CC BY
4JOURNAL OF CARDIORESPIRATORY RESEARCH
ЖУРНАЛ КАРДИОРЕСПИРАТОРНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Мухсинов Фарход Мунисович
соискатель Республиканского специализированного научно-практического медицинского центра фтизиатрии и пульмонологии Ташкент, Узбекистан Ливерко Ирина Владимировна заместитель директора по научной работе и инновациям Республиканского научно-практического медицинского центра фтизиатрии и пульмонологии, Ташкент, Узбекистан
ФЕНОТИПИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ И БИОМАРКЕРЫ ПРОГНОЗА ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИМИКРОБНОЙ ТЕРАПИИ
For citation: Mukhsinov F.M., Liverko I.V. PHENOTYPIC PREDICTORS AND BIOMARKERS FOR FORECASTING THE EFFECTIVENESS OF ANTIMICROBIAL THERAPY. Journal of cardiorespiratory research. 2022, vol 3, issue 3, pp.54-58
http: //dx. doi.org/10.5281/zenodo. 7145906
АННОТАЦИЯ
В целях оценки прогноза эффективности антимикробной терапии (АМТ) изучены фенотипические предикторы, характеризующие тяжесть воспалительного процесса, и уровень бета-лактамазной активности (БЛА) сыворотки крови у 55 больных в обострении хронической обструктивной болезни легких и 40 больных с внебольничной пневмонией.
По результатам установлено, что уровень БЛА сыворотки крови определяется фенотипическими и клиническими переменными: возраст старше 60 лет, тяжелое течение респираторной патологии, повышение температуры более 380, уровень лейкоцитов периферической крови свыше 10х109, С-реактивный белок более 40 мг/л и сатурации менее 93%, коррелируя с повышением уровня БЛА, и являются предикторами низкой эффективности лечения антибиотиками группы бета-лактамов. Выявлена прямая корреляция между уровнем БЛА сыворотки крови и длительностью антимикробной терапии в течении года (г=+0,86, р=0,001), числом одновременно назначаемых АМП (г=+0,69, р=0,001), фактом получения бета-лактамных антибиотиков резерва - цефепима, имипенема, меропенема (г=+0,71, р=0,001), факт назначения антибиотиков резерва, не относящиеся к бета-лактамному ряду - рифампицина, азитромицина, ванкомицина, линезолида, левофлоксацина (г=+0,59, р=0,001).
Прогнозируя эффективность успешного лечения антибактериальными препаратами группы бета-лактамов первой линии в рамках доказательной медицины, обосновывается необходимость определение уровня бета-лактамазной активности биологических субстратов. Оценка уровня бета-лактамазной активности до начала антибиотикотерапии позволит до 30% сократить необоснованное использование бета-лактамных антибиотиков.
Ключевые слова: бета-лактамазная активность, эффективность антимикробной терапии, бета-лактамные антибиотики, предикторы неэффективности, прогноз антибактериальной терапии.
Mukhsinov Farkhod Munisovich
applicant of the Republican Specialized Scientific and Practical Center for Phtisiology and Pulmonology
Tashkent, Uzbekistan Liverko Irina Vladimirovna Deputy Director for Science of the Republican Specialized Scientific and Practical Center for Phthisiology and Pulmonology Tashkent, Uzbekistan
PHENOTYPIC PREDICTORS AND BIOMARKERS FOR FORECASTING THE EFFECTIVENESS OF ANTIMICROBIAL
THERAPY
ANNOTATION
In order to assess the forecast of the effectiveness of antimicrobial therapy, phenotypic predictors characterizing the seriousness of the inflammatory process and the level of beta-lactamase activity (BLA) of blood serum were studied in 55 patients with exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and 40 patients with hospital-acquired pneumonia.
According to the results, it was found that the serum beta-lactamase activity level is determined by phenotypic and clinical variables: age over 60 years, severe respiratory pathology, fever over 380, peripheral blood leukocyte level over 10x109, C-reactive protein over 40 mg/L and saturation less than 93%, correlating with an increase in UAV levels, and are predictors of low efficacy of treatment with beta-lactam antibiotics. A direct correlation was revealed between the level of serum beta-lactamase activity and the duration of antimicrobial therapy during the year (r=+0.86, p=0.001), the number of antimicrobial drugs prescribed simultaneously (r=+0.69, p=0.001), the fact of receiving beta-lactam reserve antibiotics -cefepime, imipenem, meropenem (r=+0.71, p=0.001), the fact of prescribing reserve antibiotics not related to the beta-lactam series - rifampicin, azithromycin, vancomycin, linezolid, levofloxacin (r=+0.59, p=0.001).
Predicting the effectiveness of successful treatment with antibacterial drugs of the first-line beta-lactam group in the framework of evidence-based medicine, the need to determine the level of beta-lactamase activity of biological substrates is justified. Assessment of the level of beta-lactamase activity before the start of antibiotic therapy will reduce the unjustified use of beta-lactam antibiotics by up to 30%.
Keywords: beta-lactamase activity, effectiveness of antimicrobial therapy, beta-lactam antibiotics, predictors of inefficiency, prognosis of antibacterial therapy.
Muxsinov Farxod Munisovich
Respublika ixtisoslashtirilgan ftiziatriya va pulmonologiya ilmiy-amaliy tibbiyot markazi mustaqil izlanuvchisi Toshkent, O'zbekiston Liverko Irina Vladimirovna Respublika ixtisoslashtirilgan ftiziatriya va pulmonologiya ilmiy-amaliy tibbiyot markazi direktoriningilmiy ishlar bo'yicha o'rinbosari Toshkent, O'zbekiston
ANTIMIKROB TERAPIYA SAMARADORLIGINI BASHORAT QILUVCHI FENOTIPIK BELGILAR VA BIOMARKERLAR
АNNOTАTSIYA
Antimikrob terapiya (AMT) samaradorligi prognozini baholash uchun surunkali obstruktiv o'pka kasalligining qo'zish davrida bo'lgan 55 nafar bemorda va kasalxonadan tashqari pnevmoniya bilan kasallangan 40 nafar bemorda yallig'lanish jarayonining og'irlik darajasini va qon zardobining beta-laktamaza faolligi (BLF) darajasini tavsiflovchi fenotipik belgilar o'rganildi.
Natijalarga ko'ra, qon zardobidagi BLF darajasi fenotipik va klinik o'zgarishlar bilan belgilanishi aniqlandi: 60 yoshdan kattalarda, nafas olish kasalliklar og'ir kechishi, tana haroratining 380C dan baland bo'lishi, periferik qonda leykotsitlar sonining 10x109 dan yuqori bo'lishi, C-reaktiv oqsil 40 mg/l dan ortishi va saturatsiyaning 93% dan kam bo'lishi, BLF darajasining oshishi bilan kuzatilib, beta-laktam antibiotiklar bilan davolashning past samaradorligini bashorat qiladi. Qon zardobidagi BLF darajasi va yil bo'yi o'tkazilgan antimikrob terapiya davomiyligi (r=+0.86, p=0.001), bir vaqtning o'zida tavsiya etilgan antimikrob dori vositalar soni (r=+0.69, p=0.001), beta-laktam zaxira antibiotiklarini qabul qilish holati - sefepim, imipenem, meropenem (r=+0.71, p= 0.001), beta-laktam qatoriga aloqador bo'lmagan zahira antibiotiklarni buyurish holati - rifampitsin, azitromitsin, vankomitsin, linezolid, levofloksatsin (r=+0.59, p=0.001) o'rtasida to'g'ridan to'g'ri bog'liqlik aniqlandi.
Birinchi qator beta-laktam guruhining antibakterial preparatlari bilan muvaffaqiyatli davolanish samaradorligini bashorat qilish dalillarga asoslangan tibbiyot doirasida biologik substratlarida beta-laktamaza faolligi darajasini aniqlash zarurligini ko'rsatadi. Antimikrob terapiyani boshlashdan oldin beta-laktamaza faolligi darajasini baholash beta-laktam antimikrob dori vositalardan asossiz foydalanishni 30% gacha kamaytiradi%.
Kalit so'zlar: beta-laktamaz faolligi, antimikrob terapiyaning samaradorligi, beta-laktam antibiotiklari, samarasizlik belgilari, antibakterial terapiya prognozi.
Актуальность. Инфекции дыхательных путей (ИДП), при которых бремя пневмококковой инфекции особенно велико среди пожилых и лиц с хроническими заболеваниями [1;3;7;10;11;12], и при этом зачастую характеризуются наличием серотипов пневмококков с высокой резистентностью к традиционным антибактериальным препаратам [3].
Удельный вес использования антибиотиков в лечении респираторной патологии достигает более 70%, составляя 2/3 всех выписываемых антибактериальных препаратов, и зачастую является необоснованным [2;8;9].
Наиболее значимыми в практике ведения пациентов респираторной патологией являются бета-лактамные антибиотики [6]. К бета-лактамам относятся подгруппы пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов и монобактамов. Пенициллины, цефалоспорины и монобактамы чувствительны к гидролизующему действию особых ферментов — Р-лактамаз, вырабатываемых рядом бактерий. Карбапенемы характеризуются значительно более высокой устойчивостью к Р-лактамазам.
Бета-лактамазная активность - неотъемлемое свойство биологических секретов организма, обладающая способностью разрушать бета-лактамное кольцо антибактериальных препаратов, приводя к их неэффективности [4;5], определяя прогноз тяжелого или затяжного течения инфекционных заболеваний [4;6]. Увеличение бета-лактамазной активности может быть обусловлено как продукцией бета-лактамаз бактериями-возбудителями бактериальных инфекций, так и повышенным
распадом бета-лактамных антибиотиков под воздействием различных факторов макроорганизма (альбумин, иммуноглобулины) [5].
С учётом высокой клинической эффективности и низкой токсичности Р-лактамные антибиотики составляют основу антимикробной химиотерапии на современном этапе, занимая ведущее место при лечении большинства инфекций.
По данным аудитов аптечных и больничных закупок лекарственных средств группы антимикробных препаратов в Республике Узбекистан в 2021 году составляли около 155 млн упаковок, из которых группа бета-лактамных антибиотиков составляла 73,3% (около 114 млн упаковок), включая подгруппу пенициллинов - 34584073 упаковок, цефалоспоринов -77857941 упаковок, карбапенемы - 1096021 упаковок. За период 2019-2021 гг в стране на 12,5% выросло использование антимикробных препаратов группы бета-лактамных антибактериальных препаратов, что требует поиска индикаторов их эффективного применения.
Проблема биологической Р-лактамазной активности, при которой происходит разрушение Р-лактамных антибиотиков и, тем самым, снижается клиническая эффективность Р-лактамных антибактериальных препаратов, определяет необходимость изменения тактики подбора антибактериальной терапии. Отсутствие учета вклада биологической Р-лактамазной активности в структуру общей резистентности к Р-лактамным антибактериальным лекарственным средствам не позволяет осуществить обоснованный выбор эмпирической
антибактериальной терапии, необходимый при бактериальных инфекциях в респираторной патологии.
Цель исследования: изучить фенотипические предикторы и оценить уровень бета-лактамазной активности (БЛА), определяющие прогноз эффективности антимикробной терапии у больных с инфекционным обострением респираторной патологии.
Материал и методы исследования. У 95 больных с обострением хронической обструктивной болезни легких (55 пациента) и внебольничной пневмонии (40 пациентов), а также у 45 здоровых волонтеров определялся уровень бета-лактамазной активности биологических жидкостей (сыворотки крови) по тест-системе «БиоЛактам» (Беларусь) [6]. Больным проводилось комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование, определяющего статус тяжести течения заболевания.
Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета прикладных программ STATISTICA for Windows (версия 6.0). Описательная статистика выполнялась для всех анализируемых показателей в зависимости от типа переменной (качественный, количественный). Количественные признаки, соответствующие нормальному распределению, описывались в виде среднего значения (М), стандартного отклонения (SD), признаки, отличающиеся от нормального распределения, - в виде медианы (Ме), 25%-го и 75%-го квартилей (Q25, Q75). Качественные признаки - в виде долей (%) и абсолютных чисел.
Уровень и состояние бета-лактамазной активности сьп
Для сравнения данных между группами использовали ^критерий Стьюдента. Для выявления взаимосвязей между анализируемыми показателями проводился корреляционный анализ с использованием коэффициента корреляции г и проверкой его значимости с помощью критерия t Стьюдента и критерия Пирсона.
Результаты исследования. Изучение уровня бета-лактамазной активности сыворотки крови у 45 волонтеров отражает ненулевой уровень бета-лактамазной активности организма сыворотки крови, где ее средний уровень сыворотки крови составляет 22,4±5,8% (ДИ 11,1-33,8).
Уровень бета-лактамазной активности сыворотки крови изучался в когортах больных с различными фенотипическими проявлениями заболевания, а также с учетом истории применения антибиотиков, включая анализ длительности антибактериальной терапии в течение года, числа замен антибактериальной терапии в ходе лечения пациента, факта назначения бета-лактамных антибиотиков резерва (цефепима, имипенема, меропенема), факта назначения антибиотиков резерва, не относящиеся к бета-лактамному ряду (рифампицина, азитромицина, ванкомицина, линезолида, левофлоксацина).
Уровень и состояние бета-лактамазной активности сыворотки крови у больных с клиническими проявлениями респираторной патологии представлены в таблице 1. За уровень снижения/либо повышения бета-лактамазной активности принимали значения отклонений М± 2а.
Таблица 1
ютки крови в зависимости от фенотипических характеристик
Фенотипические характеристики Уровень БЛА,% Уровень бета-лактамазной активности
снижение норма повышение
Возраст до 40 лет, п=20 24,6±3,2 6(30,0±10,5) 13(65,0±10,9) 1(5,0±5,0)
40-60 лет, п=35 42,5±4,2 5(14,3±5,9) 12(34,3±8,0) 18(51,4±8,4)
старше 60 лет, п=40 58,6±3,8 1(2,5±2,5) 11(27,5±7,1) 28(70,0±7,2)
Течение Заболевания легкое, п=5 22,6±3,2 1(20,0±20,0) 4(80,0±20,0) -
средне- тяжелое, п=37 46,5±4,2 1(2,7±2,7) 15(40,5±8,1) 21(56,8±8,1)
тяжелое, п=53 64,4±4,8 12(22,6±5,7) 41(77,4±5,7)
Температура Тела норма, п=37 20,6±5,2 11(29,7±7,5) 25(67,6±7,7) 1(2,7±2,7)
до 380, п=32 34,6±4,2 8(25,0±7,6) 11(34,4±8,4) 13(40,6±8,7)
свыше 380, п=26 59,5±4,2 1(3,8±3,8) 5(15,6±7,3) 20(76,9±8,4)
Уровень лейкоцитов до 10х109, п=46 25,4±5,2 10(21,7±6,1) 34(73,9±6,5) 2(4,3±3,0)
Свыше 10х109, п=49 54,4±4,1 2(4,1±2,8) 16(32,6±6,7) 31(63,3±6,9)
СРБ До 40, п=35 22,6±3,2 25(71,4±7,6) 10(2,9±2,8) -
Более 40, п=60 64,4±3,8 1(1,7±1,7) 12(20,0±5,2) 47(78,3±5,3)
Сатурация Более 93%, п=72 29,4±3,9 10(13,9±4,1) 58(80,6±4,7) 4(5,6±1,8)
Менее 93%, п=23 69,2±3,9 - 6(23,1±9,0) 17(73,9±9,0)
Длительность госпитализации До 14 дней, п=55 32,5±4,2 8(14,5±4,7) 37(67,3±6,3) 10(18,2±5,2)
более 14 дней, п=40 68,6±4,8 1(2,5±2,5) 11(27,5±7,1) 28(70,0±7,2)
Результаты исследования позволили отметить повышенный уровень бета-лактамазной активности (более значений 3 норм) при ряде фенотипических и клинических переменных: возраст старше 60 лет, тяжелое течение респираторной патологии, повышение температуры более 380, уровень лейкоцитов периферической крови свыше 10х109, показателя С-реактивного белка более 40 мг/л и сатурации менее 93%. Отмечено, что среди высоко температурящих лиц 76,9% имели повышенный уровень бета-лактамазной активности в пределах 70,3±3,8%; с изменениями в гемограмме в 63,3% при содержании лейкоцитов более 10х109 г/л - 66,9±5,1%; повышение уровней СРБ (более 40 г/л) в 78,3%
сопровождалось бета-лактамазной активностью в пределах 78,8±3,7% и при состоянии гипоксемии в 73,9% констатировано повышение бета-лактамазной активности до 74,3±2,8%.
Анализ историй по применению антибиотиков, включая длительность антибак-териальной терапии в течение года, число замен антибактериальной терапии в ходе лечения пациента, факта назначения бета-лактамазных антибиотиков резерва (цефепима, имипенема, меропенема), факта назначения антибиотиков резерва, не относящиеся к бета-лактамному ряду (рифампицина, азитромицина, ванкомицина, линезолида, левофлоксацина), проведен с учетом уровня бета-лактамазной активности (табл. 2).
Таблица 2
Корреляционные коэффициенты бета-лактамазной активности от переменных индикаторов лечения
Уровень Факторные переменные
Длительность антимикробной терапии в течении года Количество одновремен-но назначае-мых АМП Число замен антибактериа льной терапии Факт назначения бета-лактамных антибиоти-ков резерва Факт назначе-ния антибио-тиков резерва, не относящиеся к бета-лактам-ному ряду
Бета-лактамазная активность 0,86 0,69 0,77 0,71 0,59
Анализ уровня бета-лактамазной активности сыворотки крови среди пациентов респираторной патологией с длительностью антибактериальной терапией более 45 дней в год и частой сменой антибиотиков (более 4 раз), в режимах комбинированной антимикробной терапии показал, что у 70% данных пациентов уровень бета-лактамазной активности сыворотки крови зачастую был высоким свыше 78,1%. Выявлена прямая корреляция между уровнем бета-лактамазной активности сыворотки крови и длительностью антимикробной терапии в течении года (г=+0,86, р=0,001), количеством одновременно назначаемых АМП (г=+0,69, р=0,001), фактом получения бета-лактамных антибиотиков резерва - цефепима, имипенема, меропенема (г=+0,71, р=0,001), факт назначения антибиотиков резерва, не относящиеся к бета-лактамному ряду - рифампицина, азитромицина, ванкомицина, линезолида, левофлоксацина (г=+0,59, р=0,001).
Можно предположить, что у пациентов с данными переменными факторами высокий уровень бета-лактамазной активности крови будет препятствовать успешному лечению антибактериальными препаратами из группы бета-лактамов, определяя необходимость отмены бета-лактамных препаратов первой линии и назначения антибиотиков резерва, в частности, ингибиторозащищенных бета-лактамов, карбапенемов либо препаратов из других фармакологических групп.
Выводы.
1. Фенотипические и клинические переменные: возраст старше 60 лет, тяжелое течение респираторной патологии,
References/Список литературы/ЦйЬо$1аг
1.
2.
3.
4.
5.
6. 7.
повышение температуры более 380, уровень лейкоцитов периферической крови свыше 10х109, С-реактивный белок более 40 мг/л и сатурации менее 93% коррелируют с повышением уровня бета-лактамазной активности и являются предикторами необоснованного использования бета-лактамных антибиотиков, определяя неэффективность лечения.
2. Выявлена прямая корреляционная связь между уровнем бета-лактамазной активности сыворотки крови и параметрами -длительности антимикробной терапии в течении года, числом замен антимикробных препаратов, количеством препаратов одновременно назначаемых, фактом использования группы бета-лактамных антибиотиков резерва - цефепима, имипенема, меропенема и назначений антибиотиков резерва, не относящиеся к бета-лактамному ряду - рифампицина, азитромицина, ванкомицина, линезолида, левофлоксацина. Высокий уровень бета-лактамазной активности крови у таких пациентов будет препятствовать успешному лечению, снижая эффективность назначенных им антибактериальных препаратов из группы бета-лактамов.
3. Прогнозируемая эффективность успешного лечения антибактериальными препаратами группы бета-лактамов первой линии в рамках доказательной медицины обосновывает необходимость определение уровня бета-лактамазной активности биологических субстратов. Оценка уровня бета-лактамазной активности позволит до 30% сократить необоснованное использование бета-лактамных антибиотиков.
Арутюнов А.Г., Драгунов Д.Щ., Арутюнов Г.П. и др. Первое открытое исследование синдрома острой декомпенсации сердечной недостаточности и сопутствующих заболеваний в Российской Федерации. Независимый регистр ОРАКУЛ-РФ// Кардиология .2015:5(5): 12-21.
Бахтина Т.А., Ливерко И.В., Гафнер Н.В., Ахмедов Ш.М., Абдуллаева В.А. Фармако-эпидемиологическая ситуация использования антимикробных препаратов при респираторной патологии//Молодой ученый.2017:5.2:8-10.
Гуревич К.Г., Фесюн А.В., Свистунов О.П. и др. Скрытые вопросы эффективности и безопасности пневмококковой вакцинации//Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2013:12(1): 140-144.
Жильцов, И.В. Высокая бета-лактамазная активность мокроты как прогностический фактор неудачи антибактериальной терапии пневмоний и ХОБЛ /И.В. Жильцов, И.С. Веремей, В.М. Семенов и др.//Вестник ВГМУ. 2011:10 (3): 120-127. Жильцов И.В., Веремей И.С., Семенов В.М. и др. Природа бета-лактамазной активности сыворотки человеческой крови//Медицинская панорама,Минск.2011:7(124):31-35.
Жильцов, И.В. Тест-система «БиоЛактам» - эффективное средство для выявления бактерий, устойчивых к антибиотикам бета-лактамного ряда / И.В. Жильцов, И.С. Веремей, В.М. Семенов, Е.Л. Небосько//Вестник ВГМУ.2011:10(4): 98-104. Колосов В.П., Курганова О.П., Тезиков Р.Л. и др. Эпидемиологические особенности внебольничных пневмоний в Амурской области, проблемы и пути решения //Бюллетень физиологии и патологии дыхания.2014:53:8-17.
8. Мишина И.Ю., Хасанова В.С., Ливерко И.В., Ахмедов Ш.М., Гафнер Н.В., Абдуллаева В.А., Аралов Р.Н. Антибиотикорезистентность: знания, отношения и практики применения антибиотиков пациентами с респираторной патологией//Молодой ученый.2017:5.2:22-26.
9. Синопальников А.И., Романовская А.Г. Внебольничные инфекции нижних дыхательных путей у взрослых: рекомендации для практических врачей//Дыхание. Пульмонология и оториноларингология.2012:2-14.
10. Bottle A., Aylin P., Bell D. Effect of the readmission primary diagnosis and time interval in heart failure patients: analysis of English administrative data //Eur.J.Heart.Fail.2014:16(8):846-853.
11. Kyaw M.H., Rose C.E. Jr, Fry A.M. The influence of chronic illnesses on the incidence of invasive pneumococcal disease in adult // J. Infect. Dis.-2005:192(3): 377-386.
12. Myint P.K., Kwok C.S., Majumdar S.R. et al. The International Community-Acquired Pneumonia (CAP) Collaboration Cohort (ICCC) study: rationale, design and description of study cohorts and patients //Br.Med.J.0pen.2012: 2(3) :e001030.
