CC BY
138
КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ
Неонатальная аллоиммунная тромбоцитопения и генетические синдромы: клинические случаи
Шулакова О.А.1, Карабанов А.М.1, Зырянов С.К.2, Гуревич К.Г.3
1 ГБУЗ Московской области «Московский областной центр охраны материнства и детства», Люберцы, Московская область
2 ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва
3 ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический
университет им. А.И. Евдокимова»
В статье приведены 2 клинических случая сочетания неонатальной аллоиммунной тромбоцитопении с генетическими синдромами (с синдромами Эдвардса и Шерешевского-Тернера). Представлены принципы диагностики и лечения угрожающего состояния для детей в периоде новорожденности - неонатальной аллоиммунной тромбоцитопении.
Ключевые слова:
тромбоцитопения, аллоиммунная тромбоцитопения, синдром Эдвардса, синдром Шерешевского-Тернера
Неонатология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7. № 1. С. 83-87.
Статья поступила в редакцию: 21.01.2018. Принята в печать: 20.02.2018.
Clinical case of non-immune hydrops fetalis congenital syphilis atpreterminfant
Shulakova O.A.1, Karabanov A.M.1, Zyryanov SM.2, Gurevitch K.G.3
1 Moscow Regional Center for Maternity and Childhood Protection, Lyubertsy, Moscow Region
2 Peoples' Friendship University of Russia, Moscow
3 A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
This article demonstrates 2 cases of a combination of neonatal alloimmune thrombocytopenia with genetic syndromes (with Edwards syndrome and Turner syndrome). The article presents the principles of diagnosis and treatment of a threatening condition for children in the neonatal period - neonatal alloimmunethrombocyto-penia
Keywords:
thrombocytopenia, alloimmune thrombocytopenia, Edwards syndrome, Shershevsky-TUrner syndrome
Neonatology: News, Opinions, Training. 2018; 7 (1): 83-7.
Received: 21.01.2018. Accepted: 20.02.2018.
Тромбоцитопения в периоде новорожденности встречается примерно у 35% детей, находящихся на лечении в отделениях неонатального профиля [1], однако истинная ее частота остается неизвестной. Уровень тром-
боцитов у плода достигает 150х109/л к концу I триместра, поэтому любой новорожденный (23-42 нед гестации) с уровнем тромбоцитов <150х109/л имеет тромбоцито-пению [2].
Клинически значимая тромбоцитопения, т.е. при которой вероятность развития геморрагического синдрома считается значимой, - снижение тромбоцитов до уровня <50х109/л, в связи с чем выделяют легкую (100-150х109/л), умеренную (50-100х109/л) и тяжелую (<50х109/л) формы тром-боцитопении. По времени своего возникновения тромбо-цитопении делятся на ранние (до 72 ч жизни) и поздние (после 72 ч жизни), что имеет важное значение при проведении дифференциального диагноза [3].
Ранние тромбоцитопении - это, как правило, тромбоци-топении, ассоциированные с фетоплацентарными проблемами, возникающие еще внутриутробно. Они протекают, как правило, легче и очень часто остаются недиагностирован-ными у новорожденных. Поздняя форма более характерна для тяжелых инфекционных процессов, сепсиса, некроти-зирующего энтероколита, чаще протекая тяжело и требуя многократного переливания тромбоконцентратов [1].
Одной из самой частой причин ранних неонатальных тромбоцитопений является неонатальная аллоиммунная тромбоцитопения - относительно редкое, но потенциально опасное заболевание у новорожденных, приводящее к разрушению тромбоцитов у плода и новорожденного материнскими антителами и грозящее развитием тяжелых осложнений у ребенка. Заболевание возникает с частотой 1:3000-5000 новорожденных независимо от акушерского анамнеза матери [4].
В ходе наблюдения замечено, что геморрагический синдром, возникающий при неонатальной иммунной тромбоцитопении, протекает всегда тяжелее, чем при развитии иммунной тромбоцитопении у взрослого, однако причина этого неизвестна [4].Основной мишенью материнских антител является гликопротеин тромбоцитарной мембраны ребенка. Во время беременности у женщины развивается сенсибилизация к антигенам тромбоцитарной мембраны плода. Образовавшиеся материнские антитела, проникая через плаценту, вызывают склеивание и лизис тромбоцитов плода и новорожденного. Данный процесс может развиваться начиная с 24 нед гестации [5].
Основным клиническим проявлением неонатальной аллоиммунной тромбоцитопении является развитие геморрагического синдрома разной степени тяжести - от возникновения кожно-геморрагического синдрома (петехиальной и мелкопятнистой сыпи на коже и слизистой) в первые 72 ч после рождения до развития тяжелых форм (10-12%). При тяжелом течении геморрагический синдром усиливается в первые часы и сутки и может быть представлен кровоточивостью из мест инъекций, желудочно-кишечным, легочным кровотечением и внутричерепным кровоизлиянием. Так, 10% детей с неонатальной аллоиммунной тромбоцитопенией умирают в результате кровоизлияния в жизненно важные органы [3].
Чаще всего неонатальная аллоиммунная тромбоцитопения имеет доброкачественный характер и разрешается самостоятельно в течение 4-12 нед после рождения, именно поэтому легкие формы тромбоцитопении часто остаются недиагностированными.
Для подтверждения диагноза неонатальной аллоиммунной тромбоцитопении необходимо проведение дополни-
тельных лабораторных иммунологических исследований, направленных на обнаружение тромбоцит-ассоциирован-ных антител. В демонстрации данных клинических случаев определение тромбоцит-ассоциированных антител проводилось радиоиммунологическим методом с оценкой образцов крови ребенка, матери и отца.
Основным методом лечения в настоящее время считается внутривенное введение иммуноглобулинов, при использовании которых продолжительность заболевания значительно сокращается. В ходе исследований доказано, что использование тромбоцитов донора, выбранных случайным способом, не оказывает положительного клинического эффекта, поэтому в случае необходимости рекомендовано использовать отмытые тромбоциты матери [6, 7].
Существует ряд генетических заболеваний, для которых тромбоцитопения может входить в симптомокомплекс, например, такие как трисомия 13-й хромосомы (синдром Патау), трисомия 18-й хромосомы (синдром Эдвардса), трисомия 21-й хромосомы (синдром Дауна), синдром Шершев-ского-Тернера [8-10]. Так, при синдроме Эдвардса тромбоцитопения встречается у 83% детей [11].
Однако в литературе не описано сочетание неонатальной аллоиммунной тромбоцитопении с генетическими заболеваниями. В данной статье продемонстрированы 2 случая развития неонатальной аллоиммунной тромбоцитопении у детей с синдромальной формой патологии (синдромами Эдвардса и Шершевского-Тернера).
Клинический случай 1
В отделение поступила девочка И. в возрасте 6 дней.
Из анамнеза известно, что ребенок от матери 22 лет, страдающей мочекаменной болезнью, во время беременности женщина не наблюдалась, не обследовалась. Со слов, беременность протекала с развитием острой респираторной вирусной инфекции с подъемом температуры во II триместре, в остальном без особенностей. Ребенок от 4-й беременности (1-я беременность в 2011 г. закончилась рождением здорового ребенка в срок, 2-я и 3-я беременности закончились медицинским абортом по желанию матери). Девочка от вторых оперативных родов путем экстренного кесарева сечения на 42-й неделе в связи с отсутствием родовой деятельности и декомпенсацией фетоплацентарного кровотока, хронической гипоксией плода. Околоплодные воды зеленые. Масса тела при рождении 2060 г, длина 44 см. Оценка по шкале Апгар 3/5 баллов. Состояние при рождении расценено как тяжелое за счет перенесенной интранатальной асфиксии, дыхательной недостаточности III степени, врожденного порока сердца (?), проявлений незрелости к сроку гестации. С рождения проводилась искусственная вентиляция легких (ИВЛ). Судорожный синдром с 1-х суток жизни. Профилактика геморрагической болезни новорожденной проведена.
В конце 1-х суток жизни у ребенка развился геморрагический синдром в виде внутрижелудочкового кровоизлияния I-II степени и кожно-геморрагических проявлений (петехиальная сыпь и кровоточивость из мест инъекции),
в гемограмме уровень тромбоцитов 53х109/л, проводилось переливание свежезамороженной плазмы с гемостатиче-ской целью. На 5-е сутки жизни повторный эпизод геморрагического синдрома в виде легочного кровотечения, в гемограмме тромбоцитопения до 37х109/л, проведено переливание тромбоконцентрата.
В ходе обследования в родильном доме выявлены врожденный порок сердца (множественные дефекты межжелудочковой перегородки, наджелудочковое сужение аорты, аномалии подклапанного аппарата митрального и трику-спидального клапана, открытое овальное окно), врожденный порок развития центральной нервной системы [синдром Денди-Уокера (?), гипоплазия мозжечка]. Учитывая множественные врожденные пороки развития, задержку внутриутробного роста плода, фенотип, характерный для синдрома Эдвардса, была взята кровь на цитогенетическое обследование.
На 6-е сутки жизни ребенок переведен из родильного дома в реанимацию новорожденных. При поступлении состояние ребенка тяжелое за счет течения инфекционного процесса (врожденная пневмония, некротизирующий энтероколит I степени, OU - конъюнктивит), неврологической симптоматики (судорожный синдром), дыхательных нарушений (продолжена ИВЛ), нарушения кровообращения 2А степени, геморрагических проявлений (петехиальная сыпь, контактная кровоточивость слизистых).
При осмотре определялся необычный фенотип ребенка: низко посаженные заостренные кверху уши, миндалевидный разрез глаз, эпикант, микрогнатия, особенности костного скелета: поворот мечевидного отростка грудины, ластообразная деформация верхних конечностей, необычное расположение пальцев на руках и ногах, ладьевидные стопы.
В гемограмме: тромбоциты - 42х109/л, лейкопения до 5,0х109/л с выраженным сдвигом формулы крови влево (метамиелоциты - 4%, миелоциты - 3%, палочкоядерные нейтрофилы - 24%, сегментоядерные нейтрофилы - 26%). Резко повышен уровень острофазных белков: С-реактивный белок - 60,2 мг/л, прокальцитонин - 32,34 нг/л. Уровень тромбоцитопении был расценен как проявление тяжелого инфекционного процесса на фоне возможного синдрома Эдвардса. Проведена коррекция антибактериальной и анти-фунгальной терапии (цефтриаксон и ванкомицин, назначенные в родильном доме, отменены, к терапии подключены меропенем и линезолид, противогрибковая терапия амфо-терицином).
Однако, учитывая появление тромбоцитопении в 1-е сутки жизни, неизвестный материнский и семейный анамнез, решено провести исследование по определению уровня тромбоцитоассоциированных антител.
На 3-и сутки пребывания ребенка в отделении (9-е сутки жизни) произошло снижение уровня тромбоцитов до 22х109/л с развитием геморрагического синдрома в виде желудочного кровотечения, проводилась коррекция гемостаза свежезамороженной плазмой, эффект достигнут. Получен положительный результат об аллоиммунном характере тромбоцитопении (по результатам радиоиммунологического анализа уровень тромбоцитоассоцированных антител
составил 310%, норма до 200%). Проведено лечение внутривенными иммуноглобулинами IgG за 3 дня в суммарной дозе 1,5 г/кг.
В динамике на 6-е сутки госпитализации (12-е сутки жизни) уровень тромбоцитов был 39х109/л, на 9-е сутки (15-е сутки жизни) - 88х109/л, на 17-е сутки (23-е сутки жизни) - 190х109/л, на фоне сохраняющихся явлений воспалительного процесса. Геморрагический синдром в динамике не повторялся.
На 13-е сутки пребывания ребенка в отделении был получен ответ из цитогенетической лаборатории о подтверждении синдрома Эдвардса.
В ходе лечения проявления инфекционного токсикоза со снижением ребенок переведен на самостоятельное дыхание на 28-е сутки жизни, с рентгенологическим разрешением пневмонии. После купирования энтеральной недостаточности питание расширено до возрастного объема, кормление осуществлялось через назогастральный зонд. Подобрана противосудорожная и поддерживающая кардиотоническая терапия. Девочка была переведена в отделение паллиативной помощи с клиническим диагнозом: внутриутробная инфекция, пневмония, некротизирующий энтероколит новорожденного I, OU - конъюнктивит. Кандидоз кожи и слизистых. Неонатальная аллоиммунная тромбоцитопения. Врожденный порок развития центральной нервной системы: синдром Денди-Уокера. Ишемия мозга. Геморрагическое поражение головного мозга: внутрижелудочковое кровоизлияние I-II степени. Врожденный порок сердца: множественные дефекты межжелудочковой перегородки, наджелудочковое сужение аорты. Гипертрофия левого желудочка. Открытое овальное окно. Нарушения кровообращения 2А степени. Задержка внутриутробного роста плода III степени. Синдром Эдвардса.
Клинический случай 2
Девочка Ф., переведена из родильного дома на II этап выхаживания на 3-и сутки жизни.
Из анамнеза известно, что ребенок от матери 32 лет, страдающей поликистозом яичников, носителя вируса простого герпеса I типа. От 2-й самопроизвольной беременности (1-я беременность в 2007 г. закончилась самопроизвольным выкидышем на ранних сроках), состояла на учете в женской консультации с 6 нед. Течение беременности: I триместр - без особенностей, II триместр - острая респираторная вирусная инфекция без повышения температуры, III триместр - обострение вирус простого герпеса I типа (терапия не проводилась). На протяжении всей беременности женщина страдала урогенитальным кандидозом. Ребенок от первых родов путем экстренного кесарева сечения на 37-й неделе (ножное предлежание плода), самопроизвольное отхождение околоплодных вод. Околоплодные воды прозрачные, безводный промежуток 10 ч. Масса тела при рождении 2120 г, длина 43 см. Оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. Состояние при рождении расценено как тяжелое за счет неврологической симптоматики, дыхательной недостаточности. Проводилась профилактика геморрагической болезни новорожденного.
На 3-и сутки жизни ребенок переведен из родильного дома для дальнейшего лечения и обследования. Состояние ребенка при поступлении тяжелое за счет течения инфекционного процесса (внутриутробная пневмония, некротизи-рующий энтероколит IIA), явлений дыхательной недостаточности, неврологической симптоматики (синдром угнетения), геморрагического синдрома (необильная петехиальная сыпь в стадии угасания) на фоне внутриутробной задержки роста плода.
При осмотре фенотипически обращает на себя внимание внешний вид ребенка: подушкообразные руки и стопы, крыловидная складка на короткой шее, широко расставленные соски.
При поступлении было проведено дообследование: в гемограмме - уровень тромбоцитов 20х109/л, лейкоцитов 10,8х109/л. Острофазные белки (С-реактивный белок и прокальцитонин) отрицательные; коагулограмма - без изменений; на ультразвуковом исследовании органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза выявлена тяжеобразная матка, эхо-признаки удвоения собирательной системы левой почки. Ультразвук головного мозга - без особенностей.
На основании осмотра ребенка и результатов обследования был заподозрен синдром Шершевского-Тер-нера, взята кровь на определение кариотипа. Учитывая выраженную тромбоцитопению (с умеренным геморрагическим синдромом), данные материнского анамнеза (при выписке ее из родильного дома уровень тромбоцитов составлял 160х109/л), решено провести исследование для определения уровня тромбоцитоассоциированных антител.
На 4-е сутки жизни уровень тромбоцитов в гемограмме был 11х109/л, геморрагический синдром не нарастал. Учитывая течение внутриутробной инфекции, подозрение на неонатальную аллоиммунную тромбоцитопению у ребенка, решено было начать курс лечения внутривенными иммуноглобулинами.
На 5-е сутки жизни получен результат из лаборатории, подтверждающий, что тромбоцитопения у новорожденного носит аллоиммунный характер (уровень тромбоцитоассоци-
рованных антител 420%, норма до 200%). В связи с этим был продолжен курс внутривенными иммуноглобулинами IgG до 1,5 г/кг.
На 6-е сутки жизни при уровне тромбоцитов в общем анализе крови 45х109/л развилось желудочное кровотечение, с гемостатической целью проводили трансфузию свежезамороженной плазмы. Кровотечение купировано. Проведено повторное ультразвуковое обследование головного мозга - данных за кровотечение нет.
В динамике на 8-е сутки жизни уровень тромбоцитов составил 69х109/л, на 11-е - 148х109/л, на 15-е - 251х109/л.
На 16-е сутки жизни получен результат кариотипирова-ния, соответствующий синдрому Шершевского-Тернера -45, Х0.
К 20-м суткам жизни состояние ребенка расценивалось как удовлетворительное. Воспалительные изменения в гемограмме купированы, уровень тромбоцитов соответствует норме. Геморрагический синдром не повторялся. Явления дыхательной и энтеральной недостаточности купированы. Питание усваивает в долженствующем объеме, сосет самостоятельно. Ребенок был выписан домой с диагнозом: внутриутробная инфекция - пневмония, некротизирующий энтероколит IIA. Неонатальная аллоиммунная тромбоцитопения. Церебральная ишемия I-II степени, синдром угнетения. Неонатальная желтуха. Удвоение собирательной системы правой почки. Синдром Шершевского-Тернера. Задержка внутриутробного роста плода.
Заключение
В заключение стоит отметить, что не всегда очевидное объяснение тромбоцитопении (тяжелой инфекцией или характерными изменениями для синдромальной формы патологии) соответствует действительности. В ряде случаев необходимо проведение более широкого дообследования. Частое использование внутривенных иммуноглобулинов у новорожденных при течении тяжелых инфекционных процессов, сепсиса зачастую может маскировать такое заболевание, как неонатальная алло-иммунная тромбоцитопения.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Шулакова Ольга Александровна - кандидат медицинских наук, врач анестезиолог-реаниматолог отделения реанимации и интенсивной терапии ГБУЗ Московской области «Московский областной центр охраны материнства и детства», Люберцы, Московская область Е-таН: [email protected]
Карабанов Андрей Михайлович - врач анестезиолог-реаниматолог отделения реанимации и интенсивной терапии ГБУЗ Московской области «Московский областной центр охраны материнства и детства», Люберцы, Московская область Е-таН: [email protected]
Зырянов Сергей Кенсаринович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой общей и клинической фармакологии медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва E-maiL: [email protected]
Гуревич Константин Георгиевич - доктор медицинских наук, профессор РАН, заведующий кафедрой ЮНЕСКО «Здоровый образ жизни - залог успешного развития» ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России E-maiL: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Del Vecchio A. Evaluation and management of thrombocytopenic neonates in intensive care unit // Early Hum. Dev. 2014. Vol. 90. P. 51-55.
2. Pahal G.S., Jauniaux E., Kinnon C., Thrasher A.J. et al. Normal development of human fetal hematopoiesis between eight and seventeen weeks' gestation // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000. Vol. 183. Р. 1029-1034.
3. Олс Р., Едер М. Гематология, иммунология и инфекционные болезни. М. : Логосфера, 2013. С. 22-35.
4. Zdravic D., Yougbare I., Vadasz B., Li C. et al. Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia // Semin. Fetal Neonatal Med. 2016. Vol. 21, N 1. Р. 19-27.
5. Sullivan M.J., Kuhlmann R., Peterson J.A., Curtis B.R. Severe neonatal alloimmune thrombocytopenia caused by maternal sensiti-zation against a new low-frequency alloantigen located on platelet glycoprotein IIIa // Transfusion. 2017. Vol. 57, N 7. Р. 1847-1848.
6. Winkelhorst D., Oepkes D., Lopriore E. Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: evidence based antenatal and postnatal
management strategies // Expert Rev. Hematol. 2017. Vol. 10, N 8. P. 729-737.
7. Blanchette V.S. Neonatal alloimmune thrombocytopenia: a clinical perspective // Curr. Stud. Hematol. Blood Transfus. 2000. Vol. 54. P. 112126.
8. Sola M.C., Slayton W.B., Rimsza L.M. A neonate with severe thrombocytopenia and radio-ulnar synostosis // J. Perinatol. 2004. Vol. 24. P. 528-530.
9. Grossfeld P.D., Mattina T., Lia Z. et al. The 11q terminal deletion disorder: a prospective study of 110 cases // Am. J. Med. Genet. A. 2004. Vol. 129. P. 51-61.
10. Drachman J.G. Inherited thrombocytopenia: when a low platelet count does not mean ITP // Blood. 2004. Vol. 103. P. 390-398.
11. Wiedmeier S.E., Henry E., Christensen R.D. Hematological abnormalities during the first week of life among neonates with trisomy 18 and trisomy 13: data from a multi-hospital healthcare system // Am. J. Med. Genet. A. 2008. Vol. 146A, N 3. P. 312-320.
REFERENCES
1. Del Vecchio A. Evaluation and management of thrombocytopenic neonates in intensive care unit. Early Hum Dev. 2014; 90: 51-5.
2. Pahal G.S., Jauniaux E., Kinnon C., Thrasher A.J., et al. Normal development of human fetal hematopoiesis between eight and seventeen weeks' gestation. Am J Obstet Gynecol. 2000; 183: 1029-34.
3. Ohls R., Yoder M. Hematology, immunology and infectious disease. Moscow: Logosfera, 2013: 22-35. (in Russian)
4. Zdravic D., Yougbare I., Vadasz B., Li C., et al. Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia. Semin Fetal Neonatal Med. 2016; 21 (1): 19-27.
5. Sullivan M.J., Kuhlmann R., Peterson J.A., Curtis B.R. Severe neonatal alloimmune thrombocytopenia caused by maternal sensitization against a new low-frequency alloantigen located on platelet glycoprotein IIIa. Transfusion. 2017; 57 (7): 1847-8.
6. Winkelhorst D., Oepkes D., Lopriore E. Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: evidence based antenatal and
postnatal management strategies. Expert Rev Hematol. 2017; 10 (8): 729-37.
7. Blanchette V.S. Neonatal alloimmune thrombocytopenia: a clinical perspective. Curr Stud Hematol Blood Transfus. 2000; 54: 112-26.
8. Sola M.C., Slayton W.B., Rimsza L.M. A neonate with severe thrombocytopenia and radio-ulnar synostosis. J Perinatol. 2004; 24: 52830.
9. Grossfeld P.D., Mattina T., Lia Z., et al. The 11q terminal deletion disorder: a prospective study of 110 cases. Am J Med Genet A. 2004; 129: 51-61.
10. Drachman J.G. Inherited thrombocytopenia: when a low platelet count does not mean ITP. Blood. 2004; 103: 390-8.
11. Wiedmeier S.E., Henry E., Christensen R.D. Hematological abnormalities during the first week of life among neonates with trisomy 18 and trisomy 13: data from a multi-hospital healthcare system. Am J Med Genet A. 2008; 146A (3): 312-20.
