CC BY
106
20. Friehs I., Illigens B., Melnychenko I., Zhong-Hu T., Zeisberg E., Nido P. J. An animal model of endocardial fibroelastosis. J. Surg. Res., 2013, vol. 182, no. 1, pp. 94-100.
21. Ito T., Sasaki T., Ono I. Secondary endocardial fibroelastosis associated with Pompe disease and multicystic dysplastic kidney. Heart Vessels, 2000, vol. 15, no. 5, pp. 240-242.
22. LurieP.R Changing concepts of endocardial fibroelastosis. Cardiology in the young, 2010, vol. 20, pp. 115-123.
23. McElhinney D. B., Vogel M., Benson C. B., Marshall A. C., Wilkins-Haug L. E., Silva V., Tworetzky W. Assessment of left ventricular endocardial fibroelastosis in fetuses with aortic stenosis and evolving hypoplastic left heart syndrome. Am. J. Cardiol., 2010, vol. 106, no. 12, pp. 1792-1797.
24. Moriya T., Funayama M. Sudden infant death from dilated cardiomyopathy with endocardial fibroelastosis. Leg. Med. (Tokyo), 2008, vol. 10, no. 5, pp. 277-280.
25. Ni J. N., Bowles E., Kim Y. H. Viral infection of the myocardium in endocardial fibroelastosis. Molecular evidence for the role of mumps virus as an etiologic agent (Free full text). Circulation, 1997, vol. 95, no. 1, pp. 133-139.
26. Nield E. Clinical stady endocardial fibroelastosis, Endocardial fibroelastosis associated with maternal anti-Ro and anti-La antibodies in the absence of atrioventricular block J. Am. Coll. Cardiol., 2002, vol. 40, pp. 796-802.
27. Noren G. R, Adams P., Anderson R C. Positive skin reactivity to mumps virus antigen in endocardial fibroelastosis. J. Pediat., 1963, vol. 62, pp. 604-606.
28. Raboisson M. J., Fouron J. C., Sonesson S. E., Nyman M., Proulx F., Gamache S. Fetal Doppler echocar-diogrphic diagnosis and successful steroid therapy of Luciani-Wenckebach phenomenon and endocardial fibroelastosis related to maternal anti-Ro and anti-La antibodies. J. Am. Soc. Echocardiogr., 2005, vol. 18, pp. 375-380.
29. Raman S. V., Mehta R, Walker J., Pennell D. J. Cardiovascular magnetic resonance in endocardial fibroelastosis. J. Cardiovasc. Magn. Reson., 2005,vol. 7, no.2, pp. 391-393.
30. Rustico M. A., Benettoni A., Bussani R, Maieron A., Mandruzzato G. Early fetal endocardial fibroelastosis and critical aortic stenosis: a case report. Ultrasound Obstet Gynecol, 1995, no. 5, pp. 202-205.
31. Seki A., Patel S., Ashraf S., Perens G., Fishbein M. C. Primary endocardial fibroelastosis: an underappreciated cause of cardiomyopathy in children. Cardiovasc. Pathol., 2013, vol. 22, no. 5, pp. 345-350.
32. Steger M., Antretter H., Moser L. Endocardial fibroelastosis of the heart.The Lancet, 2012, vol. 379, no. 10,
p. 932.
33. Stranzinger E., Ensing G. J., Hernandez R J. MR findings of endocardial fibroelastosis in children. Pediatr. Radiol., 2008,vol. 38, no. 3, pp. 292-296.
34. Suha S. Y. Endocardial fibroelastosis demonstrated on multidetector computed tomography. Pediatr Radiol., 2008, vol. 124, no. 3, pp. 51-52.
35. Takahashi S., Kanetake J., Moriya T., Funayama M. Sudden infant death from dilated cardiomyopathy with endocardial fibroelastosis. Legal Medicine, 2008, vol. 10, no. 5, pp. 277-280.
36. Thomas A., Lee T., McGavran H., Ranin R Endocardial fibroelastosis with thrombosis and calcification of arteries and myocardial infarcts .The new England Journal of medicins, 1956, vol. 6, pp. 464-466.
37. Xu X., Friehs I, Hu T. Z., Melnychenko I., Tampe B., Alnour F., Iascone M., Kalluri R, Zeisberg M., del Nido P. J., Zeisber E. M. Endocardial fibroelastosis is caused by aberrant endothelial to mesenchymal transition. Circ. Res., 2015, vol. 116, no. 5, pp. 857-866.
УДК 547.853.3:615.015 14.03.00 - Медико-биологические науки
© A.A. Цибизова, М.А. Самотруева, В.Б. Ковалев, И.Н. Тюренков, 2017
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ ББНЗОДИАЗИНА
Цибизова Александра Александровна, старший преподаватель кафедры фармакогнозии, фармацевтической технологии и биотехнологии, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: 8-908-619-88-54, e-mail: sasha3633@yandex.ru.
Самотруева Марина Александровна, доктор медицинских наук, заведующая кафедрой ботаники, фармакогнозии и фармацевтической технологии ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: 8-960-865-11-78; e-mail: msl506@mail.ru.
Ковалев Вячеслав Борисович, кандидат химических наук, доцент кафедры органической, неорганической и фармацевтической химии, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный университет», Минздрава России, Россия, 414056, г. Астрахань, ул. Татищева, д. 20а, тел.: 8-960-851-09-03, e-mail: chemkovalevne@mail.ru.
Тюренков Иван Николаевич, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент Российской академии наук, заведующий кафедрой фармакологии и биофармации факультета усовершенствования врачей, ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, д. 1, тел.: (8442) 97-81-80, e-mail: fibfuv@mail.ru.
Обобщены сведения, отражающие вопросы изучения фармакологической активности и безопасности лекарственных препаратов, относящихся к производным бензодиазинового ряда. Выявлено, что производные бен-зодиазина обладают разносторонней биологической активностью, проявляя противоопухолевые, противовоспалительные, иммунотропные, антимикробные, гиполипидемические и другие свойства. Принимая во внимание широкий спектр их фармакологического воздействия и клинической эффективности, соединения данной группы могут рассматриваться как основа для синтеза новых соединений.
Ключевые слова: бензодиазины, фармакологическая активность, лекарственная безопасность, фталазин, хиноксалин, хиназолин.
PHARMACOLOGICAL ACTIVITY OF DERIVATIVES OF BENZODIAZINE
Tsibizova Aleksandra A., Senior teacher of the Department, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: 8-908-619-88-54, e-mail: sasha3633@yandex.ru.
Samotrueva Marina A., Dr. Sci. (Med.), Head of the Department of Pharmacognosy, Pharmaceutical Technology and Biotechnology, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: 8-960-865-11-78, e-mail: msl506@mail.ru.
Kovalev Vyacheslav В., Cand. Sci. (Chemical), Associate Professor, Astrakhan State University, 20 Tatishchev St., Astrakhan, 414056, Russia, tel.: 8-960-851-09-03, e-mail: chemkovalevne@mail.ru.
Tyurenkov Ivan N., Dr. Sci. (Med.), Professor, Corresponding Member of RAS, Head of Department, Volgograd State Medical University, 1 Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd, 400131, Russia, tel: (8442) 97-81-80, e-mail: fibfiav@mail.ru.
Information reflecting the aspects of studying the pharmacological activity and safety of drugs related to derivatives of benzodiazine series has been summarized. It has been found that benzodiazine derivatives have versatile biological activity, showing antitumor, anti-inflammatory, immunotropic, antimicrobial, hypolipidemic and other properties. Considering the wide range of their pharmacological effects and clinical efficacy the compounds in this group can be considered as the basis for the synthesis of new compounds.
Key words: benzodiazines, pharmacological activity, drug safety, phthalazine, quinoxaline, quinazoline.
Синтез новых лекарственных препаратов, отличающихся высокой фармакологической активностью, является приоритетным направлением развития современной медицины и фармации. Применение в качестве «базового» соединения всесторонне изученной молекулы актуально и в настоящее время. Достоверно известно, что химическая модификация известной субстанции может расширить его биологическую активность. Сегодня идут активные исследования производных бензодиазина, которые отличаются разносторонней биологической активностью [25].
На основе разработанной в ФГБНУ «Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича» программы GUSAR, позволяющей прогнозировать направленность фармакологического действия по принципу «структура - активность» и «структура - свойство» и степень лекарственной безопасности, был проанализирован фармакологический профиль различных представителей лекарственных средств, относящихся к производным бензодиазинов.
Химическая группа бензодиазиновых производных представлена конденсированными соединениями, содержащими бензольное и диазиновое ядро в виде пиразинового, пиридазинового или пири-мидинового кольца. Бензодиазины различаются по строению диазинового ядра: пиразиновое кольцо содержится в структуре хиноксалина, пиридазиновое - в структуре фталазина, а пиримидиновое -в составе хиназолина.
Фталазин
Хиноксалин
Хиназолин
На основе каждого представителя на протяжении не одного десятилетия разрабатываются и внедряются в медицинскую практику лекарственные средства [28].
К группе хиноксалина относится бактерицидный препарат гидроксиметилхиноксалиндиоксид (димексид). Введение двух гидроксиметильных групп и двух окси-групп в пиразиновое кольцо приводит к появлению бактерицидного действия, а также выраженного антипротозойного эффекта.
О
О
Гидроксиметилхиноксалиндиоксид (2,3-Бис-(гидроксиметил)хиноксалина 1,4-ди-Ы-оксид)
Препарат активен в отношении широкого спектра микроорганизмов, а именно -Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus spp., Clostridium perfringens и многих других. Бактерицидное влияние препарат оказывает за счет нарушения биосинтеза ДНК и структурных изменений в цитоплазме, возникающих в процессе активации процессов перекисного окисления липидов. Наряду с антибактериальной активностью гидроксиметилхиноксалиндиоксид проявляет выраженный антипротозойный эффект [40]. Димексид входит в состав комплексного противотуберкулезного препарата «Хиксозид» (Гидроксиметилхиноксалиндиоксид + Изониазид, ООО Фирма «Фермент», Россия). Доказано, что противотуберкулезная активность изониазида в комбинации с гидроксиметил-хиноксалиндиоксидом повышается в 5 раз, за счет обеспечения повышения проницаемости мембраны Mycobacterium tuberculosis [28, 31].
К химической группе хиноксалинов относится рибофлавин (витамин В2), который регулирует окислительно-восстановительные процессы путем активирования синтеза флавиновых коферментов - флавиновых дегидрогеназ [48].
О
Н3С
Н3С
NH
N
N N О
I
сн2 -он -он -он
н2с-он Рибофлавин (7,8-Дометил-10-(0-1-рибитил)-изоаллоксазин)
Рибофлавин является участником всех процессов энергетического обмена, а также регулирует образование коферментных форм тиамина и фолиевой кислоты [49]. Препараты рибофлавина наряду с эффективным применением при лечении витаминодефицитных состояний используются и с диагностической целью, в частности в офтальмологической практике. Так, клиническими исследованиями было доказано, что инсталляция 1 % раствора позволяет эффективно диагностировать дефекты рого-вичного эпителия [29].
Принимая во внимание тот факт, что особенности химической структуры вещества определяют не только спектр положительных фармакологических эффектов, но и показатели токсичности, был проведен сравнительный анализ острой токсичности производных хиноксалина (табл. 1).
Производные хинаксолина проявляют слабую токсичность, в особенности рибофлавин. Даже при пероральном введении 400 мг рибофлавина в сутки на протяжении трех месяцев в ходе изучения эффективности рибофлавина в профилактике мигрени, побочных эффектов не выявлено [21,46].
Таблица 1
Показатели острой токсичности производных хиноксалина при разных способах введения
Соединение Острая токсичность Ы)5о, мг/кг
Внутрибрюшинное Внутривенное Пероральное Подкожное
введение введение введение введение
Хиноксалин 236,1 72,3 385,3 323,4
Гидроксиметилхиноксалиндиоксид 327,6 198,2 1807,0 392,1
Рибофлавин 744,2 2265,0 3247,0 1938,0
Наиболее многочисленной группой лекарственных средств - производных бензодиазина -является хиназолиновая. На фармацевтическом рынке представлен ряд производных хиназолина, относящихся к группе адреноблокаторов. Наиболее известными являются празозин, теразозин, доксазозин, алфузозин.
Празозин
(1-(4-Амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил:)- 4-(2-фуранилкарбонил) пиперазин)
Теразозин
(1-(4-Амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-[(тетрагидро-2-фуранил)карбонил] пиперазин)
Доксазозин
(1-(4-Амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил) -карбонил]пиперазин)
Алфузозин
(Ы-[3-[(4-Амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)метиламино]пропил]тетрагидро-2- фуранкарбоксамид)
Селективно блокируя постсинаптические ои-адренорецепторы и вызывая торможение секреции адреналина, перечисленные лекарственные препараты оказывают вазодилатирующее и гипотензивное действие, снижают сосудистое сопротивление и уменьшают тем самым нагрузку на сердце,
оправдывая возможность их применения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Наряду со свойствами «чистых» вазодилататоров указанные а-адреноблокаторы, понижая центральный симпатический тонус, влияют на центральные механизмы, способствующие гипотензивному действию [12, 32]. Кроме того, доказано, что длительное применение блокаторов агадренорецепторов способно снизить концентрацию липопротеидов низкой и очень низкой плотности, роль которых неоспорима в развитии атеросклероза. Механизм гипохолестеринемического действия связан с тем, что блок агадренорецепторов вызывает уменьшение активности З-гидрокси-З-метил-глютарил-КоА-редуктазы, которая играет важную роль в биосинтезе холестерина. Гиполипо-демическое действие наиболее выражено у теразозина в связи с наличием тетрагидрофуранового цикла [10].
Клиническими исследованиями подтверждено, что доксазозин, отличающийся от других представителей этой группы наличием 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ила, характеризуется своими неф-ропротективными свойствами, что выражается в снижении показателя микроальбуминурии. Ряд научных наблюдений доказывает и то, что длительное применение агадренорецепторов приводит к снижению показателя гликированного гемоглобина, что связано с повышением чувствительности тканей к глюкозе [12].
Селективные а-адреноблокаторы из группы хиназолиновых производных, имеющих в структуре метиламино-пропильный фрагмент, нашли широкое применение в урологической практике. Прием данных препаратов оказывает существенное влияние на сосуды предстательной железы [10].
В лечении заболеваний предстательной железы предпочтение отдается алфузозину, применение которого в большей степени обеспечивает антидизурическое и спазмолитическое воздействие на мышечные волокна предстательной железы, шейки мочевого пузыря и уретры, в отличие от празози-на, доксазина и теразозина, которые оказывают в основном вазодилатирующее действие на гладкие мышцы сосудов кожи, почек, легких и т.д. [22, 38].
Препаратом из группы хиназолина с умеренной альфа-адреноблокируюшей активностью является также кетансерин, имеющий в структуре фторбензоильный заместитель. По своему механизму действия этот препарат относится к группе серотонинергических средств.
Прием кетансерина вызывает блокаду сосудосуживающих серотониновых и агадренергических рецепторов, в результате чего наблюдается снижение тонуса как емкостных, так и резистивных сосудов, оказывающих наибольшее сопротивление кровотоку. Эффект этот, очевидно, обусловлен блокадой не 5-НТ2А-рецепторов, а агадренорецепторов. Еще одним преимуществом данного лекарственного препарата является подавление агрегации тромбоцитов, вызванной серото-нином [3]. Отмечено, что кетансерин купирует спазмогенное влияние серотонина на мышечный аппарат бронхов. Все перечисленное обусловливает необходимость применения данного препарата с целью лечения гипертонической болезни, при нарушении периферического кровообращения, а также различного вида тромбозов. Доказано также наличие антидепрессивного эффекта кетансерина, что наиболее выражено при дефиците эстрогенов [44]. Исследования последних лет доказывают эффективность кетансерина в лечении лейшманиоза, что обусловлено ингибированием НМОЯ (3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза) и нарушением биосинтеза эргостерола у простейших [45].
Хиназолиновым производным является также анагрелид, отличающийся присутствием в структуре конденсированного дигидроимидазольного цикла, препарат, применяемый для лечения тромбо-цитемии. Применение анагрелида вызывает обратимое снижение количества тромбоцитов, ингибируя фосфодиэстеразу III циклического аденозинмонофосфата. Специфический антиагрегантный механизм действия анагрелида до конца не изучен, однако известно, что эффект снижения агрегации тромбоцитов наблюдается при применении более высоких доз. Курсовое применение препарата
О
Н
Кетансерин
(3-[2-[4-(4-Фторбензоил)-1-пиперидинил]этил]-2,4(1Н, ЗН)-хиназолиндион)
приводит к замедлению созревания мегакариоцитов, не изменяя при этом морфологию костного мозга. Данный препарат не изменяет время свертывания крови и не влияет на продолжительность жизни тромбоцитов.
Анагрелид
(6,7-Дихлор-1,5-дигидроимидазо[2,1-Ь]хиназолин-2(ЗН)-он)
Считается, что анагрелид более предпочтителен для пациентов молодого возраста, в связи с отсутствием лейкозогенных свойств [1].
Производные бензодиазина, имеющие в своей структуре сульфамидную группу и хлор в бензольном и 2-метилфенильную в пиримидиновом кольце, обладают и диуретической активностью. Метолазон также является тиазидным диуретиком, точкой приложения которого стали дистальные сегменты петли Генле. Применение данного препарата характеризуется медленным, но более длительным развитием диуретического эффекта [11].
Н
Метолазон
(7-хлоро-1, 2, 3, 4-тетрагидро-2-метил-3-(2-метилфенил)-4-оксо-6-хиназолинсульфонамид)
Рассматриваемый диуретик наиболее эффективен в лечении декомпенсированной сердечной и почечной видах недостаточности, особенно в комбинации с петлевыми диуретиками [5, 37].
В медицинской практике используются аминометил-триметоксифенилпроизводные хиназолина с противоопухолевой активностью, одним из которых является триметриксат. Механизмом действия данного препарата является ингибирование дигидрофолатредуктазы, что проявляется нарушением синтеза фолиевой кислоты.
о—
Триметриксат
(5-метил-6-[(3,4,5-триметоксифенил)-аминометил]-2,4-хиназолиндиамин)
В связи с наличием большого количества побочных эффектов (угнетение кроветворения, проявляющееся выраженной лейкопенией, кровотечением, развитием стоматита, тотальной алопеции, разнообразными нарушениями функционирования пищеварительной системы, депрессией) применение триметриксата необходимо проводить с обязательным назначением фолината кальция и тимиди-на, которые уменьшают его токсичность [34]. Несмотря на это, за рубежом триметриксат применяется в лечении пневмоцистной пневмонии и токсоплазмоза. Так как данный препарат является высоко-липофильным веществом, он достаточно быстро проникает в клетки простейших, позволяя достигать быстрого противопротозойного эффекта [35, 36].
К группе антиметаболитов с цитостатической активностью относится хиназолиновое производное, имеющее в структуре Ь-глутаминовую кислоту, соединенную через метиламино-тиофеновую
группу - ралтитрексед. Противоопухолевый эффект реализуется за счет ингибирования тимидилат-синтетазы, что приводит к фрагментации ДНК и дальнейшей гибели клетки. Данный препарат используется в основном в лечении рака толстой кишки [6].
НО
Ралтитрексед
(Ы-[5-[[(3,4-Дигидро-2-метил-4-оксо-6-хиназолинил)метил]метиламине]-2-теноил]-Ь- глутаминовая кислота)
Ралтитрексед трансформируется внутри клетки до полиглутамата, который в сотни раз фармакологически активнее самого препарата, но в то же время оказывает более сильное токсическое воздействие. Вызываемые побочные эффекты ралтитрекседа сопоставимы с триметриксатом [15].
Еще одним препаратом с противоопухолевой активностью из группы хиназолина является гефитиниб, содержащий в своей структуре М-(3-Хлор-4-фторфенилльную), метоксильную и З-морфолин-4-илпропоксильную группы. Данный препарат ингибирует тирозинкиназу рецепторов эпидермального фактора роста, которые экспрессируются в солидных опухолях, усиливая метастази-рование и ангиогенез [17, 43].
Чаще всего гефитиниб назначается при лечении хронического миелолейкоза и метастатического немелкоклеточного рака легких. Данный препарат наряду с активной противоопухолевой активностью повышает эффективность многих химиотерапевтических препаратов и лучевой терапии [9].
Также противоопухолевой активностью обладает афатиниб, содержащий в своей структуре в отличие от гефитиниба тетрагидро-3-фуранилоксильную и диметиламино-2-бутенамидную группы в бензольном кольце. Являясь блокатором протеинтирозинкиназных рецепторов эпидермального фактора роста (ЕгЬВ), этот препарат относится ко второму поколению ингибиторов протеинкиназ [41].
Гефитиниб
(Ы-(3-Хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-4-амин)
С1
Афатиниб
(Ы-[4-[(3-Хлор-4-фторфенил)амино]-7-[[(33)-тетрагидро-3-фуранил]окси] -6-хиназолинил]-4-(диметиламино)-2-бутенамид)
Доказано, что применение афатиниба более эффективно блокирует передачу от димеров, образованных ЕгЬВ, что приводит к регрессу местнораспространенного или метастатического немелко-клеточного рака легкого значительно быстрее [18].
Синтезированы бензодиазиновые производные, обладающие противовоспалительной активностью. Одним из таких препаратов является проквазон, в структурную формулу которого внесены ал-кильные и арильные радикалы, оказывающие мощное ингибирующее действие на синтез простаглан-дина. Наряду с противовоспалительным действием данный препарат оказывает выраженный анальге-зирующий эффект.
Проквазон по сравнению с другими представителями нестероидных противовоспалительных средств имеет меньшую ульцерогенность и считается одним из самых активных противоревматических средств, что позволяет широко использовать его для лечения различного рода артритов и остео-артритов, болезни Бехтерева и др. [39].
К бензодиазиновым препаратам относится и метаквалон, отличающийся содержанием в своей структуре 2-метилфенильного фрагмента, связанного с хиназолином через азот в положении 3 и метальной группой в положении 2, который обладает седативным, снотворным и умеренно противо-судорожным действием. Совместное применение этого препарата с аналептиками и нейролептиками усиливает их действие.
Метаквалон синтезирован в 1950-х гт. как безопасный заменитель барбитуратов, но к 1960-м гт. уже стал одним из самых популярных рекреационных наркотиков, в связи с чем сегодня оборот этого препарата запрещен [2, 13].
Аналогами метаквалона являются этаквалон, меклоквалон, хлороквалон, нитрометаквалон. Все перечисленные препараты обладают выраженным седативным и снотворным эффектами. Меклоквалон наряду с перечисленными свойствами отличается наличием анксиолитического эффекта. Хлороквалон обладает успокаивающим и противокашлевым свойствами, использовался в медицине как лекарство от кашля [14, 33].
К производным бензодиазина из группы хиназолина относится и миорелаксант центрального действия афлоквалон. Его фармакологическое действие реализуется за счет наличия амино-, фторме-тильной и орто-толильной групп.
Проквазон (1-алкил-4-арил-2(1Н)-хиназолинон)
Метаквалон (2-метил-3-(2-метилфенил)хиназолин-4(ЗН)-он)
F
H2N
Афлоквалон (6-амино-2-фторометил-3-о-толилхиназолин-4)
Миорелаксантный эффект достигается за счет снижения активности двигательных нейронов спинного мозга. Применяется данный препарат с целью купирования спазма скелетных мышц, связанного с заболеваниями опорно-двигательного аппарата [13, 30].
Производное бензодиазина, имеющее в структурной формуле 4-этоксифенильную группу в положении 3 и метальную во 2 положении, - лонетил - является атипичным транквилизатором с ан-ксиолитической и седативной активностью. Фармакологические эффекты лонетила развиваются за счет уменьшения возбудимости и торможения взаимодействия подкорковых областей мозга с корой головного мозга. При применении лонетил накапливается в жировой ткани и постепенно высвобождается, поддерживая постоянную концентрацию препарата в крови и в мозговой ткани, проходя через гематоэнцефальный барьер [42, 47].
Основным показанием к применению данного средства является лечение алкоголизма и купирование таких патологических состояний, как расстройство сна, тревога, психовегетативные проявления, неврозоподобные расстройства [16,26].
Хиназолиновые производные бензодиазина оказывают и противогрибковую активность. Представителем с фунгистатической активностью является альбаконазол, характеризующийся активностью против Aspergillus spp., Candida spp. и Paecilomyces spp. за счет наличия триазольного и элек-тронодефицитного дифторфенильного циклов.
Альбаконазол
(7-хлоро-3-[(2Я,311)-3-(2,4-дифлуорофенил)-3-гидрокси-4-(1,2,4-триазол-1) бутан-2]-хиназолин-4)
Исследования последних лет доказали активность альбаконазола в отношении Scedosporium ргоЩсат, который является возбудителем резистентных микозов, отличающихся высокой летальностью. Основным механизмом, обеспечивающим фармакологическое действие, является подавление синтеза эргостерина клеточной стенкой грибков путем ингибирования 14-а-деметилазы. Альбаконазол нашел широкое применение в лечении наружных грибковых заболеваний, хотя клинические исследования доказали его безопасность и высокую эффективность при пероральном применении. Несмотря на преимущества альбаконазола, он не лишен недостатков, а именно - к нему (как и ко всем азолам) достаточно быстро развивается резистентность [4, 20].
Наряду с многочисленностью группа хиназолиновых производных является и менее токсичной.
Лонетил
(2-метил-3(4-этоксифенил) хиназолин-4(ЗН)-он)
F
F
В таблице 2 представлены результаты изучения острой токсичности производных хиназолина.
Таблица 2
_Показатели острой токсичности производных хиназолина при разных способах введения_
Соединение Острая токсичность Ы)5о, мг/кг
Внутрибрюшинное Внутривенное Пероральное Подкожное
введение введение введение введение
Хиназолин 251,9 57,56 389,5 156,7
Празозин 327,6 84,86 1039,0 472,3
Теразозин 171,0 89,96 1610,0 363,0
Доксазозин 384,0 78,12 1968,0 492,0
Алфузозин 472,3 97,94 1142,0 1260,0
Кетансерин 189,0 58,17 769,2 206,9
Анагрелид 241,1 125,5 1318,0 1588,0
Метол азон 1903,0 417,7 2726,0 2340,0
Триметриксат 66,36 84,96 1917,0 1597,0
Ралтитрексед 1215,0 775,1 1389,0 510,9
Гефитиниб 581,5 57,82 773,1 729,9
Афатиниб 451,4 50,78 337,3 74,6
Проквазон 338,6 54,27 2214,0 492,3
Метаквалон 339,9 205,0 339,5 417,3
Афлоквалон 277,4 245,2 143,0 1204,0
Лонетил 477,9 188,0 2247,0 1486,0
Альбаконазол 639,0 105,4 621,5 757,7
Практически все производные хиназолина обладают меньшей токсичностью, чем сам хиназо-лин. Исключением может служить гефитиниб и афатиниб, которые применяются при лечении онкологических заболеваний. Сходство этих препаратов заключается в одинаковых электроноакцептор-ных N-(3-Хлор-4-фторфенил) заместителях в пиримидиновом кольце. Ралтитрексед, как и гефитиниб и афатиниб, обладает противоопухолевой активностью, имея в бензольном кольце довольно большой и разветвленный заместитель с полярными группами. Как видно из таблицы, его токсичность на несколько порядков ниже, чем у и гефитиниба и афатиниба, однако особенностью данного препарата является способность трансформации внутри клетки до полиглутамата, который, несмотря на высокую (в сотни раз) фармакологическую активность, является и более токсичным [8, 34].
Близкие по строению и действию празозин, теразозин, доксазозин, алфузозин, являющиеся ад-реноблокаторами, по токсичности различаются незначительно. Имеют два одинаковых метоксильных заместителя в бензольном кольце и незначительно различаются заместителями в пиримидиновом кольце по положению 4. К тому же теразозин отличается от празозина наличием всего 4 атомов водорода в фурановом кольце [19].
Наличие в положении 3 в пиримидиновом кольце заместителя [2-[4-(4-Фторбензоил)-1-пиперидинил]этила], а также двух кетогрупп в кетансерине придает ему возможность блокировать ои-адренорецепторы и ингибировать Н1УЮЯ (З-гидрокси-З-метилглютарил-кофермент А редуктазу. Наличие дигидроимидазо(ЗН)-она придает анагрелиду довольно интересные специфические свойства с малым числом побочных действий, что является рекомендацией для лечения пациентов молодого возраста [1].
Наличие сульфамидной группы и хлора в бензольном и 2-метилфенильной в пиримидиновом кольце придает метолазону диуретическую активность. Из-за наличия 5-метил-6-[(3,4,5-триметоксифенил)-аминометильного заместителя в триметриксате препарат является высоколипофильным веществом и достаточно быстро проникает в клетки простейших, что позволяет достигать быстрого противопротозойного эффекта [23].
В то же время ряд препаратов (проквазон, метаквалон, афлоквалон, лонетил) имеет относительно небольшие заместители, но из-за различного расположения и взаимного влияния функциональных групп друг на друга эти препараты проявляют разное биологическое действие [26].
Наличие большого заместителя в молекуле альбаконазола, куда входит и триазольный и элек-тронодефицитный дифторфенильный циклы, определяет противогрибковую активность [20].
К тому же лекарственные препараты должны легко растворяться, иметь хорошую липофиль-ность и т.д. Например, введение в структуру фенольных, карбоксильных и сульфогрупп улучшает водорастворимость органических молекул. Введение галогенов, алкильных цепей повышает
липофильность лекарственных препаратов. Циклоалкильные группировки улучшают связываемость с биорецептором из-за сил Ванн-дер-Ваальса. Некоторые фармакофорные группы придают лекарственному веществу ту или иную активность: наличие фенольной группы - антисептические свойства, карбамидный фрагмент - снотворный эффект, диарил(аминоалкил)метановая группа - антигиста-минное действие [27, 40].
В наименьшей степени на фармацевтическом рынке представлены лекарственные препараты производные фталазиновой группы бензодиазинов. К этой группе относится гипотензивное средство гидралазин, обеспечивающее свое действие за счет артериолярного вазодилатирующего эффекта, который проявляется через угнетение транспорта кальция в мышечные клетки артериол за счет содержания в его структурной формуле гидразона [16,24].
Гидралазин (1 (2Н)-фталазинонгидразон)
Проявление гипотензивного действия гидралазина сопровождается повышением сердечного выброса практически на 50 % и увеличением почечного кровотока. Гидралазин не лишен недостатков, одним из которых является развитие привыкания при длительном применении, а также волча-ночного синдрома и ортостатических нарушений, что чаще всего наблюдается у лиц пожилого возраста. Кроме того, прием данного лекарственного препарата может приводить к появлению отека и гиперемии слизистой оболочки носа через реализацию холинергических эффектов [12, 20, 37].
К группе фталазинпроизводных относится также и аминодигидрофталазиндион натрия, содержащий в своей структурной формуле аминогруппу и 1,4-дион, который оказывает иммуномодули-рующее и антиоксидантное действие.
■2 - N3
Аминодигидрофталазиндион натрия (5-амино-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-диона натриевая соль)
Иммуномодулирующее действие реализуется за счет подавления гиперреактивности макрофагов, что приводит к нормализации функционального их состояния. Применение аминодигидрофтала-зиндиона натрия увеличивает антибактериальную активность нейтрофильных гранулоцитов и тем самым усиливает фагоцитарную активность и неспецифическую иммунную защиту [27]. Клинические исследования доказали высокую терапевтическую эффективность аминодигидрофталазиндиона натрия в офтальмологии при лечении травматических поражений органа зрения [49]. Применение аминодигидрофталазиндиона натрия совместно с противогрибковыми препаратами заметно снижает клинические проявления грибковой инфекции в более короткие сроки. Таким образом, данный препарат активирует саногенетические механизмы, в частности противокандидозные, и обеспечивает полноценную элиминацию возбудителя инфекции [29]. Доказано, что выраженные антиоксидантные свойства аминодигидрофталазиндиона натрия препятствуют деструкции (3-клеток, что способствует сохранению инсулинпродуцирующей функции поджелудочной железы [19].
В таблице 3 показана острая токсичность фталазиновых производных.
Таблица 3
Показатели острой токсичности производных фталазина при разных способах введения_
Соединение Острая токсичность LD50, мг/кг
Внутрибрюшинное Внутривенное Пероральное Подкожное
введение введение введение введение
Фталазин 234,9 61,99 683,3 172,1
Гидрализин 60,6 137,5 489,3 317,9
Аминодигидрофталазиндион натрия 610,5 115,2 1743,0 280,5
Введение заместителей в молекулу фталазина придает веществу различное биологическое действие. При введении гидразина в пиридазиновое кольцо проявляется гипотензивное действие. В свою очередь, присоединение аминогруппы и двух кислородов придает молекуле фталазина иммуномоду-лирующее действие и увеличивает свойства противогрибковых препаратов. Из таблицы видно, что наличие биологической активности может стать причиной проявления веществами побочных и токсических эффектов, что может являться значительным фактором, ограничивающим возможности их применения. В данном случае наименьшую острую токсичность проявляет аминодигидрофталазин-дион натрия, что связано, очевидно, с наличием двух кислородов в пиридазиновом кольце [4, 7].
Таким образом, эффекты перечисленных лекарственных препаратов из группы производных бензодиазина доказывают широкий спектр их фармакологической активности и оправдывают возрастающий интерес к ним как к основе для синтеза новых соединений и дальнейшего исследования их клинической эффективности и безопасности.
Список литературы
1. Абдулкадыров, К. М. Современные подходы к диагностике и лечению эссенциальной тромбоците-мии : обзор литературы и собственные данные / К. М. Абдулкадыров, В. А. Шуваев, И. С. Мартынкевич // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. — 2015. — Т. 8, № 3. — С. 235-247.
2. Авакян, Г. Ламотриджин в лечении эпилепсии у женщин / Г. Авакян // Врач. — 2007. — № 5. — С. 44—47.
3. Алекперов, Р. Т. Синдром Рейно в практике ревматолога / Р. Т. Алекперов // Современная ревматология. - 2014. - № 2. - С. 37-46.
4. Афанасьев, С. С. Влияние препаратов цитокинов на устойчивость бактерий к антибиотикам in vitro / С. С. Афанасьев, В. А. Алешкин, А. А. Воробьев, О. В. Рубальский, Ю. В. Несвижский, Е. А. Воропаева // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 2005. — № 3. — С. 95—97.
5. Батюшин, М. М. Отечный синдром : вопросы диуретической терапии / М. М. Батюшин,
A. А. Кастанаян, Б. И. Воробьев // Справочник поликлинического врача. - 2013. - № 1. — С. 59-65.
6. Бачериков, В. А. Антифолаты для противораковой химиотерапии. Ч. I / В. А. Бачериков // Вюник Одеського нащонального ушверситету. XiMm. - 2013. - Т. 18, № 3 (47). - С. 38-52.
7. Башкина, О. А. Иммунокорригирующие препараты в профилактике заболеваний респираторного тракта у часто болеющих детей / О. А. Башкина, Е. В. Красилова, А. В. Бойко // Инфекционные болезни. — 2004. -Т. 2, №1,-С. 24-29.
8. Башкина, О. А. Оценка эффективности ингаляционного введения иммунокорректоров у часто болеющих детей / О. А. Башкина, Е. В. Красилова, С. С. Афанасьев // Российский иммунологический журнал. — 2004.-Т. 9, № 1. - С. 146.
9. Болотина, Л. В. Гефитиниб-терапия выбора 1-й линии немелкоклеточного рака легкого у больных с наличием мутаций в гене EGFR / Л. В. Болотина // Современная онкология. - 2013. - Т. 15, № 3. - С. 49-54.
10. Борисов, В. В. Применение оригинальных альфа-1-адреноблокаторов и их генериков в клинической урологической практике / В. В. Борисов // Вестник урологии. - 2013. - № 3. - С. 54—68.
11. Бронская, Г. М. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики, их место и роль в лечении артериальной ги-пертензии / Г. М. Бронская, Т. А. Коршак, Д. В. Казакевич // Проблемы здоровья и экологии. - 2009. - № 4 (22). -С. 74-79.
12. Васкес Абанто, X. Э Артериальная гипертензия : знакомые понятия, новые перспективы / X. Э. Вас-кес Абанто, А. Э. Васкес Абанто, Сусан Арельяно Васкес // Новости медицины и фармации. - 2015. - № 15 (558).-С. 24-27.
13. Волкова, А. В. Сравнительное исследование интероцептивных эффектов афобазола и диазепама / А. В. Волкова, Т. С. Калинина, Т. А. Воронина // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2010. — Т. 73, №10.-С. 2-6.
14. Воронина, Т. А. Изучение антистрессорного и анальгетического эффектов мексидола, диазепама, парацетамола и их комбинаций / Т. А. Воронина, Г. М. Молодавкин, И. И. Бабаев, Л. Д. Смирнов, В. В. Яснецов,
B. С. Шашков // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2006. - Т. 69, № 4. - С. 6-9.
15. Ганынина, И. П. Химиотерапия колоректального рака : лучшие режимы / И. П. Ганынина, Ю. А. Барсуков // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - 2006. - Т. 17, № 3. - С. 5-10.
16. Глезер, М. Г. Комбинированная терапия — современная стратегия лечения пациентов с артериальной гипертонией / М. Г. Глезер // Русский медицинский журнал. - 2008. - Т. 16, № 11. - С. 1579-1585.
17. Гольдберг, В. Е. Современные достижения лекарственной терапии злокачественных новообразований / В. Е. Гольдберг, М. Г. Матяш // Сибирский научный медицинский журнал. - 2004. - Т. 24, № 2. - С. 36—40.
18. Горбунова, В. А. Афатиниб — первый селективный необратимый ингибитор семейства ЕШЗВ / В. А. Горбунова // Эффективная фармакотерапия. - 2014. - № 37. - С. 20-27.
19. Емельянов, В. В. Коррекция метаболических нарушений при аллоксановом сахарном диабете имму-номодуляторами / В. В. Емельянов, Е. А. Саватеева, И. Г. Данилова, И. Ф. Гетте, Т. С. Бупавинцева, Н. Е. Максимова, Н. Н. Мочульская // Российский иммунологический журнал. - 2014. - Т. 8, № 3 (17). - С. 673-676.
20. Жукова, Н В. Медикаментозная аллергия / Н. В. Жукова, И. М. Кривошеева // Крымский терапевтический журнал. - 2012. - № 2 (19). - С. 58-62.
21. Золотарева, Р. А. Рибофлавин : общие аспекты метаболизма / Р. А. Золотарева, Н. Ю. Логинова // Евразийский союз ученых. - 2016. - № 6 (27). - С. 75-77.
22. Каприн, А Д. Оптимизация медикаментозной терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы / А. Д. Каприн, А. А. Костин, Н Г. Кульченко // Вопросы урологии и андрологии. — 2013. — Т. 2, № 1. - С. 5-9.
23. Касымова, Е. Б. Оптимизация фармакотерапии у детей с острой Эпштейна-Барр вирусной инфекцией / Е. Б. Касымова, О. А. Башкина, X. М. Галимзянов, М. Г. Романцов, К Ж. Енгибарян, Л. П. Родина // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2014. — Т. 77, № 1. — С. 26—29.
24. Кобалава, Ж. Д. Эффективность и безопасность применения диуретиков при нарушении функции почек / Ж. Д. Кобалава, С. В. Виллевальде, А. С. Клименко, М. А. Воробьева // Эффективная фармакотерапия. -2011.-№ 13.-С. 24-30.
25. Козловская, Л. В. Клиническая эффективность и безопасность аминохинолиновых производных при системной красной волчанке / Л. В. Козловская, С. В. Моисеев, И. В. Рогова // Клиническая фармакология и терапия. - 2010. - Т. 19, № 1. - С. 78-83.
26. Крупицкий, Е. М. Сравнительная эффективность применения препаратов, влияющих на глутаматер-гическую нейротрансмиссию, для купирования алкогольного абстинентного синдрома / Е. М. Крупицкий, А. А. Руденко, А. М. Бураков, М. В. Цой-Подосенин, Т. Ю. Славина, А. Я. Гриненко, Э. Э. Звартау // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В. М Бехтерева. — 2009. — № 1. — С. 37—43.
27. Лусс, Л. В. Современные подходы к комплексной терапии гриппа и ОРВИ / Л. В. Лусс // Эффективная фармакотерапия. - 2014. - № 5. - С. 36-42.
28. Морозова, Т. Н. Опыт использования хиксозида в терапии туберкулезного поражения бронхов / Т. Н. Морозова, О. Н. Баринбойм, Н. П. Докторова, А. Н. Данилов // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2014. - Т. 10, № 2. - С. 293-300.
29. Нейфельд, И. В. Оптимизация комплексной терапии хронического рецидивирующего вульвоваги-нального кандидоза в амбулаторной практике / И. В. Нейфельд, И. Е. Рогожина, И. Н. Скупова // Русский медицинский журнал. - 2017. - Т. 25, № 2. - С. 91-97.
30. Никитина, Е. В. Влияние диазепама на показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета в предоперационном периоде / Е. В. Никитина // Вестник Витебского государственного медицинского университета. -2010. - Т. 9, № 1. - С. 86-92.
31. Никифорова, Г. Н. Возможности местной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний лор-органов / Г. Н. Никифорова, В. М. Свистушкин, М. Г. Дедова // Русский медицинский журнал. — 2015. — Т. 23, №6. -С. 346-349.
32. Николаев, Н. А. Принципы полифокальной терапии больных артериальной гипертонией / Н. А. Николаев // Современные наукоемкие технологии. — 2007. — № 12. — С. 68.
33. Нурмухаметова, С. Р. Опыт применения ламотриджина при лечении эпилепсии у пожилых / С. Р. Нурмухаметова, Р. В. Магжанов // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2013. - Т. 5, № 1. - С. 48-50.
34. Овсянникова, Е. Г. Аллельный полиморфизм гена НЬА-ОЯВ1 при хроническом миелолейкозе / Е. Г. Овсянникова, 3. М. Исрапилова, Л. В. Заклякова, Е. А. Попов // Фундаментальные исследования. — 2011. — №10-3.-С. 538-541.
35. Овсянникова, Е. Г. Современные аспекты диагностики, прогнозирования и лечения хронического миелолейкоза / Е. Г. Овсянникова, Е. А. Попов, И. Л. Давыдкин, Б. Н. Левитан, Л .В. Заклякова, Л. А. Щербак, А. Д. Теплый // Астраханский медицинский журнал. - 2015. - Т. 10, № 3. - С. 27—44.
36. Попов, А. Ф. Лечение малярии (лекция) / А. Ф. Попов // Журнал инфектологии. - 2014. - Т. 6, № 1. -С. 5-12.
37. Преображенский, Д. В. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики как краеугольный камень современной антигипертензивной терапии / Д. В. Преображенский, Б. А. Сидоренко, И. М. Шатунова, Т. М. Стецен-ко, Т. В. Скавронская // Российский кардиологический журнал. - 2004. - № 4 (48). - С. 5-13.
38. Пушкарь, Д. Ю. Исследование степени уроселективности препарата омник (тамсулозин) и его гене-рических аналогов / Д. Ю. Пушкарь, Ю. Б. Белоусов, П. И. Раснер, А. С. Духанин, О. А. Манешина // Consilium Medicum. - 2009. - Т. 11, № 7. - С. 66-69.
39. Романова, И. С. Применение нестероидных противовоспалительных средств в период беременности (практика назначения врачей и рекомендации в соответствии с доказательной медициной) / И. С. Романова, И. Н. Кожанова, Л. Н. Гавриленко, М. М. Сачек // Рецепт. - 2014. - № 3 (95). - С. 40-51.
40. Славин, Л. Е. Современные подходы к местному лечению гнойнонекротических осложнений синдрома диабетической стопы / Л. Е. Славин, Б. Н. Годжаев, А. 3. Замалеев // Казанский медицинский журнал. — 2012. - Т. 93, № 2. - С. 301-303.
41. Степанченко, М. В. Афатиниб : новые возможности терапии рака легкого с наличием активирующих мутаций EGFR / М. В. Степанченко, В. Г. Зайцев, С. Л. Гугоров // Медицинский совет. - 2015. - № 8. -С. 50-54.
42. Туровая, А. Ю. Антиаритмические эффекты некоторых психотропных препаратов в условиях экспериментальной модели центральной тахиаритмии у кошек / А. Ю. Туровая, А. X. Каде, А. В. Уваров, С. А. Занин, И. В. Уварова // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 5. - С. 526.
43. Тюляндин, С. А. Ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста у больных немелкоклеточным раком легкого : 10 лет спустя / С. А. Тюляндин, Д. А. Носов // Злокачественные опухоли. —
2012.-№2-1.-С. 6-14.
44. Федотова, Ю. О. Нейрогормональные механизмы антидепрессивного действия кетансерина у оварио-эктомированных крыс / Ю. О. Федотова // Нейрохимия. - 2010. - Т. 27, № 4. - С. 315-321.
45. Федотова, Ю. О. Перспективность применения серотонинотропных веществ для терапии поведенческих расстройств при дефиците эстрогенов / Ю. О. Федотова // Психофармакология и биологическая наркология. - 2008. - Т. 8, № 1-2-1. - С. 2280-2285.
46. Халимов, Т. А. Результаты применения рибофлавина для диагностики травм и заболеваний роговицы / Т. А. Халимов, Р. А. Казакбаев, Г. М. Бикбова // Современные технологии в офтальмологии. - 2014. - № 4. -С. 76-77.
47. Харламов, Д. А. Ламотриджин в лечении фармакорезистентной эпилепсии у детей / Д. А. Харламов, Л. Р. Зенков, А. А. Сарапулова, С. О. Айвазян, А. Г. Притыко // Неврологический журнал. - 2003. - Т. 8, № 4. -С. 30.
48. Чиркин, А. А. Рибофлавин : биологические, медицинские и экологические аспекты / А. А. Чиркин, М. В. Горовая // Ученые записки Учреждения образования «Витебский государственный университет им. П.М Машерова» УО ВГУ им. П. М. Машерова. - 2004. - Т. 3. - С. 244-258.
49. Шкалев, М В. Аминодигидрофталазиндион натрия и гипербарическая оксигенация в лечении посттравматического увеита / М. В. Шкалев, 3. X. Дикинов, А. Ф. Бапгганенко // Известия Кабардино-Балкарского научного центра РАН. - 2014. - № 6 (62). - С. 285-290.
References
1. Abdulkadyrov К. М., Shuvaev V. A., Martynkevich I. S Sovremennye podkhody k diagnostike i lecheniyu essentsial'noy trombotsitemii: obzor literatury i sobstvennye dannye [Modern approaches to diagnosis and treatment of essential thrombocythemia: literature review and own experience]. Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental'nye issledovaniya i klinicheskaya praktika [Clinical Oncohematology. Basic Research and Clinical Practice], 2015, vol. 8, no. 3, pp. 235-247
2. Avakyan G. Lamotridzhin v lechenii epilepsii u zhenshchin [Lamotrigine in treatment of epilepsy in women], Vrach [The Doctor], 2007, no. 5, pp. 44-47.
3. Alekperov R T. Sindrom Reyno v praktike revmatologa [Raynaud's phenomenon in the rheumatologist's practice]. Sovremennaya revmatologiya [Modern Rheumatology], 2014, no. 2, pp. 37-46.
4. Afanas'ev S. S., Aleshkin V. A., Vorob'ev A. A.,. Rubal'skiy О. V, Nesvizhskiy Yu. V., Voropaeva E. A. Vliyanie preparatov tsitokinov na ustoychivost' bakteriy k antibiotikam in vitro [Influence of cytokine preparations on the in vitro resistance of bacteria to antibiotics]. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii [Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology], 2005, no. 3, pp. 95-97.
5. Batyushin M. M., Kastanayan A. A., Vorob'ev В. I. Otechnyy sindrom: voprosy diureticheskoy terapii [Edema syndrome: issues of diuretic therapy]. Spravochnik poliklinicheskogo vracha [Handbook of Outpatient Physician], 2013, no. 1, pp. 59-65
6. Bacherikov V. A. Antifolaty dlya protivorakovoy khimioterapii. Chast' I. [Antifolates for cancer chemotherapy. Part I]. Visnik Odes'kogo natsimal'nogo universitetu. Khimiya [Odesa National University Herald. Chemistry],
2013, vol. 18, no. 3 (47), pp. 38-52.
7. Bashkina O. A., Krasilova E. V., Boyko A. V. Immunokorrigiruyushchie preparaty v profilaktike zabole-vaniy respiratornogo trakta u chasto boleyushchikh detey [Immunity correcting preparations in prophylaxis of respiratory diseases in frequently ailing children], Infektsionnye bolezni [Infectious Diseases], 2004, vol. 2, no. 1, pp. 24—29.
8. Bashkina O. A., Krasilova E. V., Afanas'ev S. S. Otsenka effektivnosti ingalyatsionnogo wedeniya immu-nokorrektorov u chasto boleyushchikh detey [Evaluation of the effectiveness of inhalation introduction of immunomodulators in frequently ill children], Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal [Russian Journal of Immunology], 2004, vol. 4, no. 1, pp. 146.
9. Bolotina L. V. Gefitinib - terapiya vybora 1-y linii nemelkokletochnogo raka legkogo u bol'nykh s na-lichiem mutatsiy v gene EGFR [Gefitinib as a front-line therapy of the 1st line of non-small cell lung cancer in patients with the presence of mutations in the EGFR gene]. Sovremennaya onkologiya [Modern Oncology], 2013, vol. 15, no. 3, pp. 49-54.
10. Borisov V. V. Primenenie original'nykh al'fa-l-adrenoblokatorov i ikh generikov v klinicheskoy urologicheskoy praktike [Using the original alpha-1-blockers and their generic drugs in clinical urological practice]. Vestnik urologii [Urology Herald], 2013, no. 3, pp. 54—68.
11. Bronskaya G. M., Korshak T. A., Kazakevich D. V. Tiazidnye i tiazidopodobnye diuretiki, ikh mesto i rol' v lechenii arterial'noy gipertenzii [Thiazides and related diuretics, their current position and role in the treatment of arterial hypertension], Problemy zdorov'ya i ekologii [Problems of Health and Ecology], 2009, no. 4 (22), pp. 74-79.
12. Vaskes Abanto Kh. E., Vaskes Abanto A. E., Arel'yano Vaskes Susan. Arterial'naya gipertenziya: znakomye ponyatiya, novye perspektivy [Hypertension: familiar concepts, new perspectives]. Novosti meditsiny i farmatsii [News of Medicine and Pharmacy], 2015, no. 15 (558), pp. 24-27.
13. Volkova A. V., Kalinina T. S., Voronina T. A. Sravnitel'noe issledovanie interotseptivnykh effektov afoba-zola i diazepama [Comparative study of the interoceptive effects of afobazole and diazepam.] Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya [Experimental and Clinical Pharmacology], 2010, vol. 73, no. 10, pp. 2-6.
14. Voronina T. A., Molodavkin G. M., Babaev 1.1., Smirnov L. D., Yasnetsov V. V., Shashkov V. S. Izuchenie antistressornogo i anal'geticheskogo effektov meksidola, diazepama, paratsetamola i ikh kombinatsiy [Antistressor and analgesic effects of mexidol, diazepam, paracetamol, and their combinations]. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya [Experimental and Clinical Pharmacology], 2006, .vol. 69, no. 4, pp. 6-9.
15. Gan'shina I. P., Barsukov Yu. A. Khimioterapiya kolorektal'nogo raka: luchshie rezhimy [Chemotherapy for colorectal cancer: best regimens]. Vestnik RONTs im. N. N. Blokhina RAMN [Journal of N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS], 2006, vol. 17, no. 3, pp. 5-10.
16. Glezer M. G Kombinirovannaya terapiya - sovremennaya strategiya lecheniya patsientov s arterial'noy gipertoniey [Combined therapy is a modern strategy of treatment of patients with arterial hypertension], Russkiy Med-itsinskiy Zhurnal [Russian Medical Journal], 2008, vol. 16, no. 11, pp. 1579-1585.
17. Gol'dberg V. E., Matyash M. G. Sovremennye dostizheniya lekarstvennoy terapii zlokachestvennykh no-voobrazovaniy [Modern advances in drug therapy of malignant tumors]. Sibirskiy nauchnyy meditsinskiy zhurnal [The Siberian Scientific Medical Journal], 2004, vol. 24, no. 2, pp. 36-40.
18. Gorbunova V. A. Afatinib - pervyy selektivnyy neobratimyy ingibitor semeystva ERBB [Afatinib - the first selective irreversible inhibitor of the ErbB family], Effektivnaya farmakoterapiya [Effective Pharmacotherapy], 2014, no. 37, pp. 20-27.
19. Emel'yanov V. V., Savateeva E. A., Danilova I. G., Gette I. F., Bulavintseva T. S., Maksimova N. E., Mochul'skaya N. N. Korrektsiya metabolicheskikh narusheniy pri alloksanovom sakharnom diabete immunomodulya-torami [Correction of metabolic disorders in alloxan diabetes by immunemodulators]. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal [Russian Journal of Immunology], 2014, vol. 8, no. 3 (17), pp. 673-676.
20. Zhukova N. V., Krivosheeva I. M. Medikamentoznaya allergiya [Drug allergy], Krymskiy terapevticheskiy zhurnal [Crimean Journal of Internal Diseases], 2012, no. 2 (19), pp. 58-62.
21. Zolotareva R. A., Loginova N. Yu. Riboflavin: obshchie aspekty metabolizma [Riboflavin: general aspects of metabolism], Evraziyskiy soyuz uchenykh [Eurasian Union of Scientists], 2016, no. 6 (27), pp. 75-77.
22. Kaprin A. D., Kostin A A., Kul'chenko N. G. Optimizatsiya medikamentoznoy terapii dobrokachestvennoy giperplazii predstatel'noy zhelezy [Optimization of drug therapy for benign prostatic hyperplasia]. Voprosy urologii i andrologii [Urology and Andrology], 2013, vol. 2, no. 1, pp. 5-9.
23. Kasymova E. B., Bashkina O. A., Galimzyanov Kh. M., Romantsov M. G., Engibaryan K. Zh., Rodina L. P. Optimizatsiya farmakoterapii u detey s ostroy Epshteyna-Barr virusnoy infektsiey [Reamberin optimizes drug therapy in children with acute Epstein - Barr viral infection]. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya [Experimental and Clinical Pharmacology], 2014, vol. 77, no. 1, pp. 26-29.
24. Kobalava Zh. D., Villeval'de S. V., Klimenko A. S., Vorob'eva M. A. Effektivnost' i bezopasnost' prime-neniya diuretikov pri narushenii funktsii pochek [The efficacy and safety of the use of diuretics in kidney dysfunction], Effektivnaya farmakoterapiya [Effective Pharmacotherapy], 2011, no. 13, pp. 24-30.
25. Kozlovskaya L. V., Moiseev S. V., Rogova I. V. Klinicheskaya effektivnost' i bezopasnost' aminokhinoli-novykh proizvodnykh pri sistemnoy krasnoy volchanke [Clinical efficacy and safety of antimalarial drugs in systemic lupus erythematosus]. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya [Clinical Pharmacology and Therapy], 2010, vol. 19, no. l,pp. 78-83.
26. Krupitskiy E. M., Rudenko A. A., Burakov A. M., Tsoy-Podosenin M. V., Slavina T. Yu., Grinenko A. Ya., Zvartau E. E. Sravnitel'naya effektivnost' primeneniya preparatov, vliyayushchikh na glutamatergicheskuyu neyro-transmissiyu, dlya kupirovaniya alkogol'nogo abstinentnogo sindroma [Antiglutamatergic startegies for ethanol detoxification], Obozrenie psikhiatrii i meditsinskoy psikhologii im. V.M. Bekhtereva [Review of Psychiatry and Medical Psychology Named After V. M. Bekhterev], 2009, no. 1, pp. 37-43.
27. Luss L. V. Sovremennye podkhody k kompleksnoy terapii grippa i ORVI [Modern approaches for a combination therapy of influenza and acute respiratory viral infections]. Effektivnaya farmakoterapiya [Effective Pharmacotherapy], 2014, no. 5, pp. 36-42.
28. Morozova T. N., Barinboym O. N., Doktorova N. P., Danilov A. N. Opyt ispol'zovaniya khiksozida v terapii tuberkuleznogo porazheniya bronkhov [Hixozide in therapy of tuberculosis of bronchi], Saratovskiy nauchno-meditsinskiy zhurnal [Saratov Journal of Medical Scientific Research], 2014, vol. 10, no. 2, pp. 293-300.
29. Neyfel'd I. V., Rogozhina I. E., Skupova I. N., Neyfel'd I. V. Optimizatsiya kompleksnoy terapii khronicheskogo retsidiviruyushchego vul'vovaginal'nogo kandidoza v ambulatornoy praktike [Optimization of ambulatory treatment of chronic recurrent vulvovaginal candidiasis]. Russkiy Meditsinskiy Zhurnal [Russian Medical Journal], 2017, vol. 25, no. 2, pp. 91-97.
30. Nikitina E. V. Vliyanie diazepama na pokazateli kletochnogo i gumoral'nogo zven'ev immuniteta v predop-eratsionnom periode [Influence of diazepam on indicators of cellular and humoral links of immunity in the preoperative period]. Vestnik Vitebskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta [Vestnik of Vitebsk State Medical University], 2010, vol. 9, no. 1, pp. 86-92.
31. Nikiforova G. N., Svistushkin V. M, Dedova M. G. Vozmozhnosti mestnoy terapii infektsionno-vospalitel'nykh zabolevaniy lor-organov [The possibility of local therapy of infectious-inflammatory diseases of ENTorgans]. Russkiy Meditsinskiy Zhurnal [Russian Medical Journal], 2015, vol. 23, no. 6, pp. 346-349.
32. Nikolaev N. A. Printsipy polifokal'noy terapii bol'nykh arterial'noy gipretoniey [Principles of multifocal therapy of patients with arterial hypertension]. Sovremennye naukoemkie tekhnologii [Modern High Technologies], 2007, no. 12, pp. 68.
33. Nurmukhametova S. R, Magzhanov R. V. Opyt primeneniya lamotridzhina pri lechenii epilepsii u poz-hilykh [Lamotrigine use in the treatment of epilepsy in elderly patients]. Epilepsiya i paroksizmal'nye sostoyaniya [Epilepsia and Paroxyzmal Conditions], 2013, vol. 5, no. 1, pp. 48-50.
34. Ovsyannikova E. G., Israpilova Z. M., Zaklyakova L. V., Popov E. A. Allel'nyy polimorfizm gena HLA-DRB1 pri khronicheskom mieloleykoze [The allelic polymorphism of HLA-DRB1 gene in chronic myeloleukemia]. Fundamental'nye issledovaniy [Fundamental Research], 2011, no. 10-3, pp. 538-541.
35. Ovsyannikova E. G., Popov E. A., Davydkin I. L., Levitan B. N., Zaklyakova L .V., Shcherbak L. A., Teply A. D. Sovremennye aspekty diagnostiki, prognozirovaniya i lecheniya khronicheskogo mieloleykoza [Modern aspects of diagnosis, prognosis and treatment of chronic myeloid leukemia]. Astrakhanskiy meditsinskiy zhurnal [Astrakhan Medical Journal], 2015, vol. 10, no. 3, pp. 27-44.
36. Popov A. F. Lechenie malyarii (lektsiya) [Treatment of malaria (lecture)]. Zhurnal infektologii [Journal of Infectology], 2014, vol. 6, no. 1, pp. 5-12.
37. Preobrazhenskiy D. V., Sidorenko B. A., Shatunova I. M., Stetsenko T. M., Skavronskaya T. V. Tiazidnye i tiazidopodobnye diuretiki kak kraeugol'nyy kamen' sovremennoy antigipertenzivnoy terapii [Thiazide and thiazide-like diuretics as a principal choice of modern antihypertension treatment] Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal [Russian Journal of Cardiology], 2004, no. 4 (48), pp. 5-13.
38. Pushkar' D. Yu., Belousov Yu. B., Rasner P. I., Dukhanin A. S., Maneshina O. A. Issledovanie stepeni uroselektivnosti preparata omnik (tamsulozin) i ego genericheskikh analogov [The study of the degree of uroselectivity of the drug omnic (tamsulosin) and its generic versions] Consilium Medicum, 2009, vol. 11, no. 7, pp. 66-69.
39. Romanova I. S., Kozhanova I. N., Gavrilenko L. N., Sachek M. M. Primenenie nesteroidnykh protivo-vospalitel'nykh sredstv v period beremennosti (praktika naznacheniya vrachey i rekomendatsii v sootvetstvii s doka-zatel'noy meditsinoy) [The use of non-steroidal anti-inflammatory drugs during pregnancy(based on publications study purpose of doctors and recommendations under evidence-based medicine)]. Retsept [Prescription], 2014, no. 3 (95), pp. 40-51.
40. Slavin L. E., Godzhaev B. N., Zamaleev A. Z. Sovremennye podkhody k mestnomu lecheniyu gnoynonek-roticheskikh oslozhneniy sindroma diabeticheskoy stopy [Modern approaches to local treatment of pyo-necrotic complications of the diabetic foot syndrome]. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal [Kazan Medical Journal], 2012, vol. 93, no. 2, pp. 301-303.
41. Stepanchenko M. V., Zaytsev V. G., Gutorov S. L. Afatinib: novye vozmozhnosti terapii raka legkogo s na-lichiem aktiviruyushchikh mutatsiy EGFR [Afatinib: new treatment options for lung cancer with activating EGFR mutations]. Meditsinskiy sovet [Medical Council], 2015, no. 8, pp. 50-54.
42. Turovaya A. Yu., Kade A. Kh., Uvarov A. V., Zanin S. A., Uvarova I. V. Antiaritmicheskie effekty neko-torykh psikhotropnykh preparatov v usloviyakh eksperimental'noy modeli tsentral'noy takhiaritmii u koshek [Antiarrhythmic activity of some psychotropic drugs in central tachyarrhythmia experimental models in cats]. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya [Modern Problems of Science and Education], 2014, no. 5, pp. 526.
43. Tyulyandin S. A., Nosov D. A. Ingibitory tirozinkinazy retseptora epidermal'nogo faktora rosta u bol'nykh nemelkokletochnym rakom legkogo: 10 let spustya [Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in pa-tientsw non-small cell lung cancer: ten years later], Zlokachestvennye opukholi [Malignant Tumors], 2012, no. 2-1, pp. 6-14.
44. Fedotova Yu. O. Neyrogormonal'nye mekhanizmy antidepressivnogo deystviya ketanserina u ovarioektomi-rovannykh krys [Neurohormonal mechanisms of the antidepressant effect of ketanserin in ovariectomized rats]. Ney-rokhimiya [Neurochemical Journal], 2010, vol. 27, no. 4, pp. 315-321.
45. Fedotova Yu. O. Perspektivnost' primeneniya serotoninotropnykh veshchestv dlya terapii povedencheskikh rasstroystv pri defitsite estrogenov [Perspectives of serotonergic agents application for therapy of behavioral disorders at estrogen deficiency]. Psikhofarmakologiya i biologicheskaya narkologiya [Psychopharmacology and Biological Nar-cology], 2008, vol. 8, no. 1-2-1, pp. 2280-2285.
46. Khalimov T. A., Kazakbaev R. A., Bikbova G. M. Rezul'taty primeneniya riboflavina dlya diagnostiki travm i zabolevaniy rogovitsy [The results of the use of Riboflavin for the diagnosis of injuries and diseases of the cornea]. Sovremennye tekhnologii v oftal'mologii [ModernTechnologies in Ophthalmology], 2014, no. 4, pp. 76-77.
47. Kharlamov D. A., Zenkov L. R., Sarapulova A. A., Ayvazyan S. O., Prityko A. G. Lamotridzhin v lechenii farmakorezistentnoy epilepsii u detey [Lamotrigine in therapy of drug-resistant epilepsy in children], Nevrologicheskiy zhurnal [The Neurological Journal], 2003, vol. 8, no. 4, p. 30.
48. Chirkin A. A., Gorovaya M. V. Riboflavin: biologicheskie, meditsinskie i ekologicheskie aspekty [Riboflavin: biological, health and environmental issues]. Uchenye zapiski Uchrezhdeniya obrazovaniya «Vitebskiy gosu-darstvennyy universitet im. P.M. Masherova» [Scientific Notes of the Educational Institution "Vitebsk State University named after P.M. Masherov"], 2004, vol. 3, pp. 244-258.
49. Shkalev M. V., Dikinov Z. Kh., Bashtanenko A. F. Aminodigidroftalazindion natriya i giperbaricheskaya oksigenatsiya v lechenii posttravmaticheskogo uveita [Aminodihydrophthalasindione sodium and hyperbaric oxygenation in treatment of post-traumatic uveitis]. Izvestiya Kabardino-Balkarskogo nauchnogo tsentra RAN [The News of Kabardino-Balkarian Scientific Center of RAS], 2014, no. 6 (62), pp. 285-290.
