CC BY
225
№ 4 (59)
A, UNIVERSUM: /YV\ медицина и фарг
ФАРМАКОЛОГИЯ
июнь, 2019 г.
КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ
ПРОФИЛАКТИКА И НЕИНВАЗИВНАЯ ДИАГНОСТИКА ГЕМОЛИТИЧЕСКОЙ
БОЛЕЗНИ ПЛОДА
Исаханов Марат Амантаевич
магистрант кафедры перинатологии НАО «Медицинский университет Семей»,
Республика Казахстан, г. Семей Email: serikovna_anar@mail. ru
Шарипова Меруерт Гарифуллаевна
докторант кафедры акушерства и гинекологии НАО «Медицинский университет Семей»,
Республика Казахстан, г. Семей
Манабаева Гульшат Кабдрахмановна
канд. мед. наук, доцент, заведующая кафедройперинатологии НАО «Медицинский университет Семей»,
Республика Казахстан, г. Семей
PREVENTION AND NON-INVASIVE DIAGNOSIS OF FETAL HEMOLYTIC DISEASE
Marat Isachanov
undergraduateof the department ofperinatology,«Semey Medical University» non-commercial joint-stock company,
Semey city, Republic of Kazakhstan
Meruyert Sharipova
doctoral studentof the department of obstetrics and ginecology, «Semey Medical University» non-commercial joint-stock company,
Semey city, Republic of Kazakhstan
Gulshat Manabyeva
Phd, associated professor, head of the department ofperinatology, «Semey Medical University» non-commercial joint-stock company,
Semey city, Republic of Kazakhstan
АННОТАЦИЯ
Введение: Современное представление антенатального ухода за беременными с резус-иммунизацией включает в себя своевременную диагностику резус-принадлежности плода по крови матери, выявление анемического синдрома плода и определение степени тяжести, использование минимального количества инвазивных процедур (диагностических, терапевтических), а также предотвращение развития иммунизации у несенсебилизированных беременных. В развитых странах проблема резус-сенсибилизации возникает редко и лишь у эмигрантов. В нашей стране количество беременных с резус-сенсибилизацией из года в год остается неизменным и не имеет тенденции к снижению. Это обусловлено недостаточным уровнем проведения профилактических мероприятий путем введения антирезусного иммуноглобулина после прерывания беременности (артифициальный и самопроизвольный аборт, внематочная беременность, роды резус- положительным плодом). Считавшиеся ранее эффективные методы лечения, такие как десенсибилизирующая терапия антигенами, пересадка кожного лоскута мужа, плазма-ферез, гемосорбция и внутривенное введение иммуноглобуллинов имеют только лишь историческую значимость.
Библиографическое описание: Исаханов М.А., Шарипова М.Г., Манабаева Г.К. Профилактика и неинвазивная диагностика гемолитической болезни плода // Universum: Медицина и фармакология : электрон. научн. журн. 2019. № 4(59). URL: http://7universum. com/ru/med/archive/item/7477
A UNIVERSUM:
№ 4 (59)_да медицина и фармакология_июнь. 2019 г.
Цель: изучение и анализ литературных данных исследований зарубежных и отечественных авторов в применении неинвазивных методов диагностики гемолитической болезни плода, профилактики резус-иммунизации.
Стратегия поиска: Поиск данных включал в себя нормативно-правовые акты, протоколы диагностики и ведения резус-конфликтной беременности. А также полнотекстовые научные статьи в базах данных GoogleScholar, The Cochrane Library, Pubmed, Elibrary ru.
Критерии включения: данные рандомизированных, когортных исследований, систематические обзоры, протоколы диагностики и ведения резус-конфликтной беременности.
Критерии исключения: статьи описывающие случаи из практики, доклады, газетные публикации, тезисы.
Результаты: Исследования показали, что профилактическое назначение и введение анти-Д-иммуноглобу-лина, используемое при сроках беременности 28-30 недель, а также после родов, значительно снижает развитие иммунизации. Прогностическая ценность метода определения пиковой систолической скорости кровотока плода в среднемозговой артерии снижается при доношенных сроках, что требует необходимым начать поиск новых дополнительных предикторов страдания плода.
Выводы: Благодаря широкому использованию анти-Б-иммуноглобулина у беременных, а также планированию семьи возможно удастся снизить частоту иммунизации, однако полностью исключить возникновение гемолитической болезни плода возможно только в том случае, если будет разработана четкая комплексная профилактика резус-иммунизации. Но тем не менее диагностика и лечение гемолитической болезни остается актуальной проблемой и требует использования новых возможностей современной медицины в области генетики, ультразвуковой диагностики, инвазивных и неинвазивных процедур.
ABSTRACT
INTRODUCTION. The current conception of antenatal care for pregnant women with Rhesus immunization includes the timely diagnosis of fetal blood rhesus-affinity by the mother's blood, the detection of anemia of the fetus and the determination of it's severity, the use of a minimal amount of invasive procedures (diagnostic, therapeutic), as well as preventing the development of immunization in nonsensical pregnant women [1].
In developed countries, the problem of rhesus sensitization occurs rarely and only in emigrants. In our country, the number of pregnant women with Rh-sensitization from year to year remains unchanged and has no tendency to decrease. This is due to the inadequate level ofprophylactic measures by the administration of an antiresusive immunoglobulin after abortion (artificially and spontaneous abortion, ectopic pregnancy, childbirth with a rhesus-positive fetus)[2]. Previously considered effective treatment methods, such as antisense desensitizing therapy, the transplantation of the husband's flap, plasmapheresis, hemosorption and intravenous immunoglobulin have only historical significance.
GOAL: study and analysis of literature data of foreign and domestic authors in the use of non-invasive methods for diagnosing hemolytic disease of the fetus, prevention of Rh-immunization.
SEARCH STRATEGY. The search for data included normative-legal acts, protocols for diagnosis and management of Rh-conflict pregnancy. And also full-text scientific articles in the databases of Google Scholar, The Cochrane Library, Pubmed, Elibrary.
Inclusion criteria: data from randomized, cohort studies, systematic reviews, protocols for diagnosis and management of Rh-conflict pregnancy.
Exclusion criteria: articles describing cases from practice, reports, newspaper publications, abstracts.
RESULTS. Studies have shown that the prophylactic administration and administration of anti-D-immunoglobulin, used at the gestational age of 28-30 weeks, and after childbirth, significantly reduces the development of immunization. The predictive value of the method for determining the peak systolic velocity of the fetal blood flow in the mid-cerebral artery decreases with full term, which requires the need to begin a search for new additional predictors of fetal suffering.
CONCLUSIONS. Due to the widespread use of anti-D immunoglobulin in pregnant women, as well as family planning, it is possible to reduce the frequency of immunization, but the complete elimination of hemolytic disease of the fetus is possible only if a clear comprehensive prevention of Rh immunization is developed. But nevertheless, the diagnosis and treatment of hemolytic disease remains an urgent problem and requires the use of new capabilities of modern medicine in the field of genetics, ultrasound diagnosis, invasive and non-invasive procedures.
Ключевые слова: резус-изоиммунизация, аллоиммунизация, резус, гемолитическая болезнь плода, профилактика, неинвазивные методы диагностики, допплерометрия, перинатальные исходы.
Keywords: Rh-izoimmunization, Rhesus alloimmunization, Rhesus, hemolytic disease of the fetus, prophylaxis, non-invasive diagnostic methods, dopplerometry, perinatal outcomes.
Актуальность: Среди иммунологически обусловленных осложнений беременности ведущее место занимают гемолитическая болезнь плода (эритробластоз плода) и новорожденного (ГБН), которые развиваются вследствие развития гемолиза эритроцитов в процессе выработки антител к эритро-цитарным антигенам.По литературным данным, при данной патологии мертворождаемость достигает
18 %о, а развитие гемолитической болезни новорожденных в 63% случаев среди женщин с резус-сенсибилизацией. В структуре перинатальной смертности ГБН занимает 5 место [34].
Во время беременности в кровоток матери может попадать небольшое количество эмбриональной крови, в результате чего у матери с ЯЬ-отрицатель-
№ 4 (59)
ным фактором крови на присутствие Rh-положитель-ных эритроцитов плода возникает иммунный ответ, путем выработки антител.Данное состояние называется сенсибилизация или аллоиммунизация. Сенсибилизация может произойти в любое время беременности, во время инвазивных процедур, но чаще в третьем триместре и во время родов, а также без каких-либо потенциальных факторов.Фето-материнская трансфузия может случиться у 3% беременных в первом триместре, 12% во втором и 45% в третьем. В 90% случаев сенсибилизация диагностируется после 28 недели беременности. В настоящее время известно, что у некоторые женщины могут быть сенсибилизированы до наступления первой беременности. В данной группе от 55% до 80% может развиться так называемая «тихая сенсибилизация», то есть без какого-либо выявленного риска [7].
Если плод не совместим с матерью по системе АВО, то риск сенсибилизации невелик, данная несовместимость не вызывает развитие гемолитической болезни плода.Наибольший риск сенсибилизации возникает при первой беременности и уменьшается с каждой последующей.
Развитие ГБН при повторных беременностях протекает более тяжело, чем при резус-сенсибилизации, установленной во время первой беременности, поскольку иммунный ответ формируется быстрее и сильнее [15]. Существуют также другие категории несовместимости, развивающиеся по антигенным системам, способные вызвать гемолитическую болезнь плода, такие как Kell, Duffy, Kidd, MNSs, Lutheran, Diego, Xg, P, Ee и Cc, а также по другим антигенам.
Определенную роль в патогенезе развития резус-сенсибилизации принадлежит антителамIgG1 и IgG3, которые активируют систему комплемента и свободно проникают через плаценту [29.33].
У новорожденных отмечается повышенная заболеваемость в постнатальном периоде и в дальнейшие годы жизни.После рождения плода с гемолитической болезнью, длительное воздействие высоких цифр билирубина, при отсутствии лечения, может привести к повреждению структур головного мозга и могут возникнут такие состояния, как детский церебральный паралич, глухота, задержка речи. Исследователи VinodK.Bhutani, AlvinZipursky и соавторы в 2010 году провели систематический обзор и метаанализ, целью которых было провести оценку выживших новорожденных с неонатальной гипербилирубинемией. К основному фактору риска они отнесли неонаталь-ный гемолиз при резус-конфликтной беременности. В данном исследовании отмечалась заболеваемость ядерной желтухой новорожденных в Соединенных Штатах до 2004 года, которая составляла 169/100000 живорождений, а после внедрения профилактики эта цифра значительно сократилась и составила 40/100000 живорожденных, также это было достигнуто путем внедрения системного подхода. В странах с высоким уровнем дохода,за счет высокого уровня акушерско-перинатальной службы, прогноз для таких новорожденных был благоприятный [5].
В настоящее время стандартом при ведении беременных с резус-отрицательным фактором крови
июнь, 2019 г.
является определение титров антител в крови, динамическая ультразвуковая оценка состояния плода (фетометрия, допплерометрия) и внутриутробное лечение анемии плода [32.35]. Наш интерес вызвала не-инвазивная диагностика анемии плода, поскольку кордоцентез, применяемый с диагностической и последующей лечебной целью у сенсибилизированных пациенток, может еще больше усиливать сенсибилизацию. Абсолютным показанием для проведения кордоцентеза являются данные допплерометрии, указывающие о наличии анемии плода.
К факторам риска развития резус-иммунизации также относят: переливание крови без учета принадлежности женщинам с резус-отрицательной кровью, инвазивные диагностические и лечебные вмешательства (биопсия хориона, амниоцентез, кордоцентез, редукция эмбрионов при ЭКО, наружный акушерский поворот при тазовом предлежании), кровотечения во время беременности, антенатальная гибель плода, травмы живота, пузырный занос, неуточнен-ная водянка плода [33].
Цель: Изучение и анализ литературных данных исследований зарубежных и отечественных авторов в применении неинвазивных методов диагностики гемолитической болезни плода, профилактики резус-изоиммунизации.
Стратегия поиска: Поиск данных включал в себя нормативно-правовые акты, протоколы диагностики и ведения резус-конфликтной беременности. А также полнотекстовые научные статьи в базах данных GoogleScholar, The Cochrane Library, Pubmed, Elibrary ru.
Критерии включения: данные рандомизированных, когортных исследований, систематические обзоры, протоколы диагностики и ведения резус-конфликтной беременности.
Критерии исключения: статьи описывающие случаи из практики, доклады, газетные публикации, тезисы.
Классификация. При развившейся гемолитической болезни плода, прогноз зависит от формы ГБП и степени ее тяжести. К сожалению четких критериев внутриутробной тяжести заболевания нет. Как правило, форма и степень тяжести заболевания устанавливается после родоразрешения, по уровню гемоглобина в крови новорожденных. По виду конфликта наиболее часто встречающаяся форма (в95%случаев) является несовместимость эритроцитов матери и плода по Rh-фактору; реже несовместимость по системе АВ0 (групповая несовместимость); а также несовместимость по редким факторам крови (по минорным антигенам) [36].
По клиническим проявлениям выделяют отёчную форму (анемия с водянкой), желтушную (анемия с желтухой, часто встречаемая) и анемическую форму (анемия без желтухи и водянки). Отечная форма является более тяжелойи прогностически неблагоприятной формой гемолитической болезни новорождённого, характеризуется развитием тяжелой анемии, развитием сердечной декомпенсации, анасарки [36]. Данная клиническая картина может возникать в 25-30 % случаев изоиммунизации.
А, UNIVERSUM: /уу\ медицина и фарг
фармакология
№ 4 (59)
Описаны случаи, когда анемия является единственным клиническим проявлением,отсутствие гипербилирубинемии или желтухи не исключает наличие ГБН [26].
Также отмечают отдельно осложненную форму ГБН, так называемую ядерную желтуху, которая сопровождается геморрагическим синдромом, билли-рубиновой интоксикацией, энцефалопатией, синдромом сгущения желчи, поражением почек и надпочечников. Прогноз заболевания неблагоприятный. У детей, перенесших данное состояние, наблюдается резкое снижение слуха и зрения, задержка умственного развития вплоть до развития умственной отсталости.
Профилактика резус иммунизации.
Одним из самых важных достижений в истории современного акушерства является профилактика резус-сенсибилизации. В Великобритании, в 50-х годах 20 века, смертность от ГБН составляла 1 случай на 2180 родов. Благодаря внедрению профилактических мери совершенствованию неонатального ухода сегодня эта цифра составляет 1 смерть на 20800 ро-дов[7],[12].
Распространенность людей с резус-отрицательным фактором крови в различных странах существенно отличается, так например, в Индии этот показатель составляет 5%, а в Северной Америке достигает 15 %. Тем не менее, в странах с низкой распространенностью, из-за отсутствия профилактических программ, ГБН все еще является важной причиной заболеваемости и перинатальной смертности. Мертворождение при резус-конфликтной беременности в таких странах встречается в 14% случаев, а среди живорожденных плодов в 50% случаев отмечается перинатальная смертность и повреждение структур головного мозга. В экономически развитыхстра-нах, использование иммуноглобулина Бявляется рутинной практикой. Однако, несмотря на значительную эффективность профилактики, до сих пор отмечаются случаи ЯИ-сенсибилизации из-за не соблюдения действующих протоколов [9].
К неспецифической профилактике резус-иммунизации относят предотвращение абортов у женщин с резус-отрицательным фактором крови, особенно важно сохранение первой беременности у женщины с резус-отрицательным фактором крови, переливание любых компонентов крови без учета резус-принадлежности крови донора. С целью прогнозирования развития тяжелых форм гемолитической болезни и новорожденного отечественным протоколом рекомендовано определение подклассов антител (IgG1-^в3)[36]. Резус-конфликт возможно исключить в результате преимплантационной генетической диагностики при ЭКО, выбирая ЯИ (-) эмбрион, при условии гетерозиготного генотипа по резус-фактору у отца плода.
Специфическая антенатальная профилактика включает в себя применение анти-ЯЬ(Б)-иммуноглобуллина у беременных при отсутствии у них резус-иммунизации [3.17].
июнь, 2019 г.
Crowther, Caroline A. и соавторы провели систематический обзор шести рандомизированных исследований, в котором участвовали беременные с резус-отрицательной принадлежностью крови без сенсибилизации, получавшие анти-Д- иммуноглобулин. Результаты показали, что более высокие дозы (до 200 мкг) были более эффективнее, чем низкие дозы (до 50 мкг) в профилактике резус-конфликта последующих беременностей [11]. Внутривенный и внутримышечный пути введения анти-Д-иммуноглобулина одинаково эффективны, выбор пути введения зависит от дозы, доступности препарата, а также предпочтения женщины [23].
Однако результаты по оптимальной дозировке весьма противоречивы. Rebecca M. Turner, Myfanwy Lloyd-Jones, Dilly O. C. Anumba, и другие провели сложный метарегрессионный анализ, сравнивающий различные режимы дозыанти-Б-иммуноглобуллина всех доступных исследований, которые изучали эффективность применения каждой дозы. Так, особый интерес вызвали три метода использования доз, в которых оценка эффективности дозы 1250 МЕ в сроках 28 и 34 недели составила 83%, доза 500 МЕ, используемая в сроках 28 и 34 недели, была эффективна в 15%. А дозировка, рекомендуемая NICE, однократная в количестве 1500 МЕ при 28-30 неделях геста-ции, имела эффективность в 76 % случаев. Использование однократной дозы иммуноглобулина, была основана на крупных исследованиях, проведенных в Великобритании, которые оценивали, в отличие от других проектов, отсутствие сенсибилизации при наступлении последующих беременностей. Немаловажную роль сыграла экономическая сторона, а также интерес пациенток, которые отказывались получать данный препарат дважды за беремен-ность[8],[25]. Многие руководства с профилактической целью также рекомендуют применять иммуноглобулин всем несенсибилизированным женщинам после родов или других потенциально сенсибилизирующих моментовв течении 72 часов, при условии определения резус-положительного фактора у плода. Если анти-Б-иммуноглобулин не был получен в данные сроки, его применение дополнительно допускается в течение 28 суток [14].
Применение анти-Б-иммуно глобулина имеет небольшой риск местных и системных аллергических реакций организма. Кроме того, учитывая, что для его производства используют донорскую кровь, не исключаетсяриск парентерального пути передачи инфекций, несмотря на жесткий контроль.
Хорватскими учеными в период с 1972 года по 1983 год проводилось исследование, которое анализировало частоту резус-изоиммунизации. Частота ре-зус-иммунизированных женщин, которые после рождения Rh - положительного ребенка не получали анти-Б-иммуноглобулин составила 11,76%, тогда как у женщин, которым во время беременности был введен анти-D иммуноглобулин эта заболеваемость составила 0,77% ( p менее 0,05). Перинатальная смертность детей, пораженных ГБН составила 20%, причем за шесть лет этот показатель снизился на
Jk UNIVERSUM: /yv\ медицина и фарг
фармакология
№ 4 (59)
Jk UNIVERSUM:
/w\ медицина и фарг
фармакология
июнь, 2019 г.
60%, а число детей ГБН сократилось на 50% [21]. KaeSheenWong, ConnanK. etal., провели обзор,цель которого заключалась в том, чтобы оценить эффективность и безопасность использования анти-Э-им-муноглобулина в у беременных женщин с уже имеющейся резус-сенсибилизацией. В данном случае иммуноглобулин был предложен в качестве менее инвазивного, альтернативного метода лечения. По этому направлению нет рандомизированных исследований, но описаны случаи, указывающие на возможную роль более позднего развития анемии плода при его использовании[30].
Современное акушерство имеет большие успехи в профилактике и лечении сенсисибилизации КИО.Так, определение свободной ДНК плода из плазмы матери, позволяет определить Rh-статус плода, проводя направленную иммунопрофилактику [6].
Диагностика.
За последние десятилетия произошел огромный прогресс в оказании пренатальной помощи плоду с RhD.
Обычно при ведении беременных с резус-отрицательной принадлежностью крови, при появлении антител в крови, требуется мониторинг титров.Для прогнозирования тяжести гемолитической болезни плода и новорожденного разработаны клеточные, серологические и количественные анализы определения антител в кровотоке матери. Точное измерение уровня антител позволяют количественные методы, по сравнению с серологическими, которые менее точны. Они коррелируют с тяжестью заболевания, однако при легких формах заболевания могут определяться высокие уровни антител, тогда как при некоторых тяжелых случаях отмечены относительно низкие уровни антител. Это свидетельствует о том, что на тяжесть заболевания дополнительно влияют еще факторы, такие как подкласс антител, скорость переноса IgG плоду, функциональная зрелость селезенки плода, наличие ингибирующих антител и т.д. В этом случае для выявления данных факторов, несмотря на сложность их выполнения используют клеточные методы[16].
Уровень титра антител, при котором встречается наибольшее количество неблагоприятных исходов для плода и новорожденного, а также распространенность антител, изучали Rhonda Zwingerman, Venu Jain, Judith Hannon и другие на канадской популяции в период с 2006 года по 2010 год. Из 34 неблагоприятных случаев было выявлено, в общей сложности, 16 случаев, повлекшие за собой наибольшее количество осложнений, как со стороны плода, так и со стороны новорожденного. Максимальный титр антител во всех тяжелых случаях составил > 8. Несмотря на то, что Анти-Е встречалось в 48,5 % случаев, а Анти-D в 6,8%, последний имел значительно более высокие титры и отвечал за большинство случаев гемолитической болезни плода и новорожденного [31].
Ранее, при достижении критического уровня титра антител, проводилось определение оптической плотности билирубина околоплодных вод, получен-
ных с помощью амниоцентеза.Билирубин накапливается в амниотической жидкости в результате гемолиза, была установлена прямая связь тяжести гемолиза от уровня билирубина.В настоящее время амниоцентез, для определении оптической плотности билирубина, обладает низкой информативностью и не применяется [4]. В отличие от кордоцентеза, ам-ниоцентез является менее инвазивной процедурой, до имеет ложноположительные результаты измерений билирубина в амниотической жидкости/
Амниоцентез менее инвазивен, чем кордоцентез, но достоверность измерений билирубина в амниоти-ческой жидкости до 27 недель беременности сомнительна. [21,22]. Для амниоцентеза и кордоцентеза нет данных об оптимальной частоте повторного отбора проб. Кроме того, эти процедуры могут быть связаны
23-
с ухудшением аломумунизации материнства. — 25 Наконец, результаты анализа амниотической жидкости в случаях, когда происходит сенсибилизация к антигенам Келл, плохо коррелируют с тяжести анемии плода. 26 Использование измерений пиковой систолической скорости, как описано здесь, уменьшило бы количество плодов, подвергнутых амниоцентезу и кордоцентезу.
Определение при УЗ-исследовании водянки плода(асцит,гидроторакс,гидроперикард,подкожный отек, двойной контур головки плода,повышенная эхогенность кишечника) говорит о тяжелой степени гемолитической болезни плода и является запоздалым подтверждением. Известно что, даже тяжелая анемия плода может иметь место без развития водянки, поскольку скорость гемолиза эритроцитов при этомразвивается молниеносно. Наоборот, выраженность водянки плода, при ее обнаружении, не будет четко коррелировать с тяжестью анемии.
На сегодняшний день, благодаря широкому применению кордоцентеза в акушерской практике, возможности диагностики, а также лечения гемолитической болезни значительно расширились [13]. Данная процедура, позволяет повысить уровень гемоглобина, снизить риск развития отечной формы заболевания и в дальнейшем пролонгировать беременность. Однако данная процедура относится к методам инва-зивной пренатальной диагностики и имеет противопоказания при инфекционных процессах, при ист-мико-цервикальной недостаточности, при больших миоматозных узлах (в проекции прокола), а также нарушениях свертываемость крови у беременной[1]. Кордоцентез также нельзя выполнять при угрозе прерывания беременности. Кроме того, данная манипуляция связанна с определенными осложнениями, такими как кровотечение в местах пункций, нарушения сердечного ритма плода, хориоамнионит, гематомы пуповины, прерывание беременности [24.25.27]. К тому же, все инвазивные процедуры могут усугубить резус-изоиммунизацию беременной.
Допплерометрия - метод неинвазивной прена-тальной диагностики, для определения пиковой скорости кровотока в среднемозговой артерии плода при выявлении анемического синдрома, применяется в течении 2-х десятилетий и является эффективным и
№ 4 (59)
доступным методом, позволяющий избежать инва-зивные процедуры (амниоцентез, кордозентез) при резус-конфликтной беременности [2.4.19]. Эффект основан на повышении скорости кровотока в средней мозговой артерии (выраженной в МоМ, более 1,5), увеличении сердечного выброса и снижении вязкости крови, что приводит к увеличению венозного возврата и сердечной преднагрузки и периферической вазодилятации, в результате снижения содержания кислорода в крови и, как следствие, уменьшение постнагрузки сердца[36]. Таким образом, в настоящее время за счет увеличения скорости кровотока в средней мозговой артерии, аорте, нижней полой вене, венозном протоке, а также селезеночной артерии положен принцип неинвазивной диагностики анемии плода[20].
Dick Oepkes, M.D., P. Gareth Seawa^ другие провели проспективное, международное многоцентровое исследование, в котором были включены беременные с резус-конфликтом (наличие титра антител 1:64), сравнив допплерометрию средней мозговой артерии плода и амниоцентез при диагностике тяжелой анемии плода. Контроль результатов осуществляли путем определения уровня гемоглобина крови плода. Параллельно, в качестве альтернативы, применяли ультразвуковые исследования печени и селезенки плода, данные процедуры давали большое количество ложноположительных результа-тов.Сделан вывод,что допплерометрия скорости кровотока средней мозговой артерии плода не уступает измерению амниотической жидкости при прогнозе анемии плода[22].
Российскими исследователями рекомендовано определение трофобластического-В1- гликопроте-ина в сроке 35 недель и более, который является предиктором гипербиллирубинемии, и как следствие, неблагоприятного исхода для новорожденных при резус-конфликте. Определение ТВГ в крови в сочетании с допплерометрией позволяет снизить число преждевременных родов и новорожденных с гемолитической болезнью и является дополнительным критерием неблагоприятного исхода в данной группе пациентов.
Метод измерения кровотока в селезеночной артерии описан зарубежными учеными при наследственных заболеваниях крови у плода, в частности при та-лассемии и болезни Барта[27]. Оба этих заболевания сопровождаются гемолизом крови плода. Полагаясь на этот эффект, Bahado-SinghR., 07и.исоавторы с помощью допплера определяли максимальную систолическую скорость селезеночной артерии при тяжелой анемииплода. Исследователи установили, что пиковая скорость систолического кровотока селезеночной артерии была предиктором тяжелой анемии плода, а также рекомендовали допплерометрию селезеночной артерии плода для минимизации применения кордоцентеза [4]. CorreaM.D., CastroM.J^ соавторы провели исследование, целью которого было выявить проверить корреляцию между допплеромет-рией селезеночной артерии и уровнем гемоглобина плодапри резус-сенсибилизации. В проекте участвовали 36 беременных с наличием антител в крови с
июнь, 2019 г.
сроки от 20 до 35 недель гестации.Допплерометрию селезеночной артерии плода ( пиковая систолическая скорость и пульсационный индекс) проводили непосредственно до процедуры кордоцентеза ( 80 процедур) по определенной методике ( условия были отсутствие движений плода и во время апноэ плода). Анемия плода определялась на основании дефицита гемоглобина плода, который был взят за ожидаемый средний уровень гемоглобина для гестационного возраста минус уровень гемоглобина полученный, при измерении. С учетом дефицита гемоглобина у плодов определяли слабую анемию (>2г/дл), умеренную (>5г/дл) и тяжелую (>7 г/дл). При измерении Нв уровень, превышавший ожидаемый уровень, дефицита Нв не было и равнялся 0. Показанием для внутриутробного переливания крови были умеренная и тяжелая анемия. В результате у 51 плода(64%) при проведении кордоцентеза была выявлена анемия. Слабая анемия встречалась в 20 (25%) случаев, умеренная у 14 плодов(18%) и 17 случаев тяжелой анемии(21%). Пиковая систолическая скорость селезеночной арте-риибыла выше при умеренной анемии (р = 0,001) и тяжелой(р = 0,000), в то время как при слабой (р = 0,189). Статистически значимой разницей при измерении пульсационного индекса были данные, полученные в группе с тяжелой анемией(р =0,001).Резуль-таты данного исследования показали, что высокие показатели (ПИ и пиковая систолическая скорость) селезеночной артерии прямо пропорциональны тяжести анемии плода[10].
В настоящее время, с целью диагностики резус -принадлежности плода (точность составляет 100%), в практике разработан и применяется метод, позволяющий исследовать фетальные эритроциты в периферической крови беременной. Ранняя диагностика помогает избежать необоснованных процедур.
Выводы.
Таким образом,анализ литературных источников подтверждает, что главными приоритетами при ведении пациенток с резус-изоиммунизацией являются профилактика риска сенсибилизации в соответствующих группах женщин, своевременноевыявление и лечение гемолитической болезни плода для обеспечения возможности дальнейшего пролонгирования беременности.
По данным литературы нет прямой корреляции тяжести гемолитической болезни плода от величины титра антител, характера его изменений. Целесообразно динамическое определение титров антител. Рекомендовано применение клеточных методов, в дополнение к серологическим и количественным методам при измерении антител, с целью получения более достоверной клинической картины.
С профилактической целью рекомендовано введение анти-Д-иммуноглобулина в сроках 28-30 недель, после родов, а также при возникновении факторов риска, проведении инвазивных процедур во время беременности всем женщинам с резус-отрицательной принадлежностью крови. Проведение профилактики в сроки 28 недель и 34 недели беременности позволяет снизить сенсибилизацию до
Jk UNIVERSUM: /yv\ медицина и фарг
фармакология
№ 4 (59)
минимума, защищая от скрытых фето-материнских трансфузий.
Благодаря доступным перинатальным технологиям профилактика и лечение гемолитической болезни плода и новорожденного должны быть эффективны, даже в странах с низким уровнем дохода.
Допплерометрия скорости кровотока средней мозговой артерии плода является «золотым стандартом» диагностики анемического синдрома, однако чувствительность данного метода может снижаться в доношенных сроках. Допплерометрия кровотока селезеночной артерии плода также применяться в клинической практике, в качестве предиктора анемии
июнь, 2019 г.
плода. Использование данных методик, как метода неинвазивной диагностики, позволяет своевременно провести внутриутробное переливание крови, тем самым снижая антенатальную и перинатальную смертность.
Своевременная диагностика гемолитической болезни плода, а достигнуть 100% выживаемости новорожденных с гемолитической болезнью возможно только соблюдая основные принципы диагностики, тщательного динамического наблюдения и своевременного лечения.
Jk UNIVERSUM:
/уу\ медицина и фарг
фармакология
Список литературы:
1. Acar A. и др. Evaluation of the Results of Cordocentesis // Taiwan. J. Obstet. Gynecol. 2007. Т. 46. № 4. С. 405409.
2. Acevedo Gallegos S. идр. [Doppler ultrasound to detect Rh: a systematic review]. // Ginecol. Obstet. Mex. 2005. Т. 73. № 5. С. 234-44.
3. Aitken S.L., Tichy E.M. RhOD immune globulin products for prevention of alloimmunization during pregnancy // Am. J. Heal. Pharm. 2015. Т. 72. № 4. С. 267-276.
4. Bahado-Singh R. идр. Splenic artery Doppler peak systolic velocity predicts severe fetal anemia in rhesus disease. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000. Т. 182. № 5. С. 1222-6.
5. Bhutani V.K. идр. Neonatal hyperbilirubinemia and Rhesus disease of the newborn: incidence and impairment estimates for 2010 at regional and global levels. // Pediatr. Res. 2013. Т. 74 Suppl 1. № Suppl 1. С. 86-100.
6. Boggione C.T. идр. Genotyping approach for non-invasive foetal RHD detection in an admixed population. // Blood Transfus. 2017. Т. 15. № 1. С. 66-73.
7. Chilcott J. идр. A review of the clinical effectiveness and cost-effectiveness of routine anti-D prophylaxis for pregnant women who are rhesus-negative. // Health Technol. Assess. 2003. Т. 7. № 4. С. iii-62.
8. Chilcott J. идр. The economics of routine antenatal anti-D prophylaxis for pregnant women who are rhesus negative // BJOG An Int. J. Obstet. Gynaecol. 2004. Т. 111. № 9. С. 903-907.
9. Committee on Practice Bulletins-Obstetrics. Practice Bulletin No. 181 // Obstet. Gynecol. 2017. Т. 130. № 2. С. e57-e70.
10. Correa M.D. идр. Influence of fetal anemia on fetal splenic artery Doppler in Rh-alloimmunized pregnancies // Fetal Diagn. Ther. 2009. Fetal Diagnosis and Therapy, 25(1),C 3-7.
11. Crowther C.A., Middleton P. Anti-D administration after childbirth for preventing Rhesus alloimmunisation // Cochrane Database Syst. Rev. 1997. № 2.
12. Delaney M., Matthews D.C. Hemolytic disease of the fetus and newborn: managing the mother, fetus, and newborn // Hematology. 2015. Т. 2015. № 1. С. 146-151.
13. Donner C. идр. [Monitoring and treatment of fetal maternal allo-immunization. Role of cordocentesis]. // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. (Paris). 1994. Т. 23. № 8. С. 892-7.
14. Fung Kee Fung K. идр. Prevention of Rh alloimmunization. // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2003. Т. 25. № 9. С. 765-73.
15. Grodnenskogo Gosudarstvennogo Meditsinskogo Universiteta Б.М., ЖурналГродненскогогосударственногоме-дицинскогоуниверситета. Journal of Grodno State Medical University. Учреждение образования «Гродненский государственный медицинский университет», 2012.
16. Hadley A.G. Laboratory assays for predicting the severity of haemolytic disease of the fetus and newborn. // Transpl. Immunol. 2002. Т. 10. № 2-3. С. 191-8.
17. Karanth L. идр. Anti-D administration after spontaneous miscarriage for preventing Rhesus alloimmunisation // Cochrane Database Syst. Rev. 2013. № 3.
18. Koby L. идр. Anti-D in Rh(D)-Negative Pregnant Women: Are At-Risk Pregnancies and Deliveries Receiving Appropriate Prophylaxis? // J. Obstet. Gynaecol. Canada. 2012. Т. 34. № 5. С. 429-435.
19. Kumar M., Umrawal T., Singh A. Middle cerebral artery Doppler reference centile charts for the prediction of fetal anemia in a population from India // Int. J. Gynecol. Obstet. 2017. Т. 139. № 3. С. 307-311.
20. Mari G. идр. Noninvasive Diagnosis by Doppler Ultrasonography of Fetal Anemia Due to Maternal Red-Cell Alloimmunization // N. Engl. J. Med. 2000. Т. 342. № 1. С. 9-14.
№ 4 (59)
UNIVERSUM
МЕДИЦИНА И
фармакология
июнь, 2019 г.
21. Mikulandra F. идр. [Advantages of preventing Rh isoimmunization]. // Jugosl. Ginekol. Perinatol. Т. 25. № 1-2.
22. Oepkes D. идр. Doppler Ultrasonography versus Amniocentesis to Predict Fetal Anemia // N. Engl. J. Med. 2006. Т. 355. № 2. С. 156-164.
23. Okwundu C.I., Afolabi B .B. Intramuscular versus intravenous anti-D for preventing Rhesus alloimmunization during pregnancy // Cochrane Database Syst. Rev. 2013. № 1.
24. Preis K., Ciach K., Swiatkowska-Freund M. [The risk of complications of diagnostic and therapeutic cordocentesis]. // Ginekol. Pol. 2004. Т. 75. № 10. С. 765-9.
25. Puech F. идр. [Complications of cordocentesis]. // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. (Paris). 1994. Т. 23. № 5. С. 480-4.
26. Roda J. идр. Isolated anaemia as a manifestation of Rh isoimmunisation. // BMJ Case Rep. 2012. Т. 2012.
27. Tongsong T. идр. Fetal Splenic Artery Peak Velocity (SPA-PSV) at Mid-Pregnancy as a Predictor of Hb Bart's Disease // Ultraschall der Medizin - Eur. J. Ultrasound. 2011. Т. 32. № S 01. С. 41-45.
28. Turner R.M. идр. Routine antenatal anti-D prophylaxis in women who are Rh(D) negative: meta-analyses adjusted for differences in study design and quality. // PLoS One. 2012. Т. 7. № 2. С. e30711.
29. Velkova E. Correlation between the amount of anti-D antibodies and IgG subclasses with severity of haemolytic disease of foetus and newborn // Maced. J. Med. Sci. 2015.
30. Wong K.S. идр. Antenatal immunoglobulin for fetal red blood cell alloimmunization // Cochrane Database Syst. Rev. 2013. № 5.
31. Zwingerman R. идр. Alloimmune Red Blood Cell Antibodies: Prevalence and Pathogenicity in a Canadian Prenatal Population. // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2015. Т. 37. № 9. С. 784-790.
32. Александровна О.М., Николаевна К.Е., Владимировна К.Л. Mat' idita vKuzbasse. Некоммерческое партнерство «Издательский Дом «Медицина и просвещение», 2015.
33. Георгиевич К. А. School leadership & management. Taylor & Francis, 1997.
34. Иванова Анастасия Викторовна, Захарова Светлана Юрьевна, and Пестряева Людмила Анатольевна. "Особенности морфологии эритроцитов у детей с гемолитической болезнью новорожденных, перенесших внутриутробное внутрисосудистое переливание крови" Российский вестн pp. 42-45. Особенности морфологии эритроцитов у детей с гемолитической болезнью новорожденных, перенесших внутриутробное внутрисосудистое переливание крови // 2016. С. 42-45.
35. Мамедалиева Н.М. и др. Акушерские и перинатальные исходы резус-конфликтной беременности // Вестник Казахского Национального медицинского университета. 2015. № 1.
36. Изосерологическая несовместимость крови матери и плода > Клинические протоколы МЗ РК - 2014 > MedElement [Электронный ресурс]. URL: https://diseases.medelement.com/disease/изосерологическая-несов-местимость-кро%D0 (дата обращения: 25.09.2018).
С. 29-34.
