CC BY
1365
УДК 618.155.194-053.1-085.38
РЕЗУС-КОНФЛИКТ: ПРОШЛОЕ И НАСТОЯЩЕЕ В РЕШЕНИИ ПРОБЛЕМЫ
М. В. Белуга
ГУ «Республиканский научно-практический центр «Мать и дитя»»
В обзоре проводится анализ данных отечественной и зарубежной литературы по вопросам диагностики, лечения и профилактики гемолитической болезни плода при резус-сенсибилизации.
Ключевые слова: беременность, резус-сенсибилизация, гемолитическая болезнь плода, диагностика, лечение, профилактика.
Analysis of literature data on diagnosis, treatment and prophylaxis of fetal hemolytic disease in Rh-alloimmunized pregnant women is presented in the article.
Key words: pregnancy, Rh-alloimmunization, fetal hemolytic disease, diagnosis, treatment, prophylaxis.
Историческая справка
Гемолитическая болезнь новорожденного с такими типичными проявлениями, как генерализованный отек, неонатальная желтуха и анемия, интересовала исследователей на протяжении многих веков. Первое упоминание об отеке новорожденного встречается в трудах Гиппократа. Подобные описания были найдены и в литературных источниках за период с 1614 по 1892 годы [37]. Schridde H. в 1910 году впервые предположил, что экстрамедуллярный гемопоэз в печени и селезенке, а также большое количество молодых эритроцитов являются реакцией организма на анемию, и внедрил в практику термин «эритробластоз» [71, 80]. В 1931 году впервые была доказана связь между водянкой плода, неонатальной желтухой и ГБН [46, 51]. А уже через несколько лет были описаны все 3 основных признака заболевания: отек, желтуха и анемия новорожденных [54].
Предположение об иммунной этиологии гемолиза эритроцитов было выдвинуто DarrowR.R. в 1938 году. По его мнению, эритроциты плода проникают в кровоток матери, где образуются антитела на чужеродный гемоглобин, а затем трансплацентарно антитела переходят в кровоток плода и разрушают его эритроциты [45]. Открытие резус-антигена в 1940 году способствовало точному описанию патофизиологических механизмов эрит-робластоза у плода [60]. В последующие годы исследования были направлены в основном на разработку имму-ногенетических и биохимических методов диагностики и профилактики ГБПиН. В этот период был разработан тест определения фетального гемоглобина в кровотоке матери (тест Kleinchauer-Betke, 1957), свидетельствующий о фето-материнском кровотечении, которое и приводит к началу заболевания [57]. Ученые Англии и Америки установили, что антирезус-иммуноглобулин, введенный Rh-отрицательным женщинам в послеродовом периоде, снижает вероятность развития последующей иммунизации [47], но исследователи из Германии доказали, что при уже имеющейся сенсибилизации антирезус-иммуноглобулин не эффективен [79].
Развитие ультразвуковых методов исследования в начале 70-х годов позволило детально обследовать плод, а также выполнять инвазивные внутриматочные вмешательства, такие как амниоцентез, кордоцентез, внутриутробные внутрисосудистые трансфузии и биопсию ворсин хориона. В то же время Liley A.W. разработал прогностическую шкалу для оценки степени тяжести гемолитической болезни плода, а также риска внутриутробной анемии, основанную на показателях оптической плотности билирубина в околоплодных водах, которая в дальнейшем была модифицирована другими исследователями [19, 40, 62].
На основании имевшихся в начале 70-х годов данных о патофизиологии гемолитической болезни плода, в результате которой развивается анемия, был разработан метод внутриутробной внутриперитонеальной гемотран-сфузии, который был впервые описан Liley A.W. в 1961 году [61]. Автор использовал амниографию для определения локализации плода. Затем в амниотическую полость, минуя плаценту, вводили рентген-контрастное вещество, которое заглатывал плод, и через 8 и более часов под контролем рентгеноскопии в брюшную полость плода вводили 75-185 мл донорской эритроцитарной массы О(1) группы, резус-отрицательной, откуда в течение недели эта кровь диффундировала в кровеносное русло. Другие исследователи разрабатывали методики внутриутробных внутрисосудистых переливаний с применением различных способов доступа: посредством гистеро-томии [48,70], под контролем фетоскопической визуализации [55,72,82], описаны случаи внутрипеченочного и внутрисердечного введения эритроконцентрата [35]. С 1982 года стандартом внутриутробной коррекции анемии плода явилась внутриутробная внутрисосудистая (в вену пуповины) гемотрансфузия под контролем УЗИ [38].
Эпидемиология
Согласно данным зарубежных исследователей, ГБ занимает 2-е место среди причин мертворождаемости, а ГБН диагностируется у 0,5% новорожденных [39].
По наблюдениям наших коллег в России, развитие ГБ у новорожденных, родившихся у женщин с резус-сенсибилизацией, составляет 63%, а мертворождаемость в результате несовместимости матери и плода, по системе резус, достигает 18% [5, 17, 27].
Частота резус-несовместимости в популяции обусловлена распространенностью Rh-антигена: в Японии, Китае - 0%, до 5,5% среди афроамериканцев, 15% среди лиц кавказских национальностей и достигает 70% среди басков, проживающих на территории Франции и Испании. Установлено, что среди кавказских женщин резус-сенсибилизация встречается приблизительно у 9% всех беременных, имеющих резус-отрицательную кровь при резус-положительном плоде. По данным других источников, несовместимость между Rh-отрицательной матерью и Rh-положительным отцом и ребенком встречается в среднем в 10-13%. Фактически иммунизация матерей наблюдается у 5-8% женщин. Иногда сенсибилизация наступает при первой беременности, а в некоторых случаях после 4-5 беременности [36].
По литературным данным, в случае отсутствия своевременной диагностики и лечения резус-сенсибилизации у беременных перинатальная смертность составляет приблизительно 17,5%, мертворождаемость - около 14% [36]. Установлено, что при последующих беремен-
ностях ГБН протекает более тяжело, чем при сенсибилизации, выявленной при первой беременности [23,25].
Этиология
В настоящее время выявлено 236 антигенов эритроцитов, которые обнаружены в 29 генетически независимых системах. Среди них выделено 55 разновидностей антигенов системы резус, которые выявляются с помощью соответствующих специфических антисывороток. Наиболее распространенные из них распределены следующим образом: D - 85%, C - 70%, c - 80%, E - 30%, e -97,5%. Среди эритроцитов системы резус наиболее им-муногенным является антиген D и даже в малых дозах способен вызывать образование иммунных антител, которые являются причиной тяжелой ГБ [3, 5].
Наследование Rh-антигенов происходит посредством передачи индивиду двух гаплотипов: одного от отца, другого от матери. Если ребенок наследует по одному гену от каждого родителя, то существует около 36 возможных генотипов системы резус [14].
При введении антигенов системы Резус в организм людей с резус-отрицательной кровью происходит выработка антирезус-антител. Иммунные антитела относятся к классу глобулинов М, G, A. На основании различия серологических свойств антитела делят на «полные», или солевые агглютинины, и «неполные». «Полные» антитела выявляются на ранних стадиях иммунного ответа и относятся к фракции IgM. Их молекулярная масса достаточно велика (950 кДа), что препятствует прохождению их через плацентарный барьер. Поэтому эти антитела особой роли в развитии ГБН не играют. «Неполные» антитела относятся к фракции IgG, обладают меньшей молекулярной массой (150 кДа), участвуют в агглютинации, преципитации, иммунном лизисе, легко проникают через плацентарный барьер и являются основной причиной развития гемолитической болезни у плода [17, 29].
Установлено, что IgG^ IgG3 легко взаимодействуют с Fc-рецепторами фагоцитирующих клеток, IgG4 и IgG2 реагируют с этими рецепторами значительно хуже. Количество IgG1 и IgG3 антител, связавшихся с эритроцитом, определяет, будет ли эритроцит гемолизирован или нет; при этом IgG3 антител необходимо меньше, чем IgG1. Количество антител, которое необходимо для гемолиза in vivo, может быть гораздо меньшим, чем необходимо для обнаружения антител in vitro в прямом антиглобули-новом тесте. Поэтому результаты выявления аутоанти-тел бывают иногда отрицательные при наличии клинической картины ГБН. В связи с этим определение резус-антител производится не менее чем двумя методами, одним из которых является метод солевой агглютинации, выявляющий «полные» антитела, а другим - любой метод, выявляющий «неполные» антитела [14, 28, 29].
Уровень IgG антител у плода и тяжесть ГБН связаны с концентрацией материнских антител. По некоторым данным, количество IgG в сыворотке крови беременных достоверно увеличивается на 16-й, 24-й и к 36-й неделе беременности. Однако к 40-й неделе отмечается снижение уровня IgG до нормы [20]. Все четыре субкласса IgG активно переносятся к плоду и увеличивают уровень материнских антител в кровотоке плода.
До 24 недель беременности трансплацентарный перенос IgG медленный, поэтому гемолитическая болезнь плода до этих сроков наблюдается редко. Уровень переноса антител на более поздних сроках увеличивается, и в родах уровень IgG антител плода становится больше уровня IgG антител у матери, а гемолиз является максимальным [14].
Иммунизация женщин с резус-отрицательной кровью в течение беременности встречается очень редко. Во время нормальной беременности эритроциты проникают через плацентарный барьер у 5% беременных в течение 1-го триместра, у 15% - в течение 2-го триместра и у 30% - в конце 3-го триместра [8,36]. Необходимо добавить, что фето-материнское кровотечение при амниоцен-тезе во втором и третьем триместрах имеет место у 20% беременных, а при самопроизвольных или искусственных абортах - у 15% женщин. В подавляющем большинстве случаев количество попадающих в кровь матери клеток плода невелико и недостаточно для возникновения первичного иммунного ответа. Частота дородовой первичной изоиммунизации в течение первой резус-несовместимой беременности составляет менее 1%. Наиболее вероятное время получения первичного стимула -послеродовой период. Различные оперативные вмешательства (ручное отделение плаценты, кесарево сечение) значительно увеличивают возможность трансплацентарного перехода эритроцитов плода в кровоток матери и вызывают сенсибилизацию организма. Иммунизация к резус-фактору может наступить также после искусственных абортов (4-5%), особенно в поздние сроки, или самопроизвольных выкидышей (2%) [24-28].
Патогенез
Начиная с первых недель беременности, между зародышем и организмом матери устанавливаются сложные иммунологические взаимодействия, которые оказывают значительное влияние на дальнейшее течение беременности и развитие плода. Иммунологическая же несовместимость материнского и плодового организмов становится причиной тяжелых нарушений эмбриогенеза и постнатального развития, вплоть до гибели ребенка [5]. Ведущее место среди иммунологически обусловленной патологии при беременности занимает гемолитическая болезнь плода (ГБП) и новорожденного (ГБН). При этом, по данным многочисленных исследований, в 95% случаев ГБПиН развивается в результате несовместимости по резус-фактору, и лишь 5% - по системе АВО [5, 10, 41]. При наличии несовместимости по группе крови и резус-фактору сенсибилизация развивается очень редко вследствие того, что эритроциты плода, несущие групповые антигены, разрушаются в крови матери быстрее, до развития иммунного ответа [56].
Сенсибилизация женщин с резус-отрицательной кровью возможна при попадании резус-положительной крови в кровоток матери (гемотрансфузия). Способствуют резус-сенсибилизации нарушение целостности ворсин хориона (гестозы, угроза прерывания беременности, экстрагенитальная патология, инвазивные лечебно-диагностические процедуры). Наиболее часто трансплацентарная трансфузия происходит во время родов, особенно при оперативных вмешательствах (ручное отделение плаценты, кесарево сечение). В половине случаев для развития первичного иммунного ответа достаточно попадания 50-75 мл эритроцитов, а для вторичного - 0,1 мл. Вследствие несовместимости организмов матери и плода по эритроцитарным антигенам развивается гемолитическая болезнь плода и новорождённого [7].
Усиленный гемолиз эритроцитов влечёт за собой повышение уровня непрямого билирубина в крови плода, что проявляется желтушностью кожи. Непрямой билирубин токсичен и не выводится почками, нарушает тканевый метаболизм, включая дыхательные ферменты и процессы фосфорилирования. В результате в печени нарушается синтез белков, что ведёт к гипопротеинемии
и усилению проницаемости сосудов, снижению онкоти-ческого давления в плазме крови. Данное обстоятельство, а также увеличенная печень, возникающая сердечная недостаточность, застой в большом круге кровообращения приводят к выпотеванию жидкости в ткани и полости - развивается анасарка (отек тканей, асцит, гидроторакс, гидроперикард). При гипербилирубинемии поражаются подкорковые и стволовые ядра головного мозга, в результате чего развивается ядерная желтуха - билируби-новая энцефалопатия [4, 8, 72].
При разрушении эритроцитов, наряду с гемоглобином, являющимся источником билирубина, освобождается большое количество биологически активных веществ, в том числе ферментов тромбогенеза и фибрино-лиза. Под влиянием тромбопластических элементов у плода и новорождённого развивается ДВС-синдром и вследствие этого нарушается циркуляция крови, появляются кровоизлияния, нарушается трофика различных тканей - плаценты, печени, мозга плода [2,75].
Диагностика
Диагноз резус-сенсибилизации устанавливается при выявлении антител в крови обследуемой. При беременности, осложнившейся резус-сенсибилизацией, для оценки риска развития гемолитической болезни плода определяется титр антител.
Существует ряд методов для определения антигенов и антител системы Резус [3]. Все методы делят на две большие группы:
1. Методы, которые включают использование тестовых сывороток с полными антителами.
2. Методы, основанные на применении сывороток, содержащих неполные антитела (конглютинационные методы; методы с использованием антиглобулиновых сывороток; методы с использованием эритроцитов, обработанных протеолитическими ферментами).
Также отдельно выделяют:
• методы с использованием специальных карт с высушенными на них тестовыми реактивами;
• инструментальные методы - анализаторы групп крови: Групаматик (Франция), Техникон (США), Контифло (Румыния), Агк-01 (Алипов А.Н. и др.); гелевые технологии: Диамед (Швейцария) и др.;
• молекулярно-биологические технологии (ПЦР, сау-терн-блот) [3].
Наиболее распространенными способами выявления антирезус-антител являются прямая и непрямая пробы Кумбса с применением антиглобулиновой сыворотки. Прямая реакция Кумбса широко применяется для определения антител, уже фиксированных антигенами на поверхности эритроцитов. Непрямая проба Кумбса весьма широко применяется для выявления антител в сыворотке: при обследовании беременных, проведении пробы на совместимость крови, при посттрансфузионных осложнениях.
Наибольшие трудности вызывает антенатальная диагностика гемолитической болезни плода. Она предусматривает как установление факта сенсибилизации эрит-роцитарными антигенами, так и определение степени поражения плода антителами матери.
По данным литературы, между степенью изоимму-низации матери и тяжестью заболевания плода во многих случаях устанавливается прямая зависимость: при меньшем титре антител (от 1 : 2 до 1 : 16) чаще всего дети рождались здоровыми или с легкой формой гемолитической болезни. Тяжелая форма заболевания и гибель новорожденных наблюдались заметно чаще при величи-
не титра от 1 : 32 до 1 : 2048 - 1 : 4096 [28]. По наблюдениям других ученых, тяжелые формы заболевания были отмечены и при невысоком титре 1 : 4, 1 : 8 [7,59]. По мнению российских исследователей, несоответствие между тяжестью гемолитической болезни и титром антител можно объяснить неодинаковой способностью плаценты осуществлять барьерную функцию [11].
Диагностическое значение имеют не только абсолютные цифры титра, но и его колебания на протяжении беременности, при условии проведения диагностики в одной лаборатории [15]. При тяжелых формах резус-сенсибилизации отмечается раннее появление антител, особенно при первой беременности, чередование подъемов и спадов титра. Неблагоприятным признаком является резкое увеличение или снижение титра антирезус-антител перед родами [6]. Однако другие исследователи не нашли зависимости динамики изменения титра антител от степени тяжести ГБПиН [8-10].
Большое значение в диагностике гемолитической болезни имеют тесты определения в кровотоке матери резус-положительных эритроцитов плода. Индекс Клейхау-эра (число фетальных клеток на 100000 эритроцитов матери) позволяет определить количество фетальных эритроцитов в кровяном русле матери, что отражает величину трансплацентарного кровотечения [76].
Установлено, что индекс «фетальных клеток», равный 5, примерно соответствует объему трансплацентарного кровотечения - 25 мл, ведущего к иммунизации приблизительно 20% резус-отрицательных матерей, если они совместимы с детьми по системе АВО и резус-положительны [57].
Более чувствительным является молекулярное определение фетальных клеток, циркулирующих в материнском организме в течение всей беременности. Благодаря новым технологиям резус-принадлежность плода может быть определена по плодовой ДНК в периферической крови матери [49, 50, 81].
Основными и легкодоступными диагностическими методами при ГБП являются УЗИ и допплерометрия кровотока в средней мозговой артерии плода. Увеличение толщины плаценты, размеров печени и селезенки, мно-говодие, наличие свободной жидкости в серозных полостях плода, увеличение диаметра вены пуповины, двойной контур головки плода являются основными УЗ маркерами заболевания [22].
Команда исследователей из США во главе с Mari G. в 2000 году описали метод измерения пиковой систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии при диагностике анемии плода различной степени тяжести с практически 100% чувствительностью и специфичностью, что неоднократно было подтверждено и другими учеными [13, 33, 65, 77].
К инвазивным методам диагностики гемолитической болезни плода относятся: амниоцентез с оценкой оптической плотности билирубина (ОПБ) в околоплодных водах по шкале Лили [19] и кордоцентез с последующим лабораторным исследованием крови плода [10].
Для оценки ОПБ применяется спектрофотометрия с длиной волны 450 нм. Показанием для выполнения диагностического амниоцентеза является титр антиКШ-ан-тител 1:16 и более. При отсутствии признаков анемии процедуру повторяют через 1-2 недели [10, 17, 30, 42]. Однако изучение ОПБ, по данным тех же авторов, в 2030% случаев может давать ложноположительный результат.
Исследование плодовой крови, полученной путем кордоцентеза, позволяет не только в 100% поставить ди-
агноз ГБП и оценить степень тяжести заболевания, но и определить показания к проведению внутриутробной гемотрансфузии (ВГТ) [1, 9, 41].
Лечение и профилактика
Многие специалисты пытались решить проблему резус-иммунизации различными способами. Можно выделить несколько направлений, в которых шла работа по профилактике и лечению гемолитической болезни у плода на протяжении нескольких десятков лет:
- десенсибилизирующая терапия;
- эфферентные методы;
- внутриутробная гемотрансфузия;
- специфическая профилактика антирезусным иммуноглобулином.
В основу специфической десенсибилизации положен принцип конкуренции антигенов, согласно которому введенный в организм более сильный антиген угнетает действие более слабого. Исходя из этого, предлагались брюшнотифозная и коклюшная вакцины, резус-гаптены, повторные введения резус-отрицательной иног-руппной крови, частичных заменных переливаний в количестве 250-300 мл в комплексе с медикаментозной терапией. Также к методам специфической десенсибилизации относилась трансплантация беременным кожного лоскута партнера. Наиболее благоприятный исход беременности и пролонгированное приживление кожного лоскута наблюдались у беременных, имеющих кровь, не совместимую с кровью мужа по системе АВО или КИ-Иг [21]. Однако данные методы терапии не получили достаточного развития.
В настоящее время широко используются методы эфферентной десенсибилизации - плазмаферез с последующим введением иммуноглобулина. Вокруг методики использования экстракорпоральных методов лечения у беременных с резус-иммунизацией всегда существовало множество дискуссий. В некоторых публикациях приведены убедительные данные о применении плазмафереза с последующим введением высоких доз (1 г/кг) иммуноглобулина при резус-иммунизации у беременных [7, 17, 43, 68]. Однако на сегодняшний день еще не накоплена достаточная база данных о влиянии высоких доз иммуноглобулинов на мать и плод в плане развития аутоиммунных заболеваний. К тому же, другие исследователи считают, что проведение плазмафе-реза и других иммунологических методов лечения при тяжелых формах ГБ не показано, так как результатом их применения может быть увеличение титра антител в 1,52 раза по сравнению с исходным уровнем [10].
Группа исследователей из Японии в 2011 году опубликовала результаты внутриутробного лечения гемолитической болезни плода методом введения иммуноглобулина в брюшную полость плода в дозе 2 г/кг предполагаемой массы плода. У данной первобеременной пациентки без отягощенного трансфузионного анамнеза с 0(1) группой крови ИИ-положительной были выявлены антиэритроцитарные антитела класса М в концентрации 1 : 1024. По данным ДПМ отмечалось значительное увеличение пиковой систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии. Тяжелая анемия плода была подтверждена после кордоцентеза. После 4-х процедур введения иммуноглобулина в брюшную полость плода произошли роды в сроке гестации 38 недель. По данным лабораторного обследования новорожденного ребенка все показатели были в норме. Диагноз ГБН не выставлялся и, соответственно, патогенетическая терапия не проводилась [66].
В настоящее время методом выбора при лечении тяжелых форм ГБП является внутриутробная внутрисосу-дистая гемотрансфузия (ВГТ) [1, 42, 84]. Метод заключается в том, что во время выполнения кордоцентеза в вену пуповины вводят эритроцитарную массу, обедненную лейкоцитами и тромбоцитами 0(1) группы крови, КИ-от-рицательной (ЭМОЛТ) [44, 67, 83]. Отечная форма заболевания сопровождается выраженной гипоальбуминеми-ей, которая корригируется введением раствора альбумина вместе с эритроконцентратом. В результате такой терапии восстанавливается внутрисосудистое онкотичес-кое давление и свободная жидкость из серозных полостей переходит в кровеносное русло [18, 69]. Объем переливаемой ЭМОЛТ зависит от срока гестации, уровня гема-токрита плода и донора, предполагаемой массы и объема циркулирующей крови плода (150 мл/кг) [27]. Кратность выполнения ВГТ зависит от срока беременности, степени тяжести течения заболевания, скорости снижения уровня гематокрита в крови плода (в среднем 1% в сутки) [18, 63]. Проведение ВГТ снижает частоту замен-ных переливаний крови (ЗПК) у новорожденных на 1015% и улучшает перинатальные исходы [9,26,53]. По данным ряда исследователей, эффективность проведенных оперативных вмешательств у плодов с ГБ составляет от 62,5% [10] до 94% [58].
Осуществление профилактических мероприятий является гарантией предупреждения рождения детей с тяжелой формой ГБ [64], позволяет снизить процент сенсибилизированных женщин до 0,09% [36, 42, 52]. Введение анти-КИ(Э) иммуноглобулина осуществляется независимо от паритета беременности после родов, самопроизвольного выкидыша, прерывания беременности по различным показаниям в случае отсутствия антирезус-антител в крови женщины [12, 34, 42].
Пациенткам с резус-сенсибилизацией и отягощенным акушерским анамнезом (гибель детей от ГБ), у которых супруг имеет гетерозиготный генотип по резус-фактору (КИБ+УКИБ-) по данным преимплантационной генетической диагностики (РвБ), показано проведение экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с последующим выбором и подсадкой в полость матки эмбриона с генотипом КИО-УКНО- [10].
Заключение
1. Многолетняя история развития медицинской науки в решении проблем, связанных с иммунным конфликтом и отдельно стоящий вопрос о гемолитической болезни плода и новорожденного остаются актуальными и в настоящее время.
2. Основной причиной развития ГБПиН является первичный иммунный ответ с образованием специфических антирезусных антител в организме женщины в результате фето-плацентарной трансфузии эритроцитов резус-положительного плода в кровоток резус-отрицательной матери. При последующей беременности развивается вторичная иммунная реакция, сопровождающаяся проникновением антител через трансплацентарный барьер, что приводит к гемолизу эритроцитов плода и, как следствие, его анемии и гипербилирубинемии.
3. С совершенствованием медицинской техники появилось больше возможностей для проведения адекватной оценки внутриутробного состояния плода, в том числе и неинвазивной диагностики анемии плода.
4. На сегодняшний день «золотым стандартом» симптоматической терапии ГБП является внутриутробная ге-мотрансфузия донорского эритроконцентрата. Вопросы
патогенетической терапии данной патологии остаются до конца не изученными.
Литература
1 . Акушерство: Национальное руководство. / Под ред. акад. РАМН Э.К. Айламазяна, акад. РАМН В.И. Кулакова, акад. РАМН Г.М. Савельевой. - М.: Изд-во «ГЭОТАР-Медиа», 2007. - 1197 с.
2. Бессонова, М.А. Изменения в системе гемостаза у плодов с гемолитической болезнью/М.А. Бессонова [и соавт.]// Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. - 2008. - Т. 87, № 1. - С. 17-21 .
3 . Дон сков , С.И . Группы крови системы Rhesus. Теори я и практика/С.И. Донсков// М.: ВИНИТ И РАН, 2005. - 392 с.
4. Калманова, В.П. Характеристика кроветворения плодов и новорожденных с гемолитической болезнью/В.П. Калманова, А.Г. Кон оплянн иков// Материалы Всеро ссийского пленума Ассоц нации акушеров и гинекологов «Современные технологии в профилактике перинатальной и материнской смертности». - М.: «МЕД-пресс», 2000. - С. 191-192.
5. Касько, Л.П. Изосерологическая несовместимость матери и плода по системе Rh-Hr (этиопатогенез, диагностика, лечение и профилактика); методич.рекоменд./Л.П. Касько// Минск: БелМА-
ПО, 2009. - 46с.
6 . Козлякова, О.В. Клинический опыт ведения беременных с резус-иммун изацией при высоком ри ске развития г емолити ческой болезни плода/О.В. Козлякова// Здравоохранение. - Мн., 2009.
- №4 . - с.56-61.
7 . Козлякова , О.В. Э фферентные методы в лечен ии резус-иммунизации у беременных: автореф. дис. „.канд. мед. наук: 14.00.01/ О.В. Козлякова; МЗ РБ. - Мн., 2009. - 26 с.
8 . Конопляников, А.Г. Современные аспекты патогенеза гемолитической болезни плода и новорожденного/ А.Г. Коноплян-ников// Вестник РГМУ - 2008. - № 6. - С. 38-42.
9 . Коноплянников, А.Г. Гемолитическая болезнь плода при резус-сенсибилизации: современные аспекты диагностики, лечения и профилактики/А. Г. Коноплянников// Акушерство и гинекология. - 2005. - № 6. - С. 63-68.
10. Коноплянников, А.Г. Новые технологии в диагностике, лечении и профилактики гемолитической болезни плода и новорожденного: автореф. дис. ...докт. мед. наук: 14.00.01/А.Г. Коноплянников; Мин.здрав. и соц.разв. РФ - М., 2009. - 27 с.
1 1 . Косяков, П. Н. Изоантигены и изоантитела человека в норме и патологии / П.Н. Косяков//М.: Медицина, 1974. - С.199-208.
1 2. Курцер, М.А. Профилактика гемолитической болезни/М.А. Курцер// Вестник РГМУ. - 2008. - № 6. - С. 43-47.
1 3 . Медведев, М.В. Допплерография в акушерской практике / М.В. Медведев// М.: Медицина, 2007. - 64 с.
1 4 . Минеева, Н.В. Группы крови человека. Основы иммуно-гематологии/ Н.В. Минеева// СПб., 2004. - 188 с.
15. Митря, И.В. Динамика титра Rh-антител у беременных женщин с резус-сенсибилизацией под влиянием плазмафереза/И.В. Митря// Труды тринадцатой конференции Московского общества гемафереза.-М.-2005.- С.27-28.
1 6 . Митря, И.В. Оптимизация методов диагностики, профилактики и лечения резус-сенсибилизации/ И.В. Митря [и соавт.]// Вестник службы крови России. - 2006. - № 1. - С.7-10.
1 7 . Митря, И.В. Оптимизация методов профилактики, диагностики и лечения резус-сенсибилизации: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.01.01/ И.В. Митря; Мин.здрав. и соц.разв. РФ - М., 2010. - 20 с.
1 8 . Миха йлов, А.В. Кли нико-патофизиологические асп екты внутрима точн ых вм ешательств в ц елях диаг ности ки и лечения врожденных и наследственных заболеваний плода: дис. . докт. мед. наук: 14.00.01, 14.00.16/А.В. Михайлов; Мин.здрав. и соц.разв. РФ - С.-Пб., 1999. - 122 с.
1 9 . Найденова, И.Е. Диагностическая значимость шкалы Лили для оценки тяжести ГБП/И.Е. Найденова, А.Г. Коноплянников // Вестник РГМУ. - 2003. - Т. 28, № 2. - 92 с.
2 0 . Новиков, Д.К. Клиническая иммунология. Учебное пособие/ Д.К. Новиков// Витебск: ВГМУ, 2006. - 392 с.
2 1 . Персианинов, Л.С. Гемолитическая болезнь плода и новорожденного/Л.С. Персианинов, В.М. Сидельникова, Е.П. Елизарова// Москва: Медицина, 1981. - 208 с.
22. Пренатальная эхография//под ред. М.В.Медведева, 1-е изд.,
- М.: Реальное время, 2005. - 560с.
2 3 . Саакян, Е.Н. Ведение беременности при иммунологическом конфликте/ Е.Н. Саакян [и соавт.]// Материалы I Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2000. - С. 62-63.
2 4 . Савельева, Г.М. Диагностика, лечение, профилактика гемолитической болезни плода при резус-сенсибилизации/Г.М. Савельева [и соавт.]// Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2006. - № 6. - С. 73-78.
25. Савельева, Г.М. Некоторые актуальные вопросы акушер-ства/Г.М. Савельева [и соавт.]// Акушерство и гинекология. - 2006.
- № 3. - С. 3-7.
2 6 . Савельева, Г.М. Проблема резус-сенсибилизации: современные подходы/ Г.М. Савельева [и соавт.]// Вестник РГМУ. -2006. - Т. 51, № 4. - С. 59-63.
2 7 . Са вельева, Г.М. Резус-сенсиби ли зац ия. Старые проблемы. Новые решения/Г.М. Савельева [и соавт.]// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2005. - Т. 4, № 3. - С. 8993.
2 8 . Сидельникова, В.М. Гемолитическая болезнь плода и новорожденного/ В.М. Сидельникова, А.М. Антонов// М.: Триада X, 2004. - 192 с.
2 9 . Федорова, Т. А. Оптимизация методов диагностики, профилактики и лечения резус-сенсибилизации/Т.А. Федорова [и со-авт.]//Новые медицинские технологии в акушерстве, гинекологии и перинатологии. Материалы конференции.- М.- 2005.-С.69-73.
3 0 . Хватова, А.В. Роль шкалы Лили в диагностике гемолитической болезни п лода и выборе такти ки ведения беременн ости при резус-сенсибилизации/А.В. Хватова [и соавт.]// Материалы 5-го Российского научного форума «Охрана здоровья матери и ребенка 2003». - М., 2003. - С. 427.
3 1 . Юди н а, Е.В. О сн овы прена тальной д и аг н остики / Е.В. Юдина, М.В. Медведев// М.: РАВУЗДПГ. - 2002. -С. 29-44.
32. Abel, D.E. Ultrasound assessment of the fetal middle cerebral artery peak systolic velocity: A comparison of the near-field versus far-field vessel/ D.E. Abel [et al.]// Am J Obstet Gynecol. - 2003. -Vol. 189. - P. 986-989.
3 3 . Alshimmiri, M.M. Prediction of feta l a nemia by middle cerebral artery peak systolic velocity in pregnancies complicated by rhesus isoimmunization/ M.M. Alshimmiri [et al.]// J. Perinatol. -2003. - Vol. 23. - P. 536-540.
3 4 . America n College of O bstetricians a nd G ynecologists: Management of alloimmunization. Practice Bulletin Vol. 75, August 2006b.
3 5 . Antsaklis, A.I. Cardiocentesis: an alternative method of fetal blood sa mpling for prena ta l diagnosis of hemoglobinopathies/ A.I. Antsaklis [et al.]// Obstet. Gynecol. - 1992. - Vol. 79. - P. 630-633.
3 6 . Avery's neonatalogy: pa thophysiology a nd management of the newborn/ edited by Mhairi G. Ma cD ona ld, Mary M.K.Seshia , Martha D. Mullett. - 6th ed., 2005. - Chapt. 46. - P.1177-1181.
37. Ballanty, J.W. Manual of antenatal pathology and hygiene: the foetus/ J.W. Ballanty// Green & Sons. - 1902.
3 8 . Bang, J. Ultrasound-guided fetal intravenous transfusion for severe rhesus haemolytic disease/ J. Bang [et al.]// Br. Med. J. - 1982.
- (Clin Res Ed) 6. - Vol. 284, № 6313. - P. 373-374.
3 9 . Bowman, J .M. Hemolytic disease (Erythroblastosis fetalis)/ J.M. Bowman [et al.]// Maternal-fetal medicine. 4th ed. Philadelphia: W.B.Saunders. - 1999. - P. 736-767.
4 0 . Bowman, J.M. Maternal Kell blood group alloimunization/ J.M. Bowman [et al.]// Obstet. Gynecol. - 1992. - Vol. 79. - P. 239.
41. Brennand, J. Fetal anaemia: diagnosis and management/ J. Brennand [et al.]// Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. - 2008. - Vol. 22. - P. 15-29.
42. Clinical Protocols in Obstetrics and Gynecology// under ed. Turrentine J.E. - 2008. - P. 324-326.
4 3 . Connan, K. IVIG - Is it the answer? Maternal administration of immunoglobulin for severe red cell alloimmunization during
pregnancy: a case series/ K. Connan [et al.]// Australian and New Zealand J. Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 49. - P. 612-618.
4 4 . Craparo, F.J. The effects of serial intravascular transfusions in ascetic/hydropic RhD-alloimmunized fetuses/ F.J. Craparo [et al.]/ / Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 25. - P. 144-148.
4 5 . D arrow, R.R. Icterus gra vis (erythroblastosis neonatorum, examina-tion of etiologic considerations)/ R.R. Darrow// Arch. Pathol.
- 1938. - Vol. 25. - P. 378.
4 6 . D ia mond, L.K. Erythroblastosis feta lis and its a ssociation with universal edema of the fetus, icterus gravis/ L.K. Diamond [et al.] // J. Pediatr. - 1932.
47. Finn, R. Clarke C. A., Donohoe W.T.A. et al. // Br. Med. J. -1961. - Vol. 1. - P. 1486.
4 8 . Freda, V.J . Exchange tra nsfu sion in u tero/ V.J . Freda , K. Adamsons// Amer. J. Obstet. Gynecol. - 1964. - Vol. 89. - P. 817.
49 . Gautier, E. Fetal RhD genotyping by maternal serum analysis: A two-year experience/ E. Gautier [et al.]// Am.J.Obstet.Gynecol. -2005. - Vol. 192. - P. 666-672.
5 0 . Geifman-Holtzman, O. Diagnostic accuracy of non-invasive feta l Rh genotyping from ma ternal blood - A meta -a nalysis/ O . Geifman-Holtzman [et al.]// Am.J.Obstet.Gynecol. - 2006. - Vol. 195. - P. 1163-1168.
5 1 . G ierke, E. Uber gra nulierend produk tive Myokarditis mit Regeneration von Herzmusk elfa sern/ E. Gierke [et al.]// Beitr. Pat. Anat. - 1921.
5 2 . H a nnafin, B. D o Rh-na gative women with first trimester sponta neou s abortions need Rh immune globulin?/ B. Ha nnafin [et al.]// Am.J.Emerg.Med. - 2006. - Vol. 24. - P. 487-490.
5 3 . Ha rper, D.C. Long-term neurodevelopmental outcome a nd brain volu me a fter trea tment for hydrops feta lis by in u tero intravascular transfusions/D.C. Harper [et al.]// Am.J.Obstet.Gynecol.
- 2006. - Vol. 195. - P. 192-196.
54. Hellman, L.M. Erythoblastosis/ L.M. Hellman, S.T. Heirtig/ / Amer. J. Obstetr. Gynecol. - 1938. - Vol. 36. - P. 137.
5 5 . H obbins, J .C. In u tero diagnosis of hemoglobinopathies. Technic for obtaining fetal blood/ J.C. Hobbins [et al.]// N. Engl. J. Med. - 1974. - Vol. 9. - P. 1065-1067.
5 6 . Hossoi, E. Biological and clinical aspects of ABO blood group system/ E. Hossoi// J.Med.Invest. - 2008. - Vol. 55. - P. 174.
5 7. Kleinhauer, K. Demonstation von fetalen Haemoglobin in den Erytrozyten eines Blutausstrichs/ K. Kleinhauer, K. Betke// Klin. Wschr. - 1957. - Vol. 35. - P. 637-640.
58. Klumper, J.F. Benefits and risks of fetal red-cell transfusion after 32 weeks gestation/ J.F. Klumper [et al.]// Europ. J. Obst. Gyn. Reprod. Biol. - 2000. - Vol. 92. - P. 91-96.
59. Kozlyakova, O.V. 1-st Euro-Asian Congress: The evens of the year in Gynecology and obstetrics. Book of Abstracts. - Russia, Saint-Peterburg., 2004. - P. 118.
60. Landsteiner, K., Wiener, A.S. Proc. Soc. Exp. Biol. a Med. -1940. - Vol. 43. - P. 223.
6 1 . Liley, A.W. Liquor amnii analysis in the management of the pregnancy complicated by Rhesus sensitisation/ A.W. Liley// Amer. J. Obstet. Gynecol. - 1961. - Vol. 82. - P. 1354.
6 2 . Liley, A.W. The use of amniocentesis and fetal transfusion in erytroblastosis fetalis/ A.W. Liley [et al.]// Pediatrics. - 1965. - Vol. 35. - P. 836.
6 3 . Loba to, G . Feta l hema tocrit decrease a fter repeated intravascular transfusions in alloimmunized pregnancies/ G. Lobato, C.S. Soncini// Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2007. - Vol. 276. - P. 595-599.
6 4 . Ma cKenzie, I.Z. T he k inetics of routine a ntena tal prophylactic intramuscular injections of polyclonal anti-D
immunoglobulin/ I.Z. MacKenzie [et al.]// BJOG. - 2006. - Vol. 113.
- P. 97.
6 5 . Mari, G. Noninvasive diagnosis by Doppler ultrasonography of fetal anemia due to maternal red-cell alloimmunization/ G. Mari// N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342. - P. 9-14.
6 6 . Matsuda, H. Fetal intraperitoneal injection of immunoglobulin diminishes alloimmune hemolysis/ H. Matsuda [et al.]// J. Perinatol. -2011. - Vol. 31. - P. 289-292.
6 7 . Moise, K.J.Jr. Management of rhesus a lloimmu niza tion in pregnancy/ K.J.Jr Moise [et al.]// Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 112. - P. 164-176.
6 8 . Novak, D.J. Plasmapheresis and intravenous immune globulin for the treatment of D alloimmunization in pregnancy/ D.J. Novak [et al.]// Journal of Clinical Apheresis. - 2008. - Vol. 23. - P. 183185.
6 9 . Pasman, S.A. Hypoalbuminemia: A cause of fetal hydrops?/ S.A. Pasman [et al.]// Am.J.Obstet.Gynecol. - 2006. - Vol. 194. - P. 972.
7 0 . Preisler, O. Versuche die Sensibilisierung rh-negativen Frauen du rch a ntik orperha ltige Seren zu verdinen/ O . Preisler [et a l.]// Geburtsh u. Frauenheilk. - 1964. - Vol. 24. - P. 124-131.
71. Rautmann, H. Uber Blutbildung bei fetaler allgemeiner Wassersucht/ H. Rautmann// Beitr. Pathol. Anat. - 1912.
7 2 . Rodeck, C.H. Umbilical-cord insertion as source of pure fetal blood for prenatal diagnosis/ C.H. Rodeck// Lancet. - 1979. - Vol. 9.
- P. 1244-1245.
7 3 . Ru ma, M.S. Ma nagement of rhesus a lloimmu nization in pregnancy/ M.S. Ruma [et al.]// Am. J. Obstet. Gynecol. - 2007. -Vol. 198. - P. 138-140.
7 4 . Saakyan, E.N. Fetal blood gas and pH in patients with Rh-isoimmuniza tion/ E.N. Sa a kyan [et al.]// XV Eu ropean Congress Gynecologist and obstetricians EAGO. - Switzerland, 2000. - Р. 943.
7 5 . Sa a k yan, E .N. Fetal hemodinamic in Rh-isoimmunised patients/ E.N. Saakyan [et al.]// XV European Congress Gynecologist and obstetricians EAGO. - Switzerland, 2000. - Р. 944.
7 6 . Sa lim, R. The incidence of la rge fetoma terna l hemorrha ge and the Kleihauer-Betke test/ R. Salim// Obstet.Gynecol. - 2006. -Vol. 107. - P. 391.
7 7 . Samson, J. Middle cerebral artery Doppler for managing fetal anemia/ J. Samson, D.Block, G.Mari// Clinical Obstet. Gynecol. -2010. - Vol. 53. - P. 851-857.
7 8 . Santavy, J. Hemolytic disease in the newborn - history and prevention in the World and the Czech Republic/ J. Santavy [et al.]/
/ Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky. Olomouc. Czech Repub. -2010. - Vol. 154. - P. 147-151.
79. Schneider, J. Die profylaxe der Thesis-sensibilisierung mit Immunoglobulin anti-D/ J. Schneider [et al.]// Arztl. Forschung. -1967. - Vol. 21. - P. 11.
8 0 . Schriedde, H. Weitere Untersuchungen uber die Kornelungen der Plasmazellen/ H. Schriedde// Centralbl. Allg. Pathol. Anat. - 1905.
8 1 . Tynan, J.A. Multiplexed analysis of circulating cell-free fetal nucleic acids for noninvasive prenatal diagnostic RHD testing/ J.A. Tynan [et al.]// Am. J. Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 204. - P. 251.
8 2 . Valenti, C. Endoamnioscopy and fetal biopsy: a new technique/ C. Valenti// Am. J. Obstet. Gynecol. - 1972. - Vol. 114. - P. 561564.
8 3 . Va tsla , D. Treatment of feta l anemia in Rh isoimmu na zed pregnancies with intrau terine feta l blood tra nsfusion/ D. Vatsla [et al.]// J. Obstet. Gynecol. Of India. - 2010. - Vol. 60. - P. 135-140.
8 4 . Yinon, Y. Early intrauterine transfusion in severe red blood cell alloimmunization/ Y. Yinon [et al.]// Ultrasound Obstet. Gynecol.
- 2010. - Vol. 36. - P. 601-606.
Поступила 21.12.2011
