalized anxiety disorder - a randomized, double-blind comparison to placebo and paroxetine // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2014. - 17(6). - P. 859-869.
27. Kasper S., Herman B., Nivoli G. et al. Efficacy of pregabalin and venlafaxine XR in generalized anxiety disorder: results of a double-blind, placebo-controlled 8-week trial//Int. Clin. Psychopharmacol. - 2009. - 24(2). - P. 87-96.
28. Kasper S., Volz H.P., Dienel A., Schlafke S. Efficacy of Silexan in mixed anxiety-depression - a randomized, placebo-controlled trial // Eur. Neuropsychopharmacol. - 2016. - 26(2). -P. 331-340.
29. Kessler R.C., Berglund P., Demler O. et al. Lifetime prevalence and age-of-onset distributions of DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication // Arch. Gen. Psychiatry. - 2005. - 62(6). - P. 593-602.
30. Khan A., Joyce M., Atkinson S. et al. A randomized, doubleblind study of once-daily extended release quetiapine fumarate (que-tiapine XR) monotherapy in patients with generalized anxiety disorder // J. Clin. Psychopharmacol. — 2011. — 31(4). — P. 418-428.
31. Khazaie H, Resaie L, Payam N.R., Najafi F. Antidepressant — induced sexual dysfunction during treatment with fluoxetine, sertraline and trazodone; a randomized controlled trail // General Hospital Psychiatry. — 2015. — 37. — 40-45.
32. Koh K.B., Lee B.K. Reduced lymphocyte proliferation and interleukin-2production in anxiety disorders// Psychosom. Med. — 1998. — 60(4). — P. 479-483.
33. Li X., Zhu L, Su Y, Fang S. Short-term efficacy and tolerability of venlafaxine extended release in adults with generalized anxiety disorder without depression: A meta-analysis// PLoS ONE. — 2017. — 12(10): e0185865.
34. LohoffF.W., Aquino T.D., Narasimhan S. et al. Serotonin receptor 2A (HTR2A) gene polymorphism predicts treatment response to venlafaxine XR in generalized anxiety disorder // Phar-macogenomics J. — 2013. — 13(1). — P. 21-26.
35. Lohoff F.W., Narasimhan S., Rickels K. Interaction between polymorphisms in serotonin transporter (SLC6A4) and serotonin receptor 2A (HTR2A) genes predict treatment response to venlafaxine XR in generalized anxiety disorder // Pharmacogeno-mics J. — 2013. — 13(5). — P. 464-469.
36. Makovac E, Meeten F, Watson D.R. et al. Neurostructural abnormalities associated with axes of emotion dysregulation in generalized anxiety//Neuroimage Clin. — 2015. — 10. — P. 172-181.
37. Maron E, Nutt D. Biological markers of generalized anxiety disorder // MedSci Dialogues Clin. Neurosci. — 2017. — 19. — P. 147-157.
38. Mathew S.J., Mao X., Coplan J.D. et al. Dorsolateralpre-frontal cortical pathology in generalized anxiety disorder: a proton magnetic resonance spectroscopic imaging study // Am. J. Psychiatry. — 2004. — 161(6). — P. 1119-1121.
39. Molendijk M.L., Bus B.A., Spinhoven P. et al. Gender specific associations of serum levels of brain-derived neurotrophic factor in anxiety // World J. Biol. Psychiatry. — 2012. — 13(7). — P. 535543.
40. Monk C.S., Telzer E.H., Mogg K. et al. Amygdala and ventrolateral prefrontal cortex activation to masked angry faces in children and adolescents with generalized anxiety disorder//Arch. Gen. Psychiatry. — 2008. — 65(5). — P. 568-576.
41. Moon C.M., Jeong G.W. Abnormalities in gray and white matter volumes associated with explicit memory dysfunction in patients with generalized anxiety disorder//Acta Radiol. — 2017. — 58(3). — 353-361.
42. Moon C.M., Jeong G.W. Alterations in white matter volume and its correlation with clinical characteristics in patients with generalized anxiety disorder//Neuroradiology. — 2015. — 57(11). — P. 1127-1134.
43. Moon C.M., Kang H.K., Jeong G.W. Metabolic change in the right dorsolateral prefrontal cortex and its correlation with symptom severity in patients with generalized anxiety disorder: proton magnetic resonance spectroscopy at 3 Tesla // Psychiatry Clin. Neurosci. — 2015. — 69(7). — P. 422-430.
44. Moreira F.P., Fabiao J.D., Bittencourt G. et al. The Met allele of BDNF Val66Met polymorphism is associated with increased BDNFlevels in generalized anxiety disorder// Psychiatr. Genet. — 2015. — 25(5). — P. 201-207.
45. Morrissette D.A., Stahl S.M. Modulating the serotonin system in the treatment of major depressive disorder — ERRATUM // NS Spectr. — 2015. — 20(4). — P. 452-3.
46. Muscatello M.R., Spina E, Bandelow B, Baldwin D.S. Clinically relevant drug interactions in anxiety disorders // Hum. Psychopharmacol. — 2012. — 27(3). — P. 239-253.
47. Narasimhan S., Aquino T.D., Hodge R. et al. Association analysis between the Val66Met polymorphism in the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene and treatment response to venlafaxine XR in generalized anxiety disorder // Neurosci Lett. — 2011. — 503(3). — P. 200-202.
48. Narasimhan S., Aquino T.D., Multani P.K. et al. Variation in the catechol-O-methyltransferase (COMT) gene and treatment response to venlafaxine XR in generalized anxiety disorder // Psychiatry Res. — 2012. — 198(1). — P. 112-115.
49. Newman M.G., Llera S.J., Erickson T.M., Przeworski A., Castonguay L.G. Worry and generalized anxiety disorder: a review and theoretical synthesis of evidence on nature, etiology, mechanisms, and treatment//Annu Rev. Clin. Psychol. — 2013. — 9. — P. 275-97.
50. Pae C.U., Wang S.M., Han C. et al. Vortioxetine, a multimodal antidepressant for generalized anxiety disorder: a systematic review and meta-analysis // J. Psychiatr. Res. — 2015. — 64. — P. 88-98.
51. Pallanti S., Tofani T., Zanardelli M. et al. BDNF and Arte-min are increased in drug-naive non-depressed GAD patients: preliminary data//Int. J. Psychiatry Clin. Pract. — 2014. — 18(4). — P. 255-260.
52. Perlis R.H., Fijal B., Dharia S., Houston J.P. Pharmaco-genetic investigation of response to duloxetine treatment in generalized anxiety disorder// Pharmacogenomics J. — 2013. — 13(3). — P. 280-285.
53. Rubio G., Lopez-Ibor J.J. Generalized anxiety disorder: a 40-year follow-up study // Acta Psychiatr Scand. — 2007. — 115(5). — P. 372-379.
54. Rubio G., Lopez-Ibor J.J. What can be learnt from the natural history of anxiety disorders?// Eur. Psychiatry. — 2007. — 22(2). — P. 80-86.
55. Schienle A., Ebner F., Schifer A. Localized gray matter volume abnormalities in generalized anxiety disorder//Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. — 2011. — 261(4). — P. 303-307.
56. Schweizer E., Rickels K., De Martinis N., Case G., Garcia-Espana F. The effect of personality on withdrawal severity and taper outcome in benzodiazepine dependent patients // Psychol. Med. — 1998. — 28(3). — P. 713-720.
57. Stahl S.M., Lee-Zimmerman C., Cartwright S., Morrissette D.A. Serotoninergic drugs for depression and beyond // Curr. Drug Targets. — 2013. — 14(5). — P. 578-85.
58. Stahl S.M. Mechanism of action of trazodone: a multifunctional drug// CNS Spectr. — 2009. — Vol. 14. — P. 536-46.
59. Steudte-Schmiedgen S., Wichmann S., Stadler T. et al. Hair cortisol concentrations and cortisol stress reactivity in generalized anxiety disorder, major depression and their comorbidity // Journal of psychiatric research. — 2017. — 84. — P. 184-190.
60. Thanacoody H.K., Thomas S.H. Tricyclic antidepressant poisoning: cardiovascular toxicity // Toxicol. Rev. — 2005. — 24(3). — P. 205-214.
61. Tiihonen J., Kuikka J., Rasanen P. et al. Cerebral benzo-diazepine receptor binding and distribution in generalized anxiety
disorder: a fractal analysis // Mol. Psychiatry. — 1997. — 2(6). — P. 463-471.
62. Tofani T., Mannelli L.D., Zanardelli M. et al. An immunologic profile study in drug-naive generalized anxiety non depressed patients: a pilot study // Eur. Neuropsychopharmacol. — 2015. — 25 (suppl. 2). — S226.
63. Woelk H., Schlafke S. A multi-center, double-blind, randomised study of the lavender oil preparation Silexan in comparison to lorazepam for generalized anxiety disorder // Phytomedicine. — 2010. — 17(2). — P. 94-99.
64. World Health Organization. ICD-10 Chapter V(F) Classification of Mental and Behvioural Disorders: Clinical Descriptions and Diagnostic Guidelines// "Blue Book " Clinical Descriptions and
Копчак О.О.
ЧВУЗ «Киевский медицинский университет», г. Киев, Украина
Современные представления о патогенезе и лечении тревожных расстройств
Резюме. В обзоре литературы представлены современные данные об особенностях эпидемиологии, клинической картине, патофизиологических механизмах возникновения и потенциальных биомаркерах тревожных расстройств. Приведены современные подходы к лечению тревожных расстройств. Ключевые слова: тревожные расстройства; особенности этиопатогенеза; лечение; обзор
Diagnostic Guidelines. — Geneva, Switzerland: World Health Organization, 1991.
65. Yoshinaga N., Matsuki S., Niitsu T. et al. Cognitive behavioral therapyfor patients with social anxiety disorder who remain symptomatic following antidepressant treatment: a randomized, assessor-blinded, controlled trial // Psychother. Psychosom. — 2016. — 85(4). — P. 208-217.
66. Zou C., Ding X., Flaherty J.H., Dong B. Clinical efficacy and safety of fluoxetine in generalized anxiety disorder in Chinese patients // Neuropsychiatr. Dis. Treat. — 2013. — 9. — P. 1661-70.
OTpuMaHO 01.02.2018 ■
O.O. Copchak
Private Higher Education Institution "Kyiv Medical University", Kyiv, Ukraine
Contemporary ideas about pathogenesis and treatment of anxiety disorders
Abstract. The review of the literature presents modern data on the peculiarities of epidemiology, clinical picture, pathophysiological mechanisms and potential biomarkers of anxiety disorders. Current approaches to the treatment of anxiety disorders are described.
Keywords: anxiety disorders; features of etiopathogenesis; treatment; reviews
