CC BY
23
// J. Inherit. Metab. Dis. - 2007. - Vol. 30, № 5.
- P. 825. doi:10.1007/s10545-007-0610-2.
22. Жерлицына С. Б. Разработка методов профилактики поражений твердых тканей зубов у детей с системным остеопорозом: дис. ... канд. мед. наук /НИИ стоматологии.
- М., 2005. - 166 с.
23. Drugan C., Jebeleanu G., Grigorescu-Sido P. et al. Biochemical markers of bone turnover as tools in the evaluation of skeletal involvement in patients with type 1 Gaucher disease // Blood Cells Mol. Dis. - 2002. - Vol. 28, № 1. -P. 13-20.
24. Hughes D., Mikosch P., Belmatoug N. et al. Gaucher Disease in Bone: From to Practice Pathophysiology // J. Bone Miner. Res.
- 2019. - Vol. 34, № 6. - P. 996-1013. doi: 10.1002/jbmr. 3734.
25. Shinoda H., Takeyama S., Suzuki K. et al. Pharmacological topics of bone metabolism: a novel bisphosphonate for the treatment of periodontitis // J. Pharmacol. Sci. - 2008. -Vol. 106, № 4. - P. 555-558.
26. Жерлицына С. Б., Павлова Е. В., Баси-стова A. A. и др. Поражение твердых тканей зубов и снижение минерализации костей у детей с болезнью Гоше //Материалы 9-го Конгр. педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». -М., 2004. - Т. 3, прил. № 1. - С. 149.
// J. Inherit. Metab. Dis. - 2007. - Vol. 30, № 5.
- P. 825. doi:10.1007/s10545-007-0610-2.
22. Zherlitsyna S. B. Razrabotka metodov profilaktiki porazheniy tverdykh tkaney zubov u detey s sistemnym osteoporozom: dis. ... kand. med. nauk / NII stomatologii. - M., 2005. -166 s.
23. Drugan C., Jebeleanu G., Grigorescu-Sido P. et al. Biochemical markers of bone turnover as tools in the evaluation of skeletal involvement in patients with type 1 Gaucher disease // Blood Cells Mol. Dis. - 2002. - Vol. 28, № 1. -P. 13-20.
24. Hughes D., Mikosch P., Belmatoug N. et al. Gaucher Disease in Bone: From to Practice Pathophysiology // J. Bone Miner. Res.
- 2019. - Vol. 34, № 6. - P. 996-1013. doi: 10.1002/jbmr. 3734.
25. Shinoda H., Takeyama S., Suzuki K. et al. Pharmacological topics of bone metabolism: a novel bisphosphonate for the treatment of periodontitis // J. Pharmacol. Sci. - 2008. -Vol. 106, № 4. - P. 555-558.
26. Zherlitsyna S. B., Pavlova E. V, Ba-sistova A. A. i dr. Porazhenie tverdykh tkaney zubov i snizhenie mineralizatsii kostey u detey s bolezn'yu Goshe // Materialy 9-go Kongr. pediatrov Rossii «Aktual'nye problemy pedi-atrii». - M., 2004. - T. 3, pril. № 1. - S. 149.
УДК 616.155-097
https://10.34710/Chel.2020.2.2.009
ФЕТАЛЬНЫЕ И НЕОНАТАЛЬНЫЕ ЦИТОПЕНИИ: ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
Панкратьева Л. Л., Мухин В. Е., Володин Н. Н.
ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, г. Москва, Россия
Аннотация. Настоящий обзор литературы посвящен иммунологическим аспектам фе-тальных и неонатальных цитопений.
Авторы ссылаются на данные отечественных и зарубежных ученых о распространенности и клинических проявлениях таких заболевания, как эмбриональный гемопоэз, гемолитическая болезнь новорожденных и плода, фетальная и неонатальная аллоиммунная тромбоцито-пения, неонатальный гемохроматоз, нейтропения и преэклампсия. Рассмотрены механизмы развития данных заболеваний. Кроме описания различных иммунологически опосредованных нарушений, наблюдаемых в неонатальном периоде, авторы, ссылаясь на данные отечественных и зарубежных ученых, описывают способы терапии, а также влияние данных заболеваний на развитие системы гемопоэза новорожденного. В заключение авторы подтверждают,
что иммунологически обусловленные цитопении являются примером нарушения тонкого регу-ляторного механизма сложных процессов обмена клеточным материалом и антителами через фетоплацентарный барьер. Дальнейшее изучение фетоплацентарной системы позволит также переосмыслить пренатальную «историю» множества постнатальных заболеваний.
Ключевые слова: цитопения, дети, иммунология
FETAL AND NEONATAL CYTOPENIA: IMMUNOLOGICAL ASPECTS
Pankratieva L. L., Mukhin V. E., Volodin N. N.
FSBI «National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitry Rogachev» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia
Abstract. This literature review focuses on the immunological aspects of fetal and neonatal cyto-penia. The authors cite data from domestic andforeign scientists on the prevalence and clinical manifestations of diseases such as: embryonic hematopoiesis, hemolytic disease of the newborn andfetus, fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia, neonatal hemochromatosis, neutropenia and preeclampsia. The mechanisms of development of these diseases are considered. In addition to describing various immunologically mediated disorders observed in the neonatal period, the authors, citing data from domestic andforeign scientists, describe methods of therapy, as well as the effect of these diseases on the development of the hematopoiesis system of the newborn. In conclusion, the authors confirm that immunologically determined cytopenia is an example of a violation of the subtle regulatory mechanism of complex processes of exchange of cellular material and antibodies through the placental barrier. Further studies of the fetoplacental system will also allow rethinking the prenatal «history» of many postnatal diseases.
Keywords: cytopenia, children, immunology
Введение. Гематологические заболевания неонатального периода являются уникальными вследствие многогранности этиологических факторов. Помимо аномалий фетального гемопоэза, патология кроветворения может развиваться вследствие нарушения фетоплацентарного взаимодействия в системе «мать — плод». Причиной таких нарушений может выступать как патология самой плаценты, так и сбой в работе регу-ляторных процессов в организме матери, в результате которых эффекторное звено иммунной системы обходит защитные барьеры и оказывает повреждающее воздействие на плод. В данном обзоре особое внимание уделено именно патологиям, обусловленным последним из приведенных механизмов. Кроме описания различных иммунологически опосредованных нарушений, наблюдаемых в неонатальном периоде, здесь также описаны способы терапии, а также влияние данных заболеваний на развитие системы ге-мопоэза новорожденного.
В обзоре рассмотрены механизмы развития фетальной и неонатальной аллоиммун-ной тромбоцитопении (ФНАТ) — серьезного заболевания, наиболее опасным осложнением которого является развитие внутричерепного кровоизлияния. В основе патогенеза ФНАТ лежит иммунологический конфликт плода и матери по тромбоцитарным антигенам, в результате чего в сенсибилизированном организме матери образуются антитела, которые, пересекая плаценту, приводят к лизису тромбоцитов у плода. В настоящее время продемонстрировано эффективное лечение пациентов с ФНАТ препаратами иммуноглобулинов внутривенного введения (ИГВВ) в сочетании с кортикостероидами. В то же время подобные методы лечения не столь эффективны в терапии гемолитической болезни новорожденных и плода (ГБН), патофизиология которой, казалось бы, очень схожа с ФНАТ и обусловлена разрушением эритроцитов плода аллоиммунными антителами. Также в обзоре приведен клинический
случай ГБН в аспекте влияния проводимой терапии на фетальный и неонатальный эри-тропоэз. В рамках изучения неонатальных лейкопений уделено внимание влиянию преэклампсии на развитие клеток лейкоцитарного ростка. Также затронута тема нео-натального гемохроматоза — заболевания с крайне высокими показателями смертности, патогенетические механизмы развития которого, как показывают последние исследования, имеют аутоиммунную природу.
Эмбриональный гемопоэз. Эмбриональный гемопоэз — довольно сложно организованный процесс, в который вовлечены различные кроветворные органы и ткани: тимус, костный мозг, селезенка, печень и желточный мешок. Первые клетки, которые можно относить к гемопоэтическим, обнаруживаются в желточном мешке на 18-й день эмбрионального развития и развиваются из плюрипотентных клеток-предшественников гемангиобластов, которые также способны дифференцироваться в эндотелиальные клетки. Эти клетки являются первичными эритробластами, которые существенно больше зрелых эритроцитов, содержат больше гемоглобина и имеют ядро. Следующая волна кроветворения в желточном мешке приходится на 4-5-ю неделю эмбрионального развития и сопровождается выходом колониеобразую-щих единиц, заселяющих эмбриональную печень. Начиная с 7-й недели печень становится основным органом гемопоэза [1].
В отличие от желточного мешка, в печени плода происходит гемопоэз различных ростков крови. Мегакариоциты и предшественники гранулоцитов наблюдаются в печени на 6-й неделе гестации. На 7-9-й неделе в циркуляционном русле плода можно обнаружить тромбоциты и лейкоциты. Лимфо-поэз начинается в печени и тимусе, и начиная с 9-й недели в кровообращении появляются предшественники Т- и В-лимфоцитов.
В костном мозге первые гемопоэтические компоненты появляются на 10-11-й неделе эмбриогенеза, с постепенным увеличением соотношения миелоидных клеток и клеток эритропоэза, «взрослое» значение (3 : 1) достигается на 21-й неделе. Костный мозг становится центральным органом гемопоэза с 24-й недели гестации.
Эмбриональный тромбопоэз осуществляется за счет сложного механизма, в который вовлечены клетки различной плоидно-сти; его результатом является фрагментация и «отшнуровка» множества зрелых тромбоцитов от одной родительской клетки-мегака-риоцита. Исследования показали, что у плода более эффективно продукция тромбоцитов происходит на стадии 2п-4п плоидных мега-кариоцитов, в отличие от мегакариоцитов, прошедших стадию развития до 32п-64п плоидности [2]. Пока неизвестно, имеются ли принципиальные различия между тромбоцитами, произведенными мегакариоцита-ми различной плоидности, а также являются ли они более восприимчивыми к стимулирующему действию цитокинов.
Гемолитическая болезнь новорожденных и плода. ГБН уже длительное время является типичным примером заболевания, обусловленного образованием материнских антител против эмбриональных антигенов. Патогенез был охарактеризован Levine и соавторами еще в 1941 г. как повреждающее воздействие материнских иммуноглобулинов класса IgG на поверхностные антигены эритроцитов плода, не представленные на эритроцитах матери, в результате чего происходит разрушение фетальных эритроцитов с развитием у новорожденного анемии и гипербили-рубинемии. В настоящее время использование антирезусного иммуноглобулина (иммуноглобулин G антирезус Rh0) позволяет существенно снизить частоту встречаемой ГБН в клинической практике. Однако в некоторых случаях ГБН может развиваться вследствие других механизмов, при которых препараты антирезус Rh0 ^)-антител будут неэффективны. Среди них: наличие предшествующих беременностей, в течение которых произошла сенсибилизация, а также сенсибилизация иммунной системы матери к не-0 антигенам Rh-ком-плекса (Сс, Ее) [3]. В то же время механизмы, лежащие в основе развития гемолитической болезни плода, а также результаты ее терапии (плазмоферез и внутриутробная гемотранс-фузия) являются примерами того, как перинатальные воздействия могут повлиять на систему фетального гемопоэза.
Наиболее распространенная антигенная несовместимость, приводящая к развитию
гемолитической болезни новорожденных и плода, обусловлена выработкой анти-D антител у RhD-отрицательной матери в случае, когда плод имеет RhD-положительный фенотип [4]. И хотя в случае первичной сенсибилизации материнские антитела могут не оказать негативного воздействия на плод, последующие беременности с RhD-положи-тельным плодом будут иметь высокий риск развития гемолитической болезни; после развития сенсибилизации введение препарата антирезусного иммуноглобулина будет уже не эффективно. Второй наиболее распространенный вариант антигенной несовместимости наблюдается исключительно у матерей с 0 группой крови по системе АВ0, что обусловлено наличием у них естественных анти-А и анти-B антител, и, следовательно, иммунологическая несовместимость может развиваться даже без сенсибилизации фетальными антигенами (если плод имеет отличный от материнского фенотип). Клиническая картина гемолитической болезни в данном случае будет характеризоваться преимущественно ранней гипербилирубине-мией с умеренно выраженной анемией [5]. Напротив, ГБН, обусловленная несовместимостью по RhD-антигену, приводит к выраженной анемии, сердечной недостаточности, сдавлению портальной вены и как следствие — водянке плода, плевральному и пе-рикардиальному выпоту. Среди факторов, повышающих риск сенсибилизации матери фетальными антигенами, можно выделить внематочную беременность и гибель плода, спонтанный аборт, абдоминальную травму, проведение биопсии хориона и амниоцен-тез. К мерам профилактики развития гемолитической болезни новорожденных и плода относят определение групповой и Rh-при-надлежности крови родителей при планировании и в течение беременности.
Было продемонстрировано, что внутриутробные гемотрансфузии оказывают существенное влияние на формирование эритро-поэза у плода и новорожденных. В 1990 г. Millard и соавторы наблюдали 12 случаев внутриутробных гемотрансфузий при Rh-не-совместимости [6]. Во всех случаях наблюдалось снижение уровня гемоглобина до значений 60 г/л в течение 1-2 месяцев после
рождения. Кроме того, среднее количество ретикулоцитов составляло 0,8 %, а титр циркулирующих антител оставался высоким [6]. Эти данные демонстрируют, что после внутриутробных гемотрансфузий новорожденные не восстанавливают нормальную функцию эритропоэза, особенно на фоне ухудшающейся анемии. Впоследствии была обнаружена гипоплазия эритроцитарного ростка у младенцев, перенесших пункцию костного мозга с целью дифференциальной диагностики анемии.
Механизм развития посттрансфузионной эритроцитарной гипоплазии неизвестен. Предположительно, внутриутробное переливание компонентов крови может оказывать подавляющий эффект на внутриутробную выработку эритропоэтина. В качестве подтверждения данной гипотезы выступает тот факт, что после многократных переливаний гемоглобин плода будет представлен преимущественно фракцией гемоглобина А, который более эффективно транспортирует кислород к тканям, в отличие от фетального гемоглобина Е Другой гипотезой является разрушение клеток-предшественников эритроцитов, так как колониеобразующие единицы фетально-го эритропоэза также могут экспрессировать D-антиген, а значит, могут быть мишенью для материнских антител [6].
Фетальная и неонатальная аллоиммун-ная тромбоцитопения. Механизмы развития аллоиммунной тромбоцитопении (АТ) плода и новорожденного во многом схожи с гемолитической болезнью. АТ обычно вызвана сенсибилизацией организма матери к тромбоци-тарным антигенам плода, чаще всего НРА-1а. Данное заболевание является одной из наиболее распространенных причин развития внутричерепного кровоизлияния новорожденных [7]. В настоящее время отсутствуют доступные методы скрининга неонаталь-ной АТ; диагностика обычно происходит уже после рождения ребенка с выраженной тромбоцитопенией, и антенатальное прогнозирование развития заболевания возможно только при последующих беременностях. К сожалению, единственным предиктором развития внутричерепного кровоизлияния может быть только наличие подобной патологии у сиблинга [8]. Многочисленные ис-
следования демонстрируют, что применение ИГВВ в комбинации или без использования кортикостероидов может рассматриваться в качестве средства предупреждения развития и терапии фетальной и неонатальной АТ [9]. Стратификация риска позволяет определять индивидуальную терапию высокими дозами ИГВВ в сочетании с преднизолоном, что приводит к улучшению клинических результатов [7, 10].
Неонатальный гемохроматоз (НГ). Данное заболевание является еще одним интересным примером особенности иммунологического взаимодействия системы «мать—плод». НГ является одной из наиболее распространенных причин неонатального поражения печени и ассоциирован с перегрузкой различных органов железом. НГ характеризуется высокой частотой летальных исходов (до 30 %). Больные новорожденные обычно имеют терминальную стадию печеночной недостаточности, а также отложения железа в поджелудочной железе, щитовидной железе, сердце и надпочечниках, что приводит к развитию полиорганной недостаточности вскоре после рождения. Определение особенностей возникновения НГ, таких как высокая рекуррентность, спорадическое возникновение, а также развитие заболевания у сиблингов от разных отцов, привело к гипотезе о роли матери в патогенезе НГ. В 2004 г. Whitington и соавторы предположили, что этиология НГ обусловлена образованием материнских аллоантител к антигенам гепатоцитов плода по аналогии с гемолитической болезнью и аллоиммунной тромбоцитопенией плода и новорожденного [11]. Исследователи предположили, что у ранее сенсибилизированных женщин во время беременности образуются IgG антитела к ге-патоцитам плода, которые после проникновения через плаценту повреждают клетки печени, что приводит к нарушению метаболизма железа. В то же время пока не выделен конкретный антиген гепатоцитов, являющийся мишенью для материнских антител. Степень поражения печени у плода и тяжесть клинической симптоматики также варьируют; пол плода, различия матери и плода по генам системы Н^А и полиморфизм антигенов гепа-тоцитов также вносят свой вклад в степень выраженности заболевания.
До появления гипотезы аллоиммунной этиологии НГ лечение заболевания сводилось к применению препаратов, хелатирую-щих железо, либо трансплантации печени. В 2004 г. впервые были опубликованы результаты использования препаратов ИГВВ у беременных с высоким риском развития данной патологии. Из 30 младенцев, имеющих ранее рожденных сиблингов с НГ, только 6 имели клинические признаки поражения печени. Не было отмечено внутриутробной задержки роста либо водянки плода, типично наблюдаемых при НГ. В то же время у 80 % наблюдаемых новорожденных наблюдались биохимические признаки НГ: повышение сывороточных уровней ферритина и альфа-фетопротеина, однако ни у кого не наблюдалось терминальной стадии печеночной недостаточности, требующей трансплантации. Данные результаты подтверждают потенциально важную роль перинатальной иммунной регуляции в развитии аллоиммунной патологии плода и новорожденных.
Нейтропения и преэклампсия. Наиболее изученным вариантом неонатальных нейтропений является аллоиммунный вариант (АНН), ассоциированный с образованием материнских антител к наследуемым отцовским антигенам, экспрессируемых нейтрофилами плода. Несмотря на большое количество идентифицированных антигенов, в каждом втором клиническом случае конкретный этиологический агент остается неустановленным. Примечательным является тот факт, что антинейтрофильные антитела выявляются у 20 % беременных и перенесших роды женщин, однако факт наличия АНН устанавливается только в 0,2-2 % случаев [12], что только подтверждает отсутствие ясных представлений о функционировании фетоплацентарной системы.
Впервые развитие лейкопении у новорожденных, матери которых перенесли пре-эклампсию, было отмечено Koenig и Christensen в 1989 г. В своем исследовании они продемонстрировали, что лейкопения при пре-эклампсии развивается значительно чаще, чем тромбоцитопения (в том числе в рамках НЕГЬР-синдрома) [13]. Однако данное явление характеризуется транзиторным течением, длительностью менее 3-4 дней, и его
значение как фактора развития сепсиса невелико. В то же время хорошо известно увеличение как материнской, так и перинатальной заболеваемости и смертности, вызванной последствиями артериальной гипертонии беременных и ассоциированных расстройств, таких как преэклампсия и HELLP-синдром. Последующие исследования подтвердили наблюдения Koenig и было так-
же показано, что частота и тяжесть нейтропе-нии были выше у младенцев с очень низким весом при рождении [14, 15]. Точный механизм развития нейтропении новорожденных в условиях материнской преэклампсии остается неизвестен. Исследования аспирата костного мозга, полученного у новорожденных с нейтропенией, чьи матери перенесли эпизод преэклампсии, продемонстрировали существенное снижение доли миелоидных предшественников в сравнении с группой исторического контроля. Тогда, в 1991 г., в качестве одной из возможных гипотез было предложено снижение концентрации определенного растворимого фактора, вырабатываемого плацентой, ответственного за регулирование фетального миелопоэза [16]. К настоящему времени проведено большое количество исследований, направленных на поиск конкретного фактора, обусловливающего взаимосвязь преэклампсии и нео-натальной нейтропении. Среди них экспрессия различных поверхностных рецепторов нейтрофилов, ИЛ-8, Fas-лиганд [15, 17, 18].
Еще одним фактором, представляющим большой интерес, является гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). В исследовании, проведенном Tsao и соавторами, было продемонстрировано существенное снижение уровня Г-КСФ в образцах пу-повинной крови, полученных от рожениц, перенесших эпизод артериальной гипертен-зии, в сравнении с роженицами без данной формы патологии.
Заключение. Гистоархитектура фетопла-центарной системы характеризуется непосредственным контактом материнской крови и трофобласта плода [19]. Такая структура обеспечивает оптимальный обмен питательными веществами и продуктами метаболизма, но также делает плод уязвимым для эффекторного воздействия материнских
иммунологических механизмов в случае нарушения целостности плацентарного барьера. Конкретные механизмы, лежащие в основе сложных процессов обмена клеточным материалом и антителами через фетопла-центарный барьер, остаются неизученными. В то же время иммунологически обусловленные цитопении являются примером нарушения этого тонкого регуляторного механизма. Дальнейшее изучение фетоплацентарной системы позволит также переосмыслить пренатальную «историю» множества пост-натальных заболеваний.
Литература
1. Palis J., Segel G. B. Hematology of the fetus and newborn // Williams Hematology / Li-chtman M. A., Kipps T. J., Seligsohn U. et al.
- 8th ed. - New York, NY: McGraw-Hill, 2010.
- P. 87-104.
2. Liu Z. J., Sola-VisnerM. Neonatal and adult megakaryopoeisis // Curr. Opin. Hematol. - 2011.
- Vol. 18, № 5. - P. 330-337.
3. Lopriore E., Rath M. E., Liley H. et al. Improving the management and outcome in haemo-lytic disease of the foetus and newborn // Blood Transfus. - 2013. - Vol. 11, № 4. - P. 484-486.
4. Stockman J. A. III, de Alarcon P. A. Overview of the state of the art of Rh disease: history, current clinical management, and recent progress // J. Pediatr. Hematol. Oncol. - 2001.
- Vol. 23, № 6. - P. 385-393.
5. Murray N. A., Roberts I. A. Haemolytic disease of the newborn //Arch. Dis. Child Fetal. Neonatal. Ed. - 2007. - Vol. 92, № 2. - P. F83-F88.
6. Millard D. D., Gidding S. S., Socol M. L. et al. Effects of intravascular, intrauterine transfusion on prenatal and postnatal hemoly-sis and erythropoeisis in severe fetal isoimmu-nization // J. Pediatr. - 1990. - Vol. 117, № 3.
- P. 447-454.
7. Bussel J. B., Berkowitz R. L., Hung C. et al. Intracranial hemorrhage in alloimmune thrombocytopenia: stratified management to prevent recurrence in the subsequent affected fetus // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 203, № 2.
- P. 135e1-14.
8. Bussel J. B., Zabusky M. R., Berkowitz R. L. et al. Fetal alloimmune thrombocytopenia //N. Engl. J. Med. - 1997. - Vol. 337, № 1.
- P. 22-26.
9. Lynch L., Bussel J. B., McFarland J. G. et al. Antenatal treatment of alloimmune thrombocytopenia // Obstet. Gynecol. -1992. - Vol. 80, № 1. - P. 67-71.
10. Vinograd C. A., Bussel J. B. Antenatal treatment of fetal alloimmune thrombocytopenia: a current perspective // Haematologica. -2010. - Vol. 95, № 11. - P. 1807-1811.
11. WhitingtonP. F., Hibbard J. U. High-dose immunoglobulin during pregnancy for recurrent neonatal haemochromatosis //Lancet. - 2004. -Vol. 364, № 9446. - P. 1690-1698.
12. Van den Tooren-de Groot R., Ottink M., Huiskes E. et al. Management and outcome of 35 cases with foetal/neonatal alloimmune neutropenia // Acta Paediatr. - 2014. - Vol. 103, № 11. - P. e467-e474.
13. Koenig J. M., Christensen R. D. Incidence, neutrophil kinetics, and natural history of neonatal neutropenia associated with maternal hypertension // N. Engl. J. Med. - 1989. -Vol. 321. - P. 557-562.
14. Mouzinho A., Rosenfeld C. R., Sanchez P. J. et al. Effect of maternal hypertension on neonatal neutropenia and risk of nosocomial
infection // Pediatrics. - 1992. - Vol. 90, № 3. -P. 430-435.
15. Zook K. J., Mackley A. B., Kern J. et al. Hematologic effects of placental pathology on very low birthweight infants born to mothers with preeclampsia // J. Perinatol. - 2009.
- Vol. 29, № 1. - P. 8-12.
16. Koenig J. M., Christensen R. D. The mechanism responsible for diminished neutrophil production in neonates delivered of women with pregnancy-induced hypertension //Am. J. Obstet. Gynecol. - 1991. - Vol. 165, № 2. - P. 467-473.
17. Wang Y., Gu Y., Philibert L. et al. Neu-trophil activation inducted by placental factors in normal andpre-eclamptic pregnancies in vitro // Placenta. - 2001. - Vol. 22, № 6. - P. 560565.
18. Faulhaber F. R., Silveira R. C., Vargas A. P. et al. Chemokines plasma levels in preterm newborns of preeclamptic mothers // Cytokine. - 2011. - Vol. 56, № 2. - P. 515-519.
19. Enders A. C., Carter A. M. What can comparative studies of placental structure tell us? A review //Placenta. - 2004. - Vol. 25 (suppl. A).
- P. S3-S9.
