CC BY
74
44. Belkoff S. M. Biomechanical evaluation of a new bone cement for use in vertebroplasty / S. M. Belkoff, J. M. Mathis, E. M. Erbe // Spine. - 2000. - Vol. 25, No. 106. - P. 1-4.
45. Determinants of physical and mental health complaints in dentists: a systematic review / R. A. G. Ruijter, B. Stegenga, R. M. H. Schaub [et al.] // Community Dentistry and Oral Epidemiology. - 2015. - Vol. 43, No. 1. - P. 86-96.
46. Freitag R. Synthetic polymers for biotechnology and medicine / R. Freitag. - Austin, Tex : Eurekah.com, - 2003. - 164 p.
47. Marchant R. E. Polymers in medicine and bioengineering / R. E. Marchant, K. Kottke-Marchant. - New York; London : Springer, - 2008. - 319 p.
48. Mundargi R. C. pH-Sensitive oral insulin delivery systems using Eudragit microspheres / R. C. Mundargi, V. Rangaswamy, T. M. Aminabhavi // Drug Development and Industrial Pharmacy. - 2011. - Vol. 37(8). - P. 977-985.
49. Occupational safety threats among dental personnel and related risk factors / M. K. Gurbuz, T. Catli, C. Cingi [et al.] // The Journal of craniofacial surgery. - 2013. - Vol. 24 (6). - P. 599-602.
50. Ogura Y. Terminal-Selective Transesterification of Chlorine-Capped Poly(Methyl Methacrylate)s: A Modular Approach to Telechelic and Pinpoint-Functionalized Polymers / Y. Ogura, T. Terashima, M. Sawamoto // Am Chem Soc. - 2016. - Vol. 20, No. 138 (15). - P. 5012-5015.
51. Pilot-scale synthesis and rheological assessment of poly(methyl methacrylate) polymers: perspectives for medical application / L. Z. Linan, N. M. Nascimento Lima, R. M. Filho [et al.] // Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. - 2015. - Vol. 51. - P. 107-116.
52. Puoci F. Advanced polymers in medicine / F. Puoci. - Cham: Springer, - 2015.
53. Raj P. A. Denture polymers with antimicrobial properties: a review of the development and current status of anionic poly(methyl methacrylate) polymers / P. A. Raj, A. R.Dentino // Future Med Chem. - 2013. - Vol. 5 (14). - P. 1635-1645.
54. Self-reported occupational health problems among Libyan dentists / A. Arheiam, M. Ingafou // The journal of contemporary dental practice. - 2015. - No. 16 (1). - P. 31-35.
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МЕТИЛОВОГО ЭФИРА МЕТАКРИЛОВОЙ КИСЛОТОЙ В СОВРЕМЕННОЙ СТОМАТОЛОГИИ Ерошенко Г. А., Крамаренко Д. Р., Семенова А.К., Тимошенко Ю.В., Герасименко С.Б.
Проведенный анализ научной литературы свидетельствует о широком использовании метилметакри-лата в медицине и в частности в стоматологии. Акриловые пластмассы применяют в ортопедической стоматологии при изготовлении полных съемных протезов, индивидуальных ложек для снятия отпечатков, для воспроизведения рельефа мягких тканей на литых механических каркасах, для починки протезов, изготовления мягких подкладок к базисов протезов и искусственных зубов и др.
Ключевые слова: метилметакрилат, ортопедическая стоматология, съемные протезы.
Стаття надшшла 27.04.2017 р.
USE OF METHYL ESTER WITH METHACRYLIC ACID IN MODERN DENTAL PRACTICES
Yeroshenko G. A., Kramarenko D. R., Semenova A.K., Timoshenko Yu.V., Gtrasimenko S.B.
The analysis of the scientific literature testifies to the wide use of methyl methacrylate in medicine and in particular in dentistry. Acrylic plastics are used in orthopedic dentistry in the manufacture of complete removable dentures, individual spoons for the removal of prints, for the reproduction of the soft tissue relief on cast mechanical frames, for repairing prostheses, for making soft pads to the bases of artificial limbs and artificial teeth, etc.
Key words: methyl methacrylate, orthopedic dentistry, removable dentures.
УДК 612.176+577.21
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧН1 МЕХАН1ЗМИ ШДИВ1ДУАЛБНО1 СТРЕСОСТ1ЙКОСТ1
В оглядi подано шформащю стосовно сучасних поглядiв на шдивщуальну стресостшюсть. Показано, що визначальними факторами вразливост чи стшкост до стресу е: психосощальш чинники, зокрема сощальна тдтримка та релтя, нейробюлопчш особливост шдивщума, обумовлеш генетично, та етгенетичш впливи. Адренерпчна, гiпоталамо-гiпофiзарно-надниркова, серотоншерпчна та дофамшерпчна системи забезпечують адаптащю оргашзму до несприятливих умов юнування. До генетичних чинниюв, що значною мiрою вщповщальш за мiжiндивiдуальну варiабельнiсть стресостшкостЦ належать: генетична схильшсть (полiморфiзм гешв-кандида™ психiчних розладiв та генiв-модуляторiв), а також мiжгеннi взаемодп. Етгенетичш процеси вважають промiжними мехашзмами, за допомогою яких реалiзуеться негативний вплив стресових факторiв на геном людини. Стрес, особливо на раншх етапах розвитку оргашзму, модулюе актившсть стрес^м^уючих систем оргашзму, що може призводити до психiчних розладiв. Особливу роль вщводять мжроРНК, вважаючи !х потенцшними бюлопчними нешвазивними маркерами та, водночас, терапевтичними таргетами. Розумшня молекулярно-генетичних особливостей, що лежать в основi стресостшкостЦ стане важливим кроком для покращення дiагностики, профшактики та лжування стресових розладiв.
Ключовi слова: стрес, гени, етгенетика, стресостшюсть, мкроРНК, однонуклеотидний полiморфiзм.
Життя людини - це безперервний процес взаемодп внутршнього св1ту з навколишшм середовищем. Наше сьогодення - св1т високих технологш, стр1мкого розвитку та змш, безкшечних потоюв шформацн, м1жнародного тероризму, численних локальних вшськових конфлшлв. Щоб вщповщати вс1м вимогам ¡ндивщум, перш за все, повинен бути психолопчно
стшким, швидко адаптуватися, долати численш труднощi. Виходячи з цього, актуальним е вивчення питания стресостiйкостi, шляхiв И шдвищення.
Стресостiйкiсть - це здатнiсть людини успiшно адаптуватися до життя при сощальному неблагополуччi або вкрай несприятливих умовах. Таким чином, стiйкою можна вважати людину, яка пережила травматичну подiю i продовжуе демонструвати адаптацшш психологiчнi та фiзiологiчнi реакци у вщповщь на стрес.
Основними факторами, що впливають на стiйкiсть до стресу е: психосощальш чинники, психолопчний розвиток iндивiдума (людина отримуе позитивний досвщ, успiшно подолавши стресову чи загрозливу для життя ситуащю, що в свою чергу сприяе шдвищенню стресостiйкостi), його нейробiологiчнi особливостi. У останш роки активно вивчаються генетичш та епiгенетичнi механiзми стресостiйкостi.
Чшьне мiсце серед психосоцiальних чинникiв посщае соцiальна пiдтримка. Остання являе собою доступну для людини допомогу через зв'язки з шшими людьми, групами чи спшьнотою. Наприклад, для онколопчних хворих визначено, що соцiальна шдтримка включае в себе поеднання психолопчно!, фiзичноl та фшансово1 допомоги, яка в разi потреби надаеться шм'ею, друзями, сусiдами або громадою. Важливим е також джерело пiдтримки i вiк людини, якiй вона надаеться. Так, сприяння з боку батьюв, пiдвищения самооцiнки дитини мае найкращий вплив у ранньому пiдлiтковому вщ [31]. Соцiальна пiдтримка i дружба зменшували ризик сущиду серед ветерашв вiйни в 1раку [37].
Вщповщно до лiтературних даних вiра також е дiевим iнструментом боротьби з наслщками травматичного стресу та засобом тдвищенням стресостiйкостi, хоча ефект залежить вщ етшчно1 та релшйно1 приналежностс. Для iракських пiдлiткiв подолання стресу через релтю було дiевiшим за сощальну пiдтримку [4], що дозволило сформувати «1сламський шдхщ» до посттравматично! реабштаци пiдлiткiв (у контекстi залучення до релiгiйних практик 1сламу) [25]. Адепти культу Вуду, яю вижили пiсля землетрусу 2010 року на Гаваях, виявились чутливими до розвитку депреси, натомiсть продемонстрували високу стшюсть до посттравматичного стресового розладу [7].
Добре знаними е гендерш вщмшносп психiчних розладiв: жiнки вдвiчi частiше страждають депресiею, тривожними та сезонними афективними розладами, порiвияно з чоловшами. У останнiх вiдмiчаеться вищий рiвень самогубств, хоча бiльше число спроб сущиду рееструеться серед жшок. Слабкiй статi притаманна й атипова клшчна картина депреси у виглядi збiльшения ваги, пiдвищения апетиту, сонливосп [37].
Негативна дiя стресора обумовлена не лише силою впливу, на користь чого свщчить значна мiжiндивiдуальна варiабельнiсть наслiдкiв перенесених стресових подш. Наприклад, серед ветеранiв США похилого вшу, як неодноразово протягом життя зазнавали впливу стресу, близько 70 % з вшом стали психолопчно значно стшюшими [37]. Таким чином, пережит в минулому травматичнi поди можуть мати як негативш, так i позитивнi наслiдки, а стресостшюсть е динамiчною характеристикою.
За останш 40 роюв вiдбувся значний прогрес у розумiннi впливу генетичних чинниюв на iндивiдуальнi поведiнковi та психолопчш особливостi людини. Дослiджения молекулярно-генетичного шдгрунтя чутливостi до стресу е актуальним як для всього населення - виокремлення людей високого ризику психiчних розладiв, суlцидiв, так i окремих його груп - удосконалення професiйного вiдбору та прогнозування дiяльностi вiйськовослужбовцiв, пожежникiв, рятувальникiв, працiвникiв авiацil. Розумiния основ стресово! вразливостi дае можливють ефективно прогнозувати, запобiгати та лшувати постстресорнi патологiчнi стани.
Результати роб^ захiдних дослiдникiв, спрямованi на вивчення ролi спадковостi та факторiв середовища, !х взаемодil в формуванш iндивiдуальних психофiзiологiчних та психологiчних ознак, дали поштовх для формування нового напрямку - «bihevioral genetics» (генетики поведшки). У кра1нах колишнього радянського союзу (що, очевидно, пов'язано з домшуванням росiйських науковцiв у данш галузi) з цiею метою користуються шшим термiном -психогенетика. Виявлено цiлу низку генiв та ешгенетичних змiн [13, 16, 21] у окремих структурах мозку, що пов'язаш з формуванням психiчних розладiв.
Вщомо, що саме генетичнi чинники слугують шдгрунтям для виникнення бiльшостi вщомих захворювань за рахунок генiв-схильностi чи стшкосп або генiв, що впливають на переб^ i прогресування захворювання. Знайдено й генетичнi полiморфiзми, що асощюються зi змiненою вiдповiддю на стрес [6, 8, 12, 16, 20, 30, 34]. Необхщно вщзначити, що таю дослщження в контексп зв'язку з функцiональним станом нервово1 системи е актуальними та новими, а також
слугують шдгрунтям для подальшого розвитку медицини 4 П: предиктивно!, превентивно!, персоналiзованоl та партисипаторно! [1].
Ще у 1981 рощ Ф. Меерсон у сво!й монографи «Адаптация, стресс и профилактика» сформулював концепцiю стресреалiзуючих та стре^м^уючих систем органiзму, взаeмодiя яких визначае особливостi проявiв реакци на стрес [2]. Вщповщно до сучасно! концепци стресу прояви реакци на стрес залежать вiд особливостей стрес-факторiв, !х сприйняття органiзмом i наявшстю ресурсiв для подолання [17].
Залежно вiд природи стрес-факторiв видiляють психолопчний (психогенний), емоцiйний, деколи й психоемоцшний, холодовий, тепловий та iншi види. Для населения Украши з огляду на вiйськовi ди на Сходi краши та складну соцiально-економiчну ситуащю, велику кiлькiсть внутрiшньо перемiщених ошб актуальним у останнi роки став травматичний стрес, що призводить до псж!чних розладiв (розвиваеться психотравматизацiя) на тл вичерпання мобiлiзацiйних ресурсiв оргашзму.
Iндивiдуальна чутливiсть до стресу пов'язана з вщмшностями у функцiонуваннi, шдтримщ балансу та взаемоди численних гормошв, нейротрансмiтерiв, нейропепетидiв. Визначальну роль вадграють: гiпоталамо-гiпофiзарно-надниркова система, норадренергiчна, дофамiнергiчна, серотоншерпчна, нейропепетид Y, BDNF (нейротрофiчний фактор мозкового походження) [13, 17]. Актившсть усiх цих систем обумовлена генетично.
Перш за все, це стосуеться гiпоталамо-гiпофiзарно-наднирковоl системи, що вiдiграе роль головного координатора нейроендокринно! вiдповiдi на стрес. Причому iдентифiкованi генетичнi полiморфiзми вiдповiдальнi не лише за стресостшюсть, а й водночас е генами-кандидатами психiчних розладiв, зокрема депреси, тривоги, посттравматичного стресового розладу (ПТСР) [12, 30, 34].
Кортикотропний рилiзинг-гомон (КТРГ) - один iз рилiзинг-гормонiв гшоталамусу, пiдвищения концентраци якого протягом тривалого часу викликае дистрес, що проявляеться у виглядi порушення сну, наростання тривоги, депресивного розладу. Полiморфнi варiанти rs7209436, rs110402 i rs242924 гену рецептору 1-го типу КТРГ е визначальними для виникнення депресивних симптомiв у зрiлому вiцi внаслщок жорстокого поводження в дитинствi. ТАТ гаплотип цих полiморфiзмiв мае протективний ефект у планi збереження психiчного здоров'я [8, 16].
Клiнiчно значимим е генетичний полiморфiзм глюкокортико1'дних рецепторiв (GR) -кiнцевого етапу реатзаци гiпоталамо-гiпофiзарно-надниркового каскаду. Ряд клiнiчних дослщжень [6, 12, 20,] показали ключову роль у iндивiдуальнiй стресостiйкостi гену FK506 зв'язуючого проте1'ну 5 (FKBP5) - головного модулятора активност GR. 4 однонуклеотидних полiморфiзми (SNP), зокрема rs9296158, rs3800373, rs1360780 i rs9470080, асоцiювалися з жорстким поводженням у дитячому вщ та ступенем проявiв ПТСР у дорослих. Ця взаемодiя супроводжувалась генотип-FKBP5- i ПТСР-залежною змшою чутливостi глюкокортико1'дних рецепторiв. Обстеження здорових добровольцiв показало, що у гомозигот за будь-яким iз варiантiв FKBP5 (rs4713916, rs1360780 i rs3800737), не вщбуваеться повно1' нормалiзацil секреци кортизолу, спричинено! стресом. Вiдтак, вони мають генетично обумовлений ризик хронiчного тдвищення рiвия кортизолу пiсля повторних стрешв, що може слугувати передумовою для розвитку постстресових розладiв.
Зменшення функщонально! активностi та експрес^' мiнералкортикоlдних рецепторiв (MR) у низцi дослiджень мало наслщком пiдвищения чутливостi до стресу. Певш гаплотипи гену нейронспецифiчного глюкокортико1дного рецептора (NR3C2), що кодуе MR, е вщповщальними за посилення функщонально1 активностi цього рецептора та можуть захистити вщ наслiдкiв впливу стресу, включаючи дитячу травму [12].
Важливим бюлопчним фактором вразливостi та стшкосл до стресу е BDNF. Полiморфний варiант Val66Met BDNF асоцiюеться з тдвищенням активностi гiпоталамо-гiпофiзарноl осi, часто зустрiчаеться в пацiентiв iз депресивними розладами та залежно вiд д^нки головного мозку може мати рiзнi, iнколи протилежнi, ефекти на чутливють до стресу [12]. Генотипування ветерашв вiйни, довело, що полiморфний варiант rs6265 BDNF е одним iз генiв-кандидатiв ПТСР [34].
Полiморфiзм rs16147, розташований у промоторi гена нейропепетиду Y, вiдповiдальний за порушення експресп зазначеного регулятора, що доведено in vitro та in vivo, i також може обумовлювати мiжiндивiдуальну рiзницю стiйкостi до стресу [40].
Результати одного з дослщжень показали, що особи з генотипом AA чи AG за генетичним полiморфiзмом rs53576 рецептору окситоцину мають значно вищу стрес-реактивнiсть
(оцшювалась за реакщею серцевого ритму). Отже, шдивщуальна чутливють до стресу частково е залежною вiд рецепторно-обумовлених ефектiв окситоцину, що перебувають пiд генетичним контролем [33].
Вважають, що генам автономно! нервово! системи належить одна з ключових ролей у модулюваннi вщповщ органiзму на стрес. Зокрема, ген катехол-О-метилтрансферази (COMT) кодуе ензим, що забезпечуе шактиващю адреналiну, норадреналiну, допамiну. Генетично обумовлене зниження ферментативно! активност COMT призводить до сповiльнення розпаду катехоламiнiв. Найвивченiшим е Val158Met полiморфiзм COMT. Останнiй вважають геном-кандидатом щло! низки психiчних порушень: тривожних розладiв, ПТСР, психотичних i афективних розладiв [15, 19, 22]. Ще одним ензимом, вiдповiдальним за шактиващю нейротрансмiтерiв (норадреналiн, серотонiн, допамiн) е моноамшооксидаза А (МАОА). Генетичний полiморфiзм цього ферменту (uVNTR) i у дтей, i у дорослих бере участь у виникненш депресивних i панiчних розладiв, аутизму, вiдповiдальний за схильнють до агресивно! поведiнки та порушення сну [9, 24, 36].
Допамшерпчна система також вiдповiдальна за стресостшкють органiзму, його чутливiсть до зовшшшх впливiв. Увага дослiдникiв зосереджена на полiморфiзмi двох рецепторiв 2 -го та 4-го титв (DRD2 i DRD4 вiдповiдно) i дофамiнового транспортеру (DAT1). Усi вони пов'язаш з пiдвищеним ризиком ПТСР, тодi як за результатами мета-аналiзу DRD2 ще асоцiюеться з вживанням психотропних речовин, а DRD4 - iз синдромом дефiциту уваги та гшерактивност [27, 30, 34].
Серотонiновi транспортери SLC6A4 i SLC6A3 е одними з основних регуляторiв нейротрансмюи допамiну та серотонiну та зпдно з лiтературними даними обумовлюють чутливють до стресу. 5-HTTLPR е шсерцшно/делецшним полiморфiзмом у 5'-фланкуючiй дiлянцi промотора гену транспортеру серотоншу (SLC6A4), який вивчала не одна група дослщниюв. У носив S-алелю (short, короткого) 5-HTTLPR полiморфiзму в дорослому вщ частiше розвивалась депресiя, пiсля перенесеного в дитинсга насилля [29, 30, 34]. Полiморфiзм SLC6A3 е немодифшованим фактором ризику ПТСР, синдрому дефщиту уваги та гiперактивностi [11].
Проведення повногеномного асоцiативного дослiдження (GWAS) за участю ветеранiв США та вшськовослужбовщв дозволило iдентифiкувати низку нових гешв-кандидапв ПТСР. До них належать SNPs PRTFDC1, DSCAM, UNC13C, TLL1, NLGN1, АРОЕ i RORA [34]. 1хня роль у розвитку постстресорних сташв чiтко не визначена та потребуе подальшого вивчення.
Одним iз ключових факторiв пiдвищеного ризику психiчних порушень i, одночасно, серцево-судинно! патологи може бути i С-реактивний проте!н (СРП). Полiморфний варiант rs1130864 СРП асощювався з пiдвищенням сироваткових рiвнiв цього прозапального маркера та вираженютю клiнiчних проявi у хворих iз ПТСР [26].
Повногеномне широкомасштабне дослiдження Психiатричного геномного консорцiуму (PGC) показало, що найрозповсюдженiшi SNP (однонуклеотидний полiморфiзм) обумовлюють вiд 17 до 29 % психiчних захворювань: 21 % - депреая, 23 % - шизофрешя, 25 % - бшолярний розлад, 28 % - синдром гшерактивносп [21]. Необхiдно вiдмiтити, що неврахованими в зазначеному дослщженш залишились рiдкi випадки генетичного полiморфiзму та ген-середовищш взаемодi!, якi також асощюються з психiчними розлад ами.
Мета-аналiз наявних генетичних дослiджень показав, що депрешя обумовлена спадковiстю лише на 31 - 42 %, тодi як бшолярш розлади та шизофренiя - на 70-80 % [35].
Тривалий час вважали, що всi фенотишчш прояви органiзму (морфологiчнi, поведiнковi i т.д.) чiтко визначенi набором гешв органiзму, отриманих вiд батькiв. Велике значення надавали консервативностi генетичного матерiалу: мутацi! виникають рiдко, випадково, без ч^ко! спрямованостi. Застосування близнюкового методу дав змогу розмежувати та ощнити внесок генетичних чинниюв i середовища на формування iндивiдуальних фенотипiчних вщмшностей. Обстеження близнюкiв iз реестру в'етнамсько! ери (VET) показало, що 30 % ПТСР були обумовлеш генетично. З шшого боку, обстеженi 19-ти мюячш одно- та двояйцевi близнюки, що проживали в неблагополучних шм'ях, мали однаковi рiвнi гормонiв стресу при психоемоцшному навантаженнi, що е свщченням незначного впливу генетичних чинниюв на стресреактивнiсть дiтей, якi живуть у несприятливих сiмейних умовах [23].
Тому ген-середовищш взаемодн (Genе - Enviroment interaction, G х E) е клшчно значимими та, водночас, складними при iнтерпретацi! результатiв генетичних дослщжень. Пов'язаний iз ризиком психiчних порушень генетичний полiморфiзм мае бшьше шансiв
реашзуватися в несприятливих умовах, тодi як за вщсутност додаткових факторiв ризику може не проявитися зовсiм.
Пояснити формування вiдмiнних один вiд одного фенотитв на rрyнтi одного генотипу може етгенетика, яка змiщye акценти з генетично! компоненти на середовище юнування. У широкому розyмiннi епiгенеткa - це стшю змiни експресн гешв, без порушення послiдовностi азотистих основ ДНК. Саме ешгенетичш феномени вщповщальш за змiни aктивностi геному тд впливом середовища [3, 18, 28, 30, 34]. Нещодавш дослiдження за участю одно яйцевих близнюкiв довели, що протягом життя цих генетично-щентичних iдивiдyмiв вiдбyвaeться акумулювання епiгенетичних вщмшностей, спричинених життевими подiями та/чи стресовим досвщом, якi в кiнцевомy результат призводять до формування двох рiзних фенотипiв [30].
Наукова бiльшiсть шдтримуе думку стосовно ключово! ролi ешгенетично! регуляци експреси генiв у стшкосп чи врaзливостi до стресу. Ешгенетичш змши виникають нaвiть при незначному стрес пiд впливом оточуючого середовища протягом усього життя. Тому, середовище юнування iнодi вщпрае бiльшy роль, шж yспaдковaнi гени-схильностi до виникнення того чи iншого психiчного розладу [18, 28].
Гени протягом усього життя отримують сигнали з зовшшнього середовища, проте рaннi перiоди е найбшьш вразливими стосовно епiгенетичних змш, що неодноразово доведено у дослщженнях [3]. Вплив стресових фaкторiв поряд iз поведiнковим досвiдом у ранньому вщ (внyтрiшньоyтробно, у дитинствi чи шдл^ковому перiодi) через епiгенетичнi мехашзми модулюе aктивнiсть системи стрес-реагування оргашзму, що в подальшому визначае стшкють i чyтливiсть особи, а у вщдаленш перспективi може призводити до психiчних порушень. Доклiнiчнi дослiдження показали, що рано вщлучеш вiд мaтерi сaмцi мишей протягом усього життя демонструють пiдвищенy чyтливiсть до стресу, як i !хш нащадки. Як молод^ так i дорослi самщ мишей, яких пiддaвaли рiзним видам стресу, дають потомство з порушенням гшоталамо-гiпофiзaрно-нaднирково! регуляци, а також змшеною експресiею генiв у чутливих до стресових впливiв дiлянкaх мозку [28]. Аналопчш ефекти материнсько! турботи притaмaннi й людям. Patrick
0 McGowan та iншi в своему дослщженш довели, що жорстоке поводження в дитинствi змiнюе aктивнiсть стрес^м^уючих систем та пiдвищyе ризик самогубства. В основi лежить зменшення експреси GR у гiпокaмпi. Загалом щентифшовано бiльше 900 генiв, aктивнiсть яких змшюеться пiд впливом материнсько! турботи [38].
Фактично саме епiгенетичнi процеси фiксyють у оргaнiзмi несприятливi впливи. Обумовлеш впливом середовища змiни активност генiв е стiйкими, тривалими, часто збериаються протягом усього життя i головне - можуть успадковуватися. Звичайно, це не таке стшке успадкування, як у випадку з мутащями, проте може прослiдковyвaтися протягом багатьох поколшь за вiдповiдних впливiв оточуючого середовища. навт з'явилось поняття трансгенерацшного переносу нaслiдкiв стресу [3, 18, 28]. Вперше на це звернула увагу професор психiaтрично! епiдемiологi! Zahava Solomon. Працюючи епiдемiологом iзрa!льсько! арми, вона вiдмiтилa високу частоту ПСТР серед солдат першо! Лiвaнсько! вшни 1982 року. Чaстiше виникав
1 мав важчий перебiг зазначений розлад лише в однiй грyпi - у тих, чи! батьки пережили Голокост тд час Друго! св^ово! вiйни [17]. Вивчення гормонального профшю людей, якi вижили пiсля Голокосту, показало достовiрно нижчi рiвнi кортизолу в ошб iз ПТСР, що спостериали i у !хнiх дтей. При цьому, чим вирaженiшою була симптоматика у батьюв, тим нижчим був рiвень кортизолу в дтей [3, 17]. Таким чином, батьювський досвiд може суттево модулювати стресостшюсть нaщaдкiв.
Вiдомо 3 головних мехашзми ешгенетичного регулювання aктивностi генiв: метилювання ДНК, посттрaнскрипцiйнa модифiкaцiя гiстонiв та вплив некодуючих РНК [3, 18, 28].
Найбшьш вивченим мехашзмом регуляцн геному е метилювання ДНК, що являе собою приеднання метильно! групи до цитозину в склaдi CpG-динyклеотидiв, остaннiх е багато в промоторних дiлянкaх генiв. Вказаний процес мае наслщком зменшення експрес^' генiв.
Останшм часом з'являеться все бiльше робщ у яких доводять зв'язок метилювання ДНК iз психiчними розладами. Зокрема, у дтей, чи! мaтерi зазнавали психолопчного або фiзичного насилля тд час вaгiтностi, спостерiгaли пiдвищений рiвень ДНК метилювання NR3C1 (ген, що кодуе GR), що мало наслщком зниження експрес^' GR гiпокaмпy. Обстеження 122 ветерaнiв вiйни показало зворотну кореляцiю мiж метилюванням NR3C1 кровi та симптомами ПТСР, а також зменшення метилювання зазначеного гену в ошб iз наявним чи перенесеним посттравматичним розладом [38]. 1снують лтературш дaнi стосовно метилювання цiло! низки шших генiв
(ADCYAP1R1, COMT, SKA2, BDNF, DAT1, 5-HTTLPR та шш^, що асощюються з тривожними та депресивними розладами, ПТСР, сущидом [3, 30, 34].
1ншим ключовим механiзмом епiгенетичного контролю е модифшащя ядерних бшюв-гiстонiв (за рахунок метилювання, ацетилювання, фосфорилювання та шш.), що призводить до зменшення компактизацп ДНК i, вiдповiдно, транскрипцн певних дiлянок геному [3]. У багатьох дослщженнях показано роль ацетилювання та метилювання пстошв у патофiзiологil псиичних розладiв, зокрема депресп, шизофренн, наркоманн [32, 35].
Некодуючi РНК - третш iнструмент ешгенетично! регуляцн. Особливу увагу прищляють мiкроРНК - одному з основних механiзмiв регуляцн експресн таргетних генiв на посттранскрипцiйному рiвнi, задiяному практично в усiх кттинних процесах. Вiд 30 % до 60 % гешв людини е шдконтрольними мiкроРНК [14]. Цi молекули можуть одночасно бути як нешвазивними бюлопчними маркерами, так i терапевтичними мiшенями.
Фундаментальнi дослiдження дозволили описати цший мiкроРНК-профiль, притаманний тваринам iз рiзною чутливiстю до стресу. У вразливих щурiв фiксували зниження рiвня певного патерну циркулюючих мiкроРНК: miR-24-2-5p, miR-27a-3p, miR-30e-5p, miR-3590-3p, miR-362-3p, та miR-532-5p, тодi як у стресостшких тварин виникало зниження експресн зовшм шшо! групи: miR-139-5p, miR-28-3p, miR-326-3p та miR-99b-5p [10]. Ця робота потребуе клiнiчного шдтвердження та доводить можливють щентифшацн вразливих чи стшких до майбутнього стресу осiб шляхом ощнки рiвня циркулюючих мiкроРНК.
Juhua Zhou разом зi сво1'ми колегами [39] продемонструвала у пацiентiв з ПТСР змiну експресн низки мшроРНК, очевидно, вщповщально! за формування у таких ошб прозапального профiлю цитоюшв. В iншому дослiдженнi iдентифiковано панель iз 9 стрес-чутливих мiкроРНК (miR-142-5p, miR-19b, miR-1928, miR-223-3p, miR-322*, miR-324, miR-421-3p and miR-463* i miR-674*), що можуть стати потенщальними бiомаркерами психiчних розладiв, при чому 5 iз них -miR-142-5p, miR-19b, miR-1928, miR-223 та miR-421-3p, контролюють гени, вiдповiдальнi за вщчуття страху [5].
Важливим для психогенетики е аналiз мiжгенних взаемодiй. Адже, стресостшюсть е складною полiгенною ознакою, що одночасно перебувае тд контролем багатьох гешв iз рiзних груп. Реатзащя ефектiв кожного з них залежить вiд рiзних варiантiв ешстатично! взаемодн. Проте фундаментальних та ктшчних дослiджень у цьому напрямку практично немае.
Отже, iснуючi психогенетичнi дослщження доводять визначальну роль генiв адренерпчно!, гiпоталамо-гiпофiзарно-наднирковоl, серотоншерпчно!, дофамшерпчно! систем у мiжiндивiдуальнiй варiабельностi стресостiйкостi. Зростае кшьюсть iдентифiкованих генiв-кандидатiв бiльшостi психiчних розладiв (депресивного, панiчного та тривожного спекав, ПТСР, аутизму, синдромому дефщиту уваги та гiперактивностi). У подальшому це сприятиме формуванню генних штей стресостiйкостi з визначенням у них центральних i модифiкуючих генiв.
Ешгенетичш маркери з одного боку успадковуються вщ батькiв, а з шшого - е результатом впливу середовища. Пережитий у минулому стрес мае наслщком формування певного iндивiдуального етгенетичного ландшафту, що частково визначатиме стресостшюсть особи у майбутньому.
У випадку, коли стрес припадае на чутливi для органiзму перюди, за участi епiгенетичних механiзмiв вш стае провокуючим фактором психiчних розладiв, включаючи депресiю, тривогу, ПТСР i, навiть, суlцидальнiсть.
Загалом, стресостiйкiсть е характеристикою багатофакторною, динамiчною та полягае не лише у вщсутноси психiчних порушень, а й у належнш адаптацй пiсля пережитих загрозливих i травматичних подiй. Мiжiндивiдуальна варiабельнiсть реакцн на стрес частково е генетично детермшованою. Потужними модуляторами е навколишне середовище, ефекти якого реалiзуються через ешгенетичш мехашзми, та психосоцiальнi чинники, включаючи релшю i соцiальну тдтримку. Таким чином, iндивiдуальна вразливiсть чи стшюсть до стресу е результатом персонального набору гешв-схильносп, мiжгенних i ген-середовищних взаемодiй.
1. Lehtsier V.L. Meditsina 4P v optike filosofskoy i mediko-antropologicheskoy narrativistiki / V.L. Lehtsier // Izvestiya Samarskogo nauchnogo tsentra Rossiyskoy akademii nauk. - 2015. - T.17, No.5 (3). - C. 994 - 1000.
2. Meerson F. Adaptatsiya, stress i profilaktika / Meerson F. - M.: Nauka, 1981. - 279 s.
3. Rozanov V.A. Stress-indutsirovannyie epigeneticheskie fenomenyi - esche odin veroyatnyiy biologicheskiy faktor suitsida / V.A. Rozanov // Suitsidologiya. - 2015. - T. 6, No. 3 (20). - S. 3-19.
4. Al-Hadethe A. Prevalence of traumatic events and PTSD symptoms among secondary school students in Baghdad / A. Al-Hadethe, N. Hunt, Sh. Thomas [et al.] // European Journal of Psychotraumatology. - 2014. - Vol. 5. - P. 23928.
5. Balakathiresan N.S. Serum and amygdala microRNA signatures of posttraumatic stress: fear correlation and biomarker potential / N.S. Balakathiresan, R. Chandran, M. Bhomia [et al.] // J Psychiatr Res. - 2014. - Vol. 57. - P. 65-73.
6. Binder E.B. Association of FKBP5 Polymorphisms and Childhood Abuse With Risk of Posttraumatic Stress Disorder Symptoms in Adults / E.B. Binder, R.G. Bradley, W. Liu [et al.] // JAMA. - 2008. - Vol. 299 (11). - P. 1291-1305.
7. Blanc J. Religious Beliefs, PTSD, Depression and Resilience in Survivors of the 2010 / Earthquake / J. Blanc, G.J. Rahill, S. Laconi [et al.] // J Affect Disord. - 2016. - Vol. 190. - P. 697-703.
8. Bradley R.G. Influence of Child Abuse on Adult Depression Moderation by the Corticotropin-Releasing Hormone Receptor Gene / R.G. Bradley, E.B. Binder, M.P. Epstein [et al.] // Arch Gen Psychiatry. - 2008. - Vol. 65 (2). - P. 190-200.
9. Brummett B.H. Associations of a regulatory polymorphism of monoamine oxidase-A gene promoter (MAOA-uVNTR) with symptoms of depression and sleep quality / B.H. Brummett, A.D. Krystal, I.C. Siegler [et al.] // Psychosom Med. - 2007. - Vol. 69 (5). - P. 396-401.
10. Chen R.J. MicroRNAs as biomarkers of resilience or vulnerability to stress / R.J. Chen, G. Kelly, A. Sengupta [et al.] // Neuroscience. - 2015. - Vol. 305. - P. 36-48.
11. Drury S.S. The Association of a Novel Haplotype in the Dopamine Transporter with Preschool Age Posttraumatic Stress Disorder / S.S. Drury, Z.H. Brett, C.J. Henry [et al.] // Child Adolesc. Psychopharmacol. - 2013. - Vol. 23. - P. 236-243.
12. Ebner K. Individual differences in stress susceptibility and stress inhibitory mechanisms / K. Ebner, N. Singewald // Current Opinion in Behavioral Sciences. - 2017. - Vol. 14. - P. 54-64.
13. Feder A. Psychobiology and molecular genetics of resilience / A. Feder, E.J. Nestler, D.S. Charney // Nat Rev Neurosci. -2009. - Vol. 10 (6). - P. 446-457.
14. Friedman R.C. Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs / R.C. Friedman, K.K. Farh, C.B. Burge // Genome Res. - 2009. - Vol. 19 (1). - P. 92-105.
15. Funke B. COMT genetic variation confers risk for psychotic and affective disorders: a case control study / B. Funke, A.K. Malhotra, C.T. Finn [et al.] // Behav. Brain Funct. - 2005. - Vol. 1. - P. 19.
16. Gillespie C.F. Risk and resilience: genetic and environmental influences on development of the stress response / C.F. Gillespie, J. Phifer, B. Bradley [et al.] // Depress Anxiety. - 2009. - Vol. 26 (11). - P. 984-992.
17. Goldstein D.S. Evolution of concepts of stress / D.S. Goldstein, I.J. Kopin // Stress. - 2007. - Vol. 10 (2). - P. 109-120.
18. Gudsnuk K. Epigenetic Influence of Stress and the Social Environment / K. Gudsnuk, A. Frances // Champagne ILAR J. -2012. - Vol. 53 (3-4). - P. 279-288.
19. Hettema J.M. COMT Contributes to Genetic Susceptibility Shared Among Anxiety Spectrum Phenotypes / J.M. Hettema, S. An, J. Bukszar // Biol. Psychiatry. - 2008. - Vol. 64. - P. 302-310.
20. Ising M. Polymorphisms in the FKBP5 gene region modulate recovery from psychosocial stress in healthy controls / M. Ising, A.M. Depping, A. Siebertz // Eur J Neurosci. - 2008. - Vol. 28 (2). - P. 389-398.
21. Kendler K.S. Genetic relationship between five psychiatric disorders estimated from genome-wide SNPs / K.S. Kendler, N.R. Wray // Nature Genetics. - 2013. - Vol. 45. - P. 984-994.
22. Kolassa I.T. The Risk of Posttraumatic Stress Disorder After Trauma Depends on Traumatic Load and the Catechol-OMethyltransferase Val158Met Polymorphism / I.T. Kolassa, S. Kolassa, V. Ertl // Biol. Psychiatry. - 2010. - Vol. 67. - P. 304308.
23. Kremen W.S. Twin Studies of Posttraumatic Stress Disorder: Differentiating Vulnerability Factors from Sequelae // W.S. Kremen, K.C. Koenen, N. Afari [et al.] // Neuropharmacology. - 2012. - Vol. 62 (2). - P. 647-653.
24. Kuepper Y. MAOA-uVNTR genotype predicts interindividual differences in experimental aggressiveness as a function of the degree of provocation / Y. Kuepper, P. Grant, C. Wielpuetz [et al.] // Behav Brain Res. - 2013. - Vol. 247. - P. 73-78.
25. Lamoshi A.Y. Religion as a Resilience Tool to Manage Stress in Adolescents: Islamic Approach / A.Y. Lamoshi // Global Journal of HUMAN-SOCIAL SCIENCE: H Interdisciplinary. - 2015. - Vol. 15 (3). Available at: http://socialscienceresearch.org/index.php/GJHSS/article/viewFile/1480/1421.
26. Michopoulos V. Association of CRP genetic variation and CRP level with elevated PTSD symptoms and physiological responses in a civilian population with high levels of trauma / V. Michopoulos, A.O. Rothbaum, T. Jovanovic [et al.] // Am. J. Psychiatry. - 2015. - Vol. 172 (4). - P. 353-362.
27. Nemoda Z. Psychopathological aspects of dopaminergic gene polymorphisms in adolescence and young adulthood / Z. Nemoda, A. Szekely, M. Sasvari-Szekely // Neurosci Biobehav Rev. - 2011. - Vol. 35 (8). - P. 1665-1686.
28. Nestler E.J. Transgenerational Epigenetic Contributions to Stress Responses: Fact or Fiction? / E.J. Nestler // PLoS Biol. -2016. - Vol.14(3). - P. e1002426.
29. Nguyen T.B. Serotonin transporter polymorphism (5HTTLPR), severe childhood abuse and depressive symptom trajectories in adulthood / T.B. Nguyen, J.M. Gunn, M. Potiriadis [et al.] // British Journal of Psychiatry. - 2015. - Vol. 1 (1). - P. 104-109.
30. Osörio C. Adapting to Stress: Understanding the Neurobiology of Resilience / C. Osörio, T. Probert, E. Jones [et al.] // Behav Med. - 2016. - P. 1-16.
31. Ozbay F. Social support and resilience to stress: from neurobiology to clinical practice / F. Ozbay , D.C. Johnson , E. Dimoulas [et al.] // Psychiatry (Edgmont). - 2007. - Vol. 4 (5). - P. 35-40.
32. Renthal W. Chromatin regulation in drug addiction and depression / W. Renthal, E.J. Nestler // Dialogues Clin Neurosci. -2009. - Vol. 11. - P. 257-268.
33. Rodrigues S.M. Oxytocin receptor genetic variation relates to empathy and stress reactivity in humans / S.M. Rodrigues, L.R. Saslow, N. Garcia [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2009. - Vol. 106 (50). - P. 21437-21441.
34. Ryan J. Biological underpinnings of trauma and post-traumatic stress disorder: focusing on genetics and epigenetics / J. Ryan, I. Chaudieu, M.L. Ancelin [et al.] // Epigenomics. - 2016. - Vol. 8 (11). - P. 1553-1569.
35. Sun H.S. Epigenetics of the Depressed Brain: Role of Histone Acetylation and Methylation / H.S. Sun, P.J. Kennedy, E.J. Nestler // Neuropsychopharmacology. - 2013. - Vol. 38 (1). - P. 124-137.
36. Voltas N. Association study of monoamine oxidase-A gene promoter polymorphism ( MAOA-uVNTR ) with self-reported anxiety and other psychopathological symptoms in a community sample of early adolescents / N. Voltas, E. Aparicio, V. Arija // J. Anxiety Disord. - 2015. - Vol. 31. - P. 65-72.
37. Wood S.K. Resilience to the effects of social stress: Evidence from clinical and preclinical studies on the role of coping strategies / S.K. Wood, S. Bhatnagar // Neurobiology of Stress. - 2015. - Vol. 1. - P. 164-173.
38. Yehuda R. Lower methylation of glucocorticoid receptor gene promoter 1F in peripheral blood of veterans with posttraumatic stress disorder / R. Yehuda, J.D. Flory, L.M. Bierer [et al.] // Biol. Psychiatry. - 2015. - Vol. 77(4). - P. 356-364.
39. Zhou J. Dysregulation in microRNA Expression Is Associated with Alterations in Immune Functions in Combat Veterans with Post-Traumatic Stress Disorder / J. Zhou, P. Nagarkatti, Y. Zhong [et al.] // PLOS ONE. - 2014. - Vol. 9 (4). - P. e94075.
40. Zhou Z. Genetic variation in human NPY expression affects stress response and emotion / Z. Zhou, G. Zhu, A.R. Hariri [et al.] // Nature. - 2008. - Vol. 452 (7190). - P. 997-1001.
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ СТРЕССОУСТОЙЧИВОСТИ Корнацкий В.М., Дорохина А.Н.
В обзоре представлена информация относительно современных взглядов на индивидуальную стрессоустойчивость. Показано, что определяющими факторами уязвимости или устойчивости к стрессу являются: психосоциальные причины, в частности социальная поддержка и религия, нейробиологические особенности индивида, обусловлены генетически, и эпигенетические влияния. Адренергическая, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая, серотонинергическая и дофаминергическая системы обеспечивают адаптацию организма к неблагоприятным условиям существования. К генетическим факторам, которые в значительной степени ответственны за межиндивидуальную вариабельность стрессоустойчивости, относятся: генетическая предрасположенность (полиморфизм генов-кандидатов психических расстройств и генов-модуляторов), а также межгенные взаимодействия. Эпигенетические процессы считают промежуточными механизмами, с помощью которых реализуется негативное влияние стрессовых факторов на геном человека. Стресс, особенно на ранних этапах развития организма, модулирует активность стресс-лимитирующих систем организма, что может приводить к психическим расстройствам. Особую роль отводят микроРНК, считая их потенциальными биологическими неинвазивными маркерами и одновременно терапевтическими таргетами. Понимание молекулярно-генетических особенностей, лежащих в основе стрессоустойчивости, станет важным шагом для улучшения диагностики, профилактики и лечения стрессовых расстройств.
Ключевые слова: стресс, гены, эпигенетика, стрессоустойчивость, микроРНК, однонуклеотидный
полиморфизм.
Стаття надшшла 11.05.2017 р.
MOLECULAR-GENETIC MECHANISMS OF INDIVIDUAL STRESS-RESISTANCE
Kornatsky V.M., Dorokhina A.M. he review provides information on current views on individual stress resistance. It is shown that the determining factors of vulnerability or resistance to stress are: psychosocial causes, in particular social support and religion, neurobiological features of the individual, are genetically determined, and epigenetic influences. Adrenergic, hypothalamic-pituitary-adrenal, serotonergic and dopaminergic systems provide adaptation of the organism to unfavorable conditions of existence. Genetic factors that are largely responsible for interindividual variability of stress resistance include: genetic predisposition (polymorphism of candidate genes of mental disorders and modulator genes), as well as intergenic interactions. Epigenetic processes are considered intermediate mechanisms, through which the negative effect of stress factors on the human genome is realized. Stress, especially in the early stages of the development of the body, modulates the activity of stress-limiting systems of the body, which can lead to mental disorders. A special role is assigned to microRNAs, considering them potential biological non-invasive markers and at the same time therapeutic targets. Understanding the molecular genetic traits that underlie stress resistance will be an important step in improving the diagnosis, prevention and treatment of stress disorders.
Key words: stress, genes, epigenetics, stress resilience, microRNA, single nucleotide polymorphism.
УДК 575.113
ПРОБЛЕМИ ГОРИЗОНТАЛЬНОГО ПЕРЕНЕСЕННЯ ГЕН1В У ГЕНОМ ЛЮДИНИ
Здшснено публжацп стосовно можливост перенесення в геном людини гетв шших органiзмiв. Горизонтальне перенесення гетв (ГПГ) досить розповсюджене в природ^ особливо серед прокарюив, як шструмент пристосувально! мшливостг Можливють цього явища у людини вперше експериментально тдтверджено у 2010 р. групою бразильських учених, керованою професором А. Тейшейра, на прикладi перенесення в геном людини гетв трипаносоми. Найбшьше уваги дослщники придшяють можливостям використання ГПГ для лкування тяжких генетичних захворювань людини, особливо онколопчних. Науюда публжацп та дат демографiчноi' статистики свщчать, що вживання продук™ iз генетично модифжованих органiзмiв не несе загрози для здоров'я людини.
Ключовi слова: горизонтальне перенесення гетв, геном людини, генна тератя, генетично модифковат оргатзми.
Горизонтальне перенесення гешв (ГПГ) досить розповсюджене в природi як шструмент пристосувально! мшливосп, особливо серед прокарюпв. Можливють цього явища мiж оргашзмами рiзних таксошв, аж до царств включно, його мехашзми та умови здшснення висв^леш у нашш попереднш публшацп [1].
Наявнють, поширенють та можливють ГПГ у людини щкавить науковщв з трьох позицш -фшогенетично!, медично! та еколопчно!. Фшогенетичний тдхщ передбачае врахування явища
