CC BY
20
УДК 616.61-036-06:616.379-008.64-053.8 DOI: 10.22141/2224-0721.16.3.2020.205277
Царик 1.О., Пашковська Н.В. ©
Вищий державний навчальний заклад Укра'ни «Буковинський державний медичний ун1верситет»,
м. Черн1вц1, Укра!на
Фенотипи Aio6e^4HoT хвороби нирок (огляд л^ератури та власш дат)
For citation: Miznarodnij endokrinologicnij zumal. 2020;16(3):265-271. doi: 10.22141/2224-0721.16.3.2020.205277
Резюме. У статт надан\ сучасн вдомост про дабетичну хворобу нирок (ДХН) з огляду на ii фенотипи. Наведенi дан лтератури щодо еп'щем'юлогй', чинниюв i механзм'в розвитку фенотиЫв цього ускладнення при цукровому дабет (ЦД), а також можливостей його дагностики та лкування. Описано вар'анти пере-бгу ДХН залежно вд типу ЦД, що грунтуються на власних дослдженнях. Наведенi дан анал'зу 1576 па-ц'ент'в з ЦД 1-го, 2-го типв i латентним ав^мунним дабетом дорослих (LADA), описано розподл хворих за сталями хрон'нно)' хвороби нирок i фенотипами ДХН. За даними лабораторних та iнструментальних дослджень встановлено, що неальбумнурйне порушення функцИ нирок е домнуючим фенотипом серед па^енлв з ЦД (60 % — з ЦД 1-го типу, 43 % — з ЦД 2-го типу, 53 % — з LADA). Виявленi в 'щм':нност'1 залежно в 'щ типу ЦД, ймов 'рно пов'язан з р 'зницею у меха^змах ураження нирок при рiзних типах. ЦД. Оскльки ЦД 2-го типу зазвичай дагностуеться через тривалий час псля машфестацй, ва патогенетичн ланки ви-никнення ДХН, включаючи феномен глюкозотоксичносл, ендотел'ально)'дисфункцп, оксидативного стресу тощо, призводять до бльш масштабних зм'1н, нж у па^енш з ЦД 1-го типу, що дагностуеться одразу псля початку захворювання. Також частота альбум'мурйно! форми ДХН при ЦД 2-го типу вочевидь пов'язана з обтяжувальним впливом артеральноi ппертензП, дислтдемН й ¡нсул'морезистентност'!, що сприяють про-гресуванню ДХН. Зниження поширеност альбумнурйного фенотипу пов'язане як ¡з удосконаленням не-фропротекторноiдИ цукрознижувальних препаралв, що не тльки дае змогу зупинити розвиток проте)'нурИ, але й сприяе регресИ вже наявного ураження нирок, так i зi зростанням клькост па^енш зi зниженням швидкост клубочковоi ф'шьтрац'йбез проте)'нурИ, що, на думку авторiв, може бути наслдком бльш ранньоi ^агностики основного захворювання та його ускладнень.
Ключовi слова: цукровий дiабет; дабетична хвороба нирок; хрон'чна хвороба нирок; фенотипи
—1 ' ,—1 ® Огляд лператури
b
— /Literature Review/
International Journal of Endocrinology
До^дження схвалене до виконання комтею з пи-тань бюмедично1' етики ВДНЗ Украши «Буковинський державний медичний ушверситет» (протокол № 2 eid 17.10.2019р.).
Дане досл^ження е фрагментом комплексноi НДР «Генетичт, метаболiчнi аспекти, запалення, дисфункция ендотелт та лтування при поеднанш патологи вну-тршнх оргатв», № 0112 U003546,1н. 25.01.001.07.
Дiабетична нефропатая е поширеним i небезпечним хрошчним ускладненням, що розвиваеться у близько 30 % пащенпв з цукровим дiабетом 1-го типу (ЦД1)
та 40 % пащенпв з цукровим дiабетом 2-го типу (ЦД2) [1]. На сьогодш вона е основною причиною хрошчно! хвороби нирок (ХХН) i становить майже половину ви-падыв Н уремiчно! стада! [2].
Новi ешдемюлопчш дослщження визначили уш-кальну неоднорщнють цього ускладнення, тим самим спонукаючи до використання термшу едабетична хвороба нирок» (ДХН) для охоплення вах тишв ураження нирок, що виникають у ошб, хворих на ЦД [3]. Зокрема, на додаток до класичного альбумшуршного фенотипу (АФ) виникли два новi фенотипи — неальбу-мшуршне порушення функци нирок (НАПН) i прогре-
© 2020. The Authors. This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License, CC BY, which allows others to freely distribute the published article, with the obligatory reference to the authors of original works and original publication in this journal.
Для кореспонденци: Царик 1рина Олександр1вна, астрант кафедри шшчно!' ¡мунологГГ, алергологи та ендокринологи, Буковинський державний медичний ушверситет, Театральна пл., 2, м. Чершвц, 58002, Укра'на; е-mail: irynatsaryk13@gmail.com; контактний тел.: +38 (099) 442 76 94.
For correspondence: Iryna Tsaryk, PhD student at the Department of clinical immunology, allergology and endocrinology, Bukovinian State Medical University, Teatralna sq., 2, Chernivtsi, 58002, Ukraine; e-mail: irynatsaryk13@gmail.com; contact phone +38 (099) 442 76 94. Full list of author information is available at the end of the article.
суюче зниження функцй' нирок (ПЗН). Вони дозволя-ють припустити, що прогресування ДХН до уремiчноi' стадй' ХХН як при ЦД1, так i при ЦД2 може вщбуватися двома шляхами — за мехашзмами прогресуючого зрос-тання альбумшури та зниження швидкост клубочково! фтьтрацй (ШКФ) вщповщно [4]. Крiм того, за останш 20 роив антигiперглiкемiчна терапiя пащентав з ЦД2 з порушенням функцй' нирок суттево змiнилася у зв'язку з появою нових клашв препаратав [5].
Традицiйно дiабетична нефропатiя розглядаеться як п'ятиступеневе ускладнення, при якому стадй' ri-перфтьтрацй та початкових структурних змiн нирок мають безсимптомний перебй та часто залишаються недiагностованими. Далi розвиваеться мщроальбуш-нурiя, яка шзшше прогресуе до макроальбумшурй, що, зi свого боку, передуе спаду ШКФ, зазвичай паралель-но розвитку та прогресуванню ретинопатй [6]. З ще1 причини обстеження та дiагностика дiабетичноi' не-фропатй традицiйно Грунтуються на оцiнцi альбумшури. Крiм того, альбумiнурiя вже давно вважаеться голо-вним прогностичним критерiем як для прогресування ХХН, так i для показниыв захворюваност та смертнос-тi вiд серцево-судинних захворювань (ССЗ).
За даними багатьох дослщжень, ренопротекторш властивостi блокаторiв ренш-анпотензин-альдостеро-ново! системи (РААС) не тльки дозволяють зупинити прогресування альбумшури, але й шщшють ii регресiю з однiеi' стадй в шшу [7]. Даним препаратам надаеться дуже важливе значення, оскшьки впродовж тривало-го перiоду вважалося, що орiентацiя на альбумiнурiю у хворих iз ЦД е единою передумовою до збереження функцй нирок i профилактики ССЗ.
Однак, як показали результати дослщження NHANES (США), незважаючи на те, що поширенють альбумшури з 1988 по 2014 р. знизилася на 24 %, кшь-кють випадкiв зниження ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2 i особливо < 30 мл/хв/1,73 м2, навпаки, рiзко збтьшила-ся [8]. Щ данi пiдтверджують той факт, що рем^я або регресiя альбумшури стае дуже поширеним явищем при вах типах ЦД i за частотою перевершуе випадки ll прогресування до протешурй, тодi як початкове зниження ШКФ продовжуе неминуче прогресувати до ХНН, хоча й з дуже рiзними темпами.
Зростаюча розбiжнiсть мiж поширенiстю альбу-мшурй та iзольованим зниженням ШКФ кидае ви-клик традицiйним уявленням про те, що альбумiнурiя обов'язково передуе та сприяе зниженню ШКФ. Во-чевидь, розвиток i прогресування зниження функцй нирок можуть також вщбуватися незалежно вщ розвитку та прогресування альбумшури. Саме цю концепцш тдтримуе поява двох нових фенотитв: неальбумшу-рiйного порушення функцй нирок та прогресуючого зниження функцй нирок.
Неальбумшурмне порушення функцй нирок
Наприкшщ минулого столiття у двох дослщженнях було доведено, що зниження ^ренсу креатинiну може вiдбуватися у пащентав як з ЦД1, так i з ЦД2 за умови нормоальбумшурй [9, 10]. Щ спостереження знайшли
широке пiдтвердження в ocTaHHi десятилптя, протягом яких поширенiсть неальбумiнурiйного фенотипу зрос-ла серед осiб з ЦД.
Аналiз дорослих хворих на ЦД у США (NHANES 1988-1994 рр.) показав, що 35 % ошб Í3 ШКФ
< 60 мл/хв/1,73 м2, яку було обчислено за формулою MDRD, були нормоальбумшуршними, а альбумшу-рiя та ретинопапя були вiдсутнi у близько 30 % пащ-eнтiв iз зниженою ШКФ [11]. Подальший аналiз даних NHANES показав ще вищi скориговаш показники поширеностi (~ 50 %) неальбумшуршного фенотипу серед осiб зi зниженою ШКФ, що було обчислено за допомогою формули CKD-EPI, а саме у близько 46 % у 1988-1994 рр., 48 % — у 1999-2012 рр., 52 % — у 20012008 рр. i 48 % — у 2005-2008 рр. вщповщно. Щ даш асоцшються зi зменшенням частоти альбумшурй та зростаючою поширенiстю знижено! ШКФ серед пацi-eнтiв iз ЦД, зокрема у США [8] та Японй [12].
Аналогiчнi даш встановлеш в результатi дослi-джень у когорп хворих на ЦД2 в шших кра!нах. Так, R.J. MacIsaac et al. повiдомили, що серед пашенпв з ЦД2 (301), яы вiдвiдували амбулаторiю в Австра-лй у 1990-2001 рр., близько 40 % пашенпв iз ШКФ
< 60 мл/хв/1,73 м2, вимiряною iзотопним методом, були нормоальбумiнурiйними [13]. Дослщження на-ступних рокiв встановили тенденцш до зростання поширеностi (приблизно з 40 до 70 %) неальбумшуршного фенотипу серед пащенпв з ЦД2 зi зниженою ШКФ з певними вщмшностями залежно вщ 1х геогра-фй та формули, що використовувалась для обчислен-ня ШКФ. Так, поширенють становила понад 40 % у дослщженш DEMAND (багатонацюнальне, MDRD, 2003) [14], близько 52 % у дослщженш JDDM (Япошя, MDRD, 2004-2005) [15], 54 % у дослщженш NEFRON (Австралiя, MDRD, 2005) [16], 57 % в гталшському ба-гатоцентровому дослщженш нирково'1 недостатностi та серцево-судинних подш (RIACE) (Iталiя, MDRD, 2006-2008) [17], 62 % в аналiзi Шведського нацiо-нального реестру дiабету (Швешя, MDRD, 2007) [18], 64 % у Нащональному аудитi дiабету у Великобританй (Великобританiя, CKD-EPI, 2007-2008) [19], майже 70 % у китайськш когорп (Китай, CKD-EPI, 20082009) [20] та 68 % у DPV та DIVE (Шмеччина, MDRD, 2010-2017) [21]. Про нижчi показники поширеносп повщомлялося в двох ешдемюлопчних обстеженнях з Коре'1 — 24 % [22] та США (CRIC) — 28 % [23], але при 1х проведенш не враховувались пашенти, статус альбумiнурil яких мй бути пов'язаний з терапieю бло-каторами РААС.
Взагалi зазначенi результати п^дтверджують думку, що поширенють НАПН при ЦД2 зросла протягом останшх десятилпъ i на сьогодш е домiнуючим фенотипом серед пащенпв зi зниженою ШКФ. Сьогодш можна обчислити, що серед пащентав з ЦД2 близько 50-65 % не мають ДХН, 20-30 % мають лише альбу-мшурш (тобто альбумшуршну форму ДХН зi збереже-ною ШКФ), а 15-25 % — зниження ШКФ, бтьшють з них (8-16 %) — з нормоальбумiнурieю, а решта — з мшро- або макроальбумiнурieю (тобто альбумшуршна ДХН зi зниженою ШКФ).
Значна поширенiсть неальбумiнурiйного фенотипу спостериалася також в oci6 з ЦД1. Аналiз результатiв, отриманих групою фшських вчених щодо вивчен-ня дiабетичноl нефропати (FinnDiane), виявив, що близько 16 % з 502 пащентав з ЦД1 i3 зниженою ШКФ були нормоальбумiнурiйними (Фiнляндiя, CKD-EPI, 1998—2005) [24]. Однак нещодавш дослiдження з 1тали та Великобритани повiдомили про набагато бтьшу по-ширенiсть (приблизно 50—60 %) неальбумшуршного фенотипу серед пащенпв iз ЦД1 зi зниженою ШКФ, зокрема близько 60 % — у тосканському когортному дослщженш (1тал1я, MDRD, 2001-2009) [25], близько 50 та 52 % — за шщативою AMD-Annals (Ггалш, CKD-EPI, 2004-2011) [26] та 54 % — у Национальному аудита дiабету у Великобритани (Великобританiя, CKD-EPI, 2007-2008) [19]. Щ данi, схоже, вказують на те, що по-ширенiсть неальбумшуршного порушення функцй ни-рок зростае й при ЦД1, i на сьогоднi цей фенотип спо-стерiгаеться з такою ж частотою, як i альбумшуршний.
Даш пашенпв з ЦД2 з дослщження UKPDS та пацiентiв з ЦД1 з дослщження DCCT/EDIC дозволили отримати шформацш про перебiг альбумшури та зменшення ШКФ у цих осiб. За даними UKPDS, iз 1132 осiб (28 % вщ загально! когорти), у яких про-тягом 15 рокiв спостериалося зменшення ШКФ, 51 % мали нормоальбумшурш, у 33 % розвиток мшроаль-бумшури передував зменшенню ШКФ, тодi як тiльки у 16 % випадыв мiкроальбумiнурiя розвинулась лише шсля зниження ШКФ (Великобританiя, Crockcroft-Gault) [27]. Аналопчно, у дослiдженнi DCCT/EDIC з 89 оаб (6,2 % вщ загально! когорти), у яких знижу-валась ШКФ пiд час спостереження протягом 19 ро-ыв, 23,6 % були нормоальбумшуршними (Швшчна Америка, MDRD) [28]. Цi даш свiдчать не тiльки про те, що ШКФ може знижуватись ще до прогресування альбумшури, але й про те, що знижена ШКФ може за-лишатися единою патолопею нирок у значно! частки пащенпв з ДХН або асоцiюватись з альбумшур1ею лише на бiльш шзшх стадiях.
Рисунок 1. Механзми розвитку i прогресування дiабетичноl хвороби нирок (адаптовано з G. Pugliese et al., 2019 [32])
Прогресуюче зниження функцй нирок
У 2015 рощ A.S. Krolewski описав фенотип прогре-суючого зниження функцй' нирок шляхом аналiзу в!д-хилення ШКФ [29]. Цей фенотип спостериався у 19 % пащенпв з ЦД1 та 28 % з ЦД2 [30]. За даними J. Skupien et al., вш рееструеться у бтьшосп випадыв термшаль-но'' стадй' ХНН при ЦД1 [31].
ПЗН характеризуеться втратою ШКФ, що настае на будь-якш стадй' дiабетичноí' нефропатй'. Його мож-на дiагностувати за допомогою серiйного вимiрювання креатинiну в сироватщ кровi та/або цистатину С, що дозволяе ощнити вiдхилення ШКФ, коли вона ще пе-ребувае в межах норми [29, 30].
Швидка прогреая визначаеться як втрата ШКФ > 5 мл/хв на рш (KDIGO) [32]. Слiд зазначити, що i початок, i прогресування зниження ШКФ можуть бути незалежними вщ альбумшури. ПЗН спостерйа-лося серед пашенпв 1з будь-яким рiвнем альбумшури, хоча воно було ртше зафшсоване в ос16 з нормоаль-бумшур!ею (9 % при ЦД1 та 20 % при ЦД2), шж з м1-кроальбумiнурiею (22 % при ЦД1 та 33 % при ЦД2) та макроальбумшур1ею (51 % при ЦД1 та 68 % при ЦД2) [29, 30].
Варто зазначити, що бтьшють пашенпв з нормо-альбумшур1ею збериали стабiльну функц1ю нирок протягом бтьш тривалого часу, але у значно!' частки розвивалась протешур!я, хоча i без погiршення функцй' нирок [30]. кр1м того, у пащентав як з1 зниженням функцй' нирок, так i без нього альбумшур1я може як прогресувати, так i залишатися стабiльною або регре-сувати, хоча прогресування частше спостерiгаеться в ос16 з1 зниженою функщею нирок, а регреая — серед пащенпв з в1дсутн1стю порушень. Зокрема, у когорт1 пацiентiв з мшроальбумшур1ею з ЦД1 мшроальбумшу-р1я прогресувала до макроальбумшури у 50 % серед ос16 з порушенням функцй' нирок та у 22 % без нього, тод1 як у близько 13 % ошб з порушенням функцй' нирок та 53 % пащентав без порушення ще'' функцй' вона регре-сувала [29].
ан^1з зазначених результатiв дозволяе дшти ви-сновку, що альбумшур1я та iзольоване зниження ШКФ можуть виникати i перебiгати разом або окремо як взаемодоповнюкш або «близнюковЬ> прояви ДХН, i 1снують два основш шляхи виникнення та прогресування ДХН — альбумшуршний i неальбумшуршний (рис. 1).
За останнiми рекомендацiями Американсько' дiа-бетично'' асощаци (ADA), для скриншгу ДХН повинна оцiнюватись як альбумшур1я, так i ШКФ [5]. Альбумь нур1ю сл1д вимiрювати переважно як вiдношення аль-6ум1ну до креатиншу у точковому зразку сеч! за вщсут-ност1 симптом1в та ознак шфекци сечовивiдних шляхгв або шших захворювань [33]. Оцiнка швидкост екс-крецй' альбумiну !з сечею у точкових або 24-годинних зразках е бтьш клотткою, але не бтьш точною. Для встановлення альбумшуршного фенотипу ДХН необ-х1дно шдтвердити альбумiнурiю у двох !з трьох анал1з1в, проведених протягом 3—6 мюящв. ШКФ сл1д розрахо-вувати за вмютом креатинiну в сироватцi кров1 за допомогою затверджено'' формули CKD-EPI [33].
3i свого боку, ПЗН, як новий фенотип ДХН, потре-буе тривалого монiторингу ШКФ у пацiентiв, коли ix ниркова функцiя все ще залишаеться в межах норми. З щею метою бiльш коректним е визначення ШКФ за рiвнем цистатину С [34] або цистатину C та креатиш-ну [35]. Сершних вимiрювань креатинiну в сироватцi кровi може бути досить за умови, що вони е частими (принаймш один раз на рiк) i триватимуть протягом 3—5 рокiв [30].
Результати власних дослiджень та обговорення
З огляду на те, що чинники, мехашзми розвитку, особливостi перебиу, рекомендацй' щодо менеджменту ДХН мають своi особливостi при ЦД1 i ЦД2, важливим е з'ясування фенотипових особливостей дiабетичноi нефропатй' залежно вщ типу ЦД.
З цiею метою нами було проведено аналiз медичних карт 1576 пащентав з ЦД, ят знаходились на лiкуваннi у КНП «Чершвецький обласний ендокринологiчний центр» впродовж 2019 року. Середнш вк: пацiентiв ста-новив 49,6 року; жшок було 45 %, чоловшв — 55 %.
У 447 пащенпв був дiагностований ЦД1 та у 1041 — ЦД2. В окрему групу було видтено 88 пащенпв з ла-тентним автоiмунним дiабетом дорослих (LADA). Частота ХХН при ЦД1 становила 38 % (203 хвор^, тодi як при ЦД2 — 23 % (242 хворО, а при LADA — 30 % (34 хвор^.
Вивчались частота i особливостi перебiгу ХХН, а та-кож поширенiсть фенотипових форм ДХН: АФ, НАПН i ПЗН. Оцшювали скарги, данi анамнезу, об'ективного обстеження та показниыв вуглеводного обмiну, ШКФ за формулою CKD-EPI, альбумшурш, альбумш-креа-тинiнове спiввiдношення, даш ультразвукового дослi-дження нирок.
За результатами аналiзу при ЦД1 стадй' ХХН вста-новленi з наступною частотою: G1 — у 24 % пащенпв, G2 — у 58 %, G3а — у 16 %, G3b — у 1 % вщповщно. Ка-тегорiю альбумiнурii А1 зареестровано у 21 % хворих, А2 — у 70 %, A3 — у 9 % вщповщно.
При ЦД2 порушення функци нирок у стадй' G1 встановлено у 8 % пащенпв, G2 — у 48 %, G3а — у 26 %, G3b — у 14 %, G4 — у 4 % вщповщно. Альбумшурш в стадй' А1 зареестровано у 29 % пащенпв, А2 — у 59 %, А3 — у 12 % вщповщно.
Також при LADA G1 стадiя ХХН зареестрована у 17 % хворих, G2 — у 63 %, G3а — у 16 %, G3b — у 3 %, G4 — у 1 %. Aльбумiнурiя в стадй' А1 встановлена у 37 % пащентав, А2 — у 58 %, А3 — у 5 %.
При аналiзi отриманих результапв рiзновид ДХН, що перебiгае за АФ, дiагностований у 21 % пащенпв з ЦД1, 29 % пащентав з ЦД2 та 25 % пащенпв з LADA вщповщно. Частка пацiентiв з фенотипом НАПН становила 60 % при ЦД1, 43 % — при ЦД2 та 53 % — при LADA. ПЗН було виявлено у 19 % випадыв ЦД1, 28 % випадив ЦД2 та 22 % випадив LADA.
Рiзниця в розвитку того чи шшого фенотипу ДХН зумовлена насамперед специфiчнiстю морфофунк-цюнальних змш. АФ е класичним наслщком мшро-судинних порушень. Aльбумiнурiя при ЦД пов'язана
з потовщенням гломерулярно' базально' мембрани, ураженням мезанпального матриксу та подоцитопать ею, тодi як зниження функцй' нирок детермшоване фь брозом клубочкiв та штерстицш. При ЦД2 зниженню ШКФ сприяють також тубулоiнтерстицiальнi змiни та артерюлосклероз [36]. Тобто НАПН не варто називати нещодавно вiдкритим фенотипом ДХН, а, швидше, фенотипом, що нещодавно виник, оскшьки його по-ява напряму пов'язана з удосконаленням медикамен-тозних пiдxодiв та появою нових груп антидiабетичниx засобiв. Давно вiдомi блокатори РААС у поеднанш з гiполiпiдемiчною та гiпоглiкемiзуючою терашею до-зволяють досягти зменшення альбумшури та покра-щують прогноз щодо серцево-судинних подш. Блока-тори натршзалежного котранспортера глюкози-2 [38] та шкретиномодулятори [37] е найперспективнiшими препаратами, що мають безпечний гiпоглiкемiзуючий ефект та антиальбумшуричну дiю.
У патогенезi ПЗН важливу роль вiдiграють як гене-тично детермiноване пошкодження нирок, так i безпо-середньо меxанiзми ураження, зумовленi ЦД. Зокрема, однiею з ланок патогенезу може бути прогресуючий амь ло'доз, викликаний пiдвищенням секреци панкреатич-ного гормону амiлiну, що разом з шсулшом синтезуеться бета-клггинами. Депозити амтощу можуть вiдкладатися в стшках ниркових судин, петлях i мезангй' клубочтв, в базальних мембранах канальщв та строми [39].
Виявлеш вiдмiнностi залежно вiд типу ЦД, ймо-вiрно, пов'язанi iз рiзницею у меxанiзмаx ураження нирок при рiзниx типах ЦД. Оск1льки ЦД2 зазвичай дiагностуеться через тривалий час тсля манiфестацii, то всi патогенетичш ланки виникнення ДХН, вклю-чаючи феномен глюкозотоксичносп, ендотелi^ьноi дисфункцй', оксидативного стресу тощо, призводять до бтьш масштабних змiн, нiж у пащенпв з ЦД1, що дiагностуеться одразу шсля початку захворювання. Також, на нашу думку, частота альбумшуршно' форми ДХН при ЦД2 вочевидь пов'язана з обтяжувальним впливом артер1ально' гiпертензii, дислiпiдемii й iнсулi-норезистентноста, що сприяють прогресуванню ДХН. Зменшення поширеносп АФ пов'язане як iз удоско-н^енням нефропротекторно' дй' цукрознижувальних препаратiв, що не тiльки дае змогу зупинити розвиток протешури, але й сприяе регресй' вже наявного ураження нирок [7], так i зi зростанням кiлькостi пащенпв зi зниженням ШКФ без протешури, що, на нашу думку, може бути наслщком бтьш ранньо' дiагностики основного захворювання та його ускладнень.
Зi свого боку, ДХН при LADA (едабет 1,5»), якому притаманш ознаки як ЦД1, так i ЦД2 [40], за отрима-ними результатами, посiдае промiжну позицш, що потребуе особливого пiдxоду до ii менеджменту в цiеi категори пацiентiв.
Висновки
1. Aльбумiнурiя та iзольоване зниження швидкостi клубочково' фтьтраци при дiабетичнiй xворобi нирок можуть виникати i перебiгати як разом, так i окремо, детермiнуючи два основш шляхи виникнення та про-гресування: ^ьбумiнурiйний i неальбумiнурiйний.
2. Поширенють фенотишв дiабетичноl хвороби нирок залежить вiд типу цукрового дiабету. Кла-сичний альбумшуршний фенотип рееструеться у 21 % хворих на цукровий дiабет 1-го типу, 29 % — 2-го типу; неальбумшуршне порушення функцп нирок — у 60 % пащенпв з цукровим дiабетом 1-го типу та 43 % — 2-го типу, що потребуе диференцш-ного шдходу до менеджменту цього дiабетичного ускладнення.
3. Латентний автоiмунний дiабет дорослих по-сiдае промiжнi позицп, поеднуючи в собi ознаки обох основних тишв дiабету, що потребуе розробки особливих пiдходiв до скринiнгу, дiагностики та ль кування дiабетичноl хвороби нирок у ще! категорй' пащенпв.
Конфл^ iHTepeciB. Автори заявляють про вщсут-нiсть конфлiкту iнтересiв та власно! фшансово! защ-кавленостi при шдготовщ дано! статтi.
References
1. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Diabetic Kidney Disease: Challenges, Progress, and Possibilities. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12(12):203202045. doi:10.2215/ CJN.11491116.
2. Collins AJ, Foley RN, Herzog C, et al. US Renal Data System 2010 Annual Data Report. Am J Kidney Dis. 2011;57(1 Suppl 1):A80e526. doi:10.1053/j.ajkd.2010.10.007.
3. Doshi SM, Friedman AN. Diagnosis and Management of Type 2 Diabetic Kidney Disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12(8):13660 1373. doi:10.2215/CJN.11111016.
4. Pugliese G. Updating the natural history of diabetic nephropathy. Acta Diabetol. 2014;51(6):9050915. doi:10.1007/ s00592-014-0650-7.
5. American Diabetes Association. Diabetes Care in the Hospital: Standards of Medical Care in Diabetes—2020. Diabetes Care. 2020;43(Suppl 1): S193-S202. doi: 10.2337/dc20-S015.
6. Mogensen CE, Christensen CK, Vittinghus E. The stages in diabetic renal disease. With emphasis on the stage of incipient diabetic nephropathy. Diabetes. 1983;32 Suppl 2:64 0 78. doi:10.2337/diab.32.2.s64.
7. Ruggenenti P, Cravedi P, Remuzzi G. The RAAS in the pathogenesis and treatment of diabetic nephropathy. Nat Rev Nephrol. 2010;6(6):3190330. doi:10.1038/nrneph.2010.58.
8. Afkarian M, Zelnick LR, Hall YN, et al. Clinical Manifestations of Kidney Disease Among US Adults With Diabetes, 1988-2014. JAMA. 2016;316(6):6020610. doi:10.1001/ jama.2016.10924.
9. Lane PH, Steffes MW, Mauer SM. Glomerular structure in IDDMwomen with low glomerular filtration rate and normal urinary albumin excretion. Diabetes. 1992;41(5):5810586. doi:10.2337/diab.41.5.581.
10. Tsalamandris C, Allen TJ, Gilbert RE, et al. Progressive decline in renal function in diabetic patients with and without albuminuria. Diabetes. 1994;43(5):649 0 655. doi:10.2337/diab.43.5.649.
11. Kramer HJ, Nguyen QD, Curhan G, Hsu CY. Renal insufficiency in the absence of albuminuria and retin-
opathy among adults with type 2 diabetes mellitus. JAMA. 2003;289(24):3273D3277. doi:10.1001/jama.289.24.3273.
12. Kume S, Araki SI, Ugi S, et al. Secular changes in clinical manifestations of kidney disease among Japanese adults with type 2 diabetes from 1996 to 2014. J Diabetes Investig. 2019;10(4):W320W40. doi:10.1111/jdi.12977.
13. MacIsaac RJ, Tsalamandris C, Panagiotopoulos S, Smith TJ, McNeil KJ, Jerums G. Nonalbuminuric renal insufficiency in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2004;27(1):195D200. doi:10.2337/diacare.27.1.195.
14. Dwyer JP, Parving HH, Hunsicker LG, Ravid M, Remuzzi G, Lewis JB. Renal Dysfunction in the Presence of Normoalbuminuria in Type 2 Diabetes: Results from the DEMAND Study. Cardiorenal Med. 2012;2(1):1D10. doi:10.1159/000333249.
15. Yokoyama H, Sone H, Oishi M, et al. Prevalence of albuminuria and renal insufficiency and associated clinical factors in type 2 diabetes: the Japan Diabetes Clinical Data Management study (JDDM15). Nephrol Dial Transplant. 2009;24(4):1212D1219. doi:10.1093/ndt/gfn603.
16. Thomas MC, Macisaac RJ, Jerums G, et al. Nonalbuminuric renal impairment in type 2 diabetic patients and in the general population (national evaluation of the frequency of renal impairment cO-existing with NIDDM [NEFRON] 11). Diabetes Care. 2009;32(8):1497D1502. doi:10.2337/dc08-2186.
17. Penno G, Solini A, Bonora E, et al. Clinical significance of nonalbuminuric renal impairment in type 2 diabetes. J Hypertens. 20U;29(9):180201809. doi:10.1097/ HJH.0b013e3283495cd6.
18. Afghahi H, Miftaraj M, Svensson AM, et al. Ongoing treatment with renin-angiotensin-aldosterone-blocking agents does not predict normoalbuminuric renal impairment in a general type 2 diabetes population. J Diabetes Complications. 2013;27(3):229D234. doi:10.1016/j.jdiacomp.2012.10.010.
19. Hill CJ, Cardwell CR, Patterson CC, et al. Chronic kidney disease and diabetes in the national health service: a cross-sectional survey of the U.K. national diabetes audit. Di-abetMed. 2014;31(4):4480454. doi:10.1111/dme.12312.
20. Gao B, Wu S, Wang J, et al. Clinical features and long-term outcomes of diabetic kidney disease - A prospective cohort study from China. J Diabetes Complications. 2019;33(1):39045. doi:10.1016/j.jdiacomp.2018.09.019.
21. Bramlage P, Lanzinger S, van Mark G, et al. Patient and disease characteristics of type-2 diabetes patients with or without chronic kidney disease: an analysis of the German DPV and DIVE databases. Cardiovasc Diabetol. 2019;18(1):33. Published 2019Mar 16. doi:10.1186/s12933-019-0837-x.
22. Lee HW, Jo AR, Yi DW, Kang YH, Son SM. Prevalent Rate of Nonalbuminuric Renal Insufficiency and Its Association with Cardiovascular Disease Event in Korean Type 2 Diabetes. Endocrinol Metab (Seoul). 2016;31(4):5770585. doi:10.3803/EnM.2016.31.4.577.
23. Koye DN, Magliano DJ, Reid CM, et al. Risk of Progression of Nonalbuminuric CKD to End-Stage Kidney Disease in People With Diabetes: The CRIC (Chronic Renal Insufficiency Cohort) Study. Am J Kidney Dis. 2018;72(5):653 U661. doi:101053/j.ajkd.2018.02.364.
24. Thorn LM, Gordin D, Harjutsalo V, et al. The Presence and Consequence of Nonalbuminuric Chronic Kidney Disease in Patients With Type 1 Diabetes. Diabetes Care.
2015;38(11):2128D2133. doi:10.2337/dc15-0641.
25. Penno G, Russo E, Garofolo M, et al. Evidence for two distinct phenotypes of chronic kidney disease in individuals with type 1 diabetes mellitus. Diabetologia. 2017;60(6):U020U13. doi:10.1007/s00125-017-4251-1.
26. Pacilli A, Viazzi F, Fioretto P, et al. Epidemiology of diabetic kidney disease in adult patients with type 1 diabetes in Italy: The AMD-Annals initiative. Diabetes Metab Res Rev. 2017;33(4):10.1002/dmrr.2873. doi:10.1002/dmrr.2873.
27. Retnakaran R, Cull CA, Thorne KI, Adler AI, Holman RR; UKPDS Study Group. Risk factors for renal dysfunction in type 2 diabetes: U.K. Prospective Diabetes Study 74. Diabetes. 2006;55(6):1832D1839. doi:10.2337/db05-1620.
28. Molitch ME, Steffes M, Sun W, et al. Development and progression of renal insufficiency with and without albuminuria in adults with type 1 diabetes in the diabetes control and complications trial and the epidemiology of diabetes interventions and complications study. Diabetes Care. 2010;33(7):1536D1543. doi:10.2337/dc09-1098.
29. Krolewski AS. Progressive renal decline: the new paradigm of diabetic nephropathy in type 1 diabetes. Diabetes Care. 2015;38(6):9540962. doi:10.2337/dc15-0184.
30. Krolewski AS, Skupien J, Rossing P, Warram JH. Fast renal decline to end-stage renal disease: an unrecognized feature of nephropathy in diabetes. Kidney Int. 2017;91(6):1300D1311. doi:10.1016/j.kint.2016.10.046.
31. Skupien J, Warram JH, Smiles AM, Stanton RC, Krolewski AS. Patterns of Estimated Glomerular Filtration Rate Decline Leading to End-Stage Renal Disease in Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2016;39(12):2262D2269. doi:10.2337/dc16-0950.
32. Pugliese G, Penno G, Natali A, et al. Diabetic kidney disease: new clinical and therapeutic issues. Joint position statement of the Italian Diabetes Society and the Italian Society of Nephrology on "The natural history of diabetic kidney disease and treatment of hyperglycemia in patients with type 2 diabetes and impaired renal function". J Nephrol.
2020;33(1):9035. doi:10.1007/s40620-019-00650-x.
33. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney IntSuppl. 2013;3(1):1-150. doi: 10.1038/kisup.2012.73.
34. Krolewski AS, Warram JH, Forsblom C, et al. Serum concentration of cystatin C and risk of end-stage renal disease in diabetes. Diabetes Care. 2012;35(11):2311D2316. doi:10.2337/dc11-2220.
35. Pan Y, Jiang S, Qiu D, et al. Comparing the GFR estimation equations using both creatinine and cystatin c to predict the long-term renal outcome in type 2 diabetic nephropathy patients. J Diabetes Complications. 2016;30(8):1478D1487. doi:10.1016/j.jdiacomp.2016.07.013.
36. Fioretto P, Caramori ML, Mauer M. The kidney in diabetes: dynamic pathways of injury and repair. The Camillo Golgi Lecture 2007. Diabetologia. 2008;51(8):1347U1355. doi:10.1007/s00125-008-1051-7.
37. Korbut AI, Klimontov VV. Incretin-based therapy: renal effects. Diabetes Mellitus. 2016;19(1):53-63. doi: 10.14341/DM7727. (in Russian).
38. Korbut AI, Klimontov VV. Empagliflozin: a new strategy for nephroprotection in diabetes. Diabetes Mellitus. 2017;20(1):75-84. doi: 10.14341/DM8005. (in Russian).
39. Wookey PJ, Cooper ME. Amylin: physiological roles in the kidney and a hypothesis for its role in hypertension. Clin Exp Pharmacol Physiol. 1998;25(9):653 U660. doi:10.1111/j.1440-1681.1998.tb02272.x.
40. Pashkovska NV. Latent autoimmune diabetes in adults: a modern look at the problem. Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2019;15(3):272-280. doi:10.22141/2224-0721.15.3.2019.172116. (in Ukrainian).
OTpuMaHo/Received 30.03.2020 Pe^H30BaH0/Revised 21.04.2020 npuMH^TO go gpyKy/Accepted 06.05.2020 ■
Information about authors
Iryna Tsaryk, PhD student at the Department of clinical immunology, allergology and endocrinology, Bukovinian State Medical University, Chernivtsi, Ukraine; e-mail: irynatsaryk13@gmail.com; contact phone+38(099)442 76 94.
Nataliia Pashkovska, MD, PhD, Professor, Head of the Department of Clinical Immunology, Allergology and Endocrinology, Bukovinian State Medical University, Teatralna sq., 2, Chernivtsi, 58002, Ukraine; e-mail: nvpashkovska@gmail.com; ORCID iD: https://orcid.org/0000-0002-9896-1744.
Царик И.А., Пашковская Н.В.
Высшее государственное учебное заведение Украины «Буковинский государственный медицинский университет», г. Черновцы, Украина
Фенотипы диабетической болезни почек (обзор литературы и собственные данные)
Резюме. В статье приведены современные сведения о диабетической болезни почек (ДБП) с учетом ее фенотипов. Представлены данные литературы об эпидемиологии, факторах и механизмах развития фенотипов этого осложнения при сахарном диабете (СД), а также возможностях его диагностики и лечения. Описаны варианты течения ДБП в зависимости от типа СД, основанные на собственных исследованиях. Представлены данные анализа 1576 пациентов с СД 1-го, 2-го типов и латентным аутоиммунным диабетом взрослых (LADA),
описано распределение больных по стадиям ХБП и фенотипам ДБП. По данным лабораторных и инструментальных исследований установлено, что неальбуминурическое нарушение функции почек является доминирующим фенотипом среди пациентов с СД (60 % — с СД 1-го типа, 43 % — с СД 2-го типа, 53 % — с LADA). Выявленные различия в зависимости от типа СД, вероятно связаны с особенностями механизмов поражения почек при разных типах СД. Поскольку СД 2-го типа обычно диагностируется спустя длительное время после
манифестации, все патогенетические звенья возникновения ДБП, включая феномен глюкозотоксичности, эндотелиаль-ной дисфункции, оксидативного стресса и т.д., приводят к более масштабным изменениям, чем у пациентов с СД 1-го типа, который диагностируется сразу же после начала заболевания. Также частота альбуминурической формы ДБН при СД 2-го типа может быть связана с отягчающим влиянием артериальной гипертензии, дислипидемии и инсулинорези-стентности, которые способствуют прогрессированию ДБП. Снижение распространенности альбуминурического фено-
типа связано как с совершенствованием нефропротектор-ного действия сахароснижающих препаратов, что не только позволяет остановить развитие протеинурии, но и способствует регрессированию уже имеющихся поражений почек, так и с ростом количества пациентов со снижением скорости клубочковой фильтрации без протеинурии, что, по мнению авторов, может быть следствием более ранней диагностики основного заболевания и его осложнений. Ключевые слова: сахарный диабет; диабетическая болезнь почек; хроническая болезнь почек; фенотипы
I.O. Tsaryk, N.V. Pashkovska
Bukovinian State Medical University, Chernivtsi, Ukraine
Phenotypes of diabetic kidney disease (literature review and own data)
Abstract. This article provides up-to-date information about diabetic kidney disease (DKD), given its phenotypes. The literature data on the epidemiology, factors and mechanisms for the development of phenotypes of this complication in diabetes mellitus (DM), as well as the possibility of its diagnosis and treatment are presented. Variants of DKD course depending on the type of diabetes are described, based on our own researches. The analysis data are presented for 1,576 patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus and latent autoimmune diabetes in adults, the distribution of patients according to the stages of CKD and phenotypes of DKD is described. According to laboratory and instrumental studies, non-albuminuric renal dysfunction is the dominant phenotype among patients with diabetes (60 % — with type 1 diabetes mellitus, 43 % — with type 2 diabetes mellitus, 53 % — with latent autoimmune diabetes in adults). The differences found depending on the type of DM are probably related to the difference in the mechanisms ofkidney damage in various types of DM. Since type 2 DM is
usually diagnosed long after manifestation, all pathogenetic links in the occurrence of DKD, including the phenomenon ofglucose toxicity, endothelial dysfunction, oxidative stress, etc., lead to greater changes than in patients with type 1 DM, which is diagnosed immediately after the onset of the disease. Also, the frequency of the albuminuric form of DKD in type 2 DM is apparently related to the aggravating effects of hypertension, dyslipidemia, and insulin resistance, which cause the progression of DKD. A decrease in the prevalence of albuminuria phenotype is associated with both the improvement of the nephroprotective effect of hypoglycemic drugs, which allows us to stop the development of proteinuria and contributes to the regression of existing kidney damage, and with an increase in the number of patients having a decline in glomerular filtration rate without proteinuria. These data may be the result of earlier diagnosis of the underlying disease and its complications. Keywords: diabetes mellitus; diabetic kidney disease; chronic kidney disease; phenotypes
