CC BY
173
-жмшж шжшш-
Биотрансформация и фармакокинетика морфолинсодержащих лекарственных препаратов
Бастрыгин Д.В., Колыванов Г.Б., Жердев В.П.
ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН, Москва
Резюме
В обзоре рассмотрены особенности фармакокинетики лекарственных препаратов, содержащих морфолиновый цикл. Большое внимание уделено биотрансформации данных соединений. Дана краткая характеристика фармакологических эффектов морфолинсодержащих лекарственных препаратов.
Ключевые слова: биотрансформация, фармакокинетика, морфолиносодержащие лекарственные препараты.
Введение
Препараты, содержащие морфолиновый цикл, в зависимости от строения молекул могут проявлять различное фармакологическое действие [10]. В литературе имеются работы обзорного характера по веществам, содержащим морфолиновый цикл. В них рассматривается фармакологическая активность данной группы соединений. В то же время в литературе не отражены обобщения имеющихся данных, в неполной мере описаны какие-либо эмпирические взаимосвязи фармакологического действия с химическим строением соединения [7, 14]. Как правило, в литературе морфолиновый фрагмент рассматривается не как основная часть молекулы, а как дополнительная или вторичная.
Морфолин легко вступает в различные реакции нуклеофильного замещения, которые приводят к синтезу различных по фармакологическому эффекту соединений. Учитывая данный факт, а также доступность сырья и достаточную простоту исполнения реакций химического синтеза, можно считать поиск лекарственных препаратов (ЛП) в этом ряду органических веществ весьма перспективным [10].
Препараты, содержащие морфолиновый цикл, обладают антимикробным и бактерицидным действием [1, 4, 8, 24, 45, 79]. Известны морфолинсо-держащие препараты, проявляющие фармакологическую активность при заболеваниях сердечнососудистой системы (ССС) [2, 3, 10-13, 16].
Весьма широко используются морфолинсо-держащие препараты для лечения заболеваний центральной нервной системы и стимулирования умственной деятельности [5, 6, 10, 15, 50, 58, 74, 105, 115].
Хорошо известно анальгезирующее действие морфолинсодержащих препаратов, которое они
часто проявляют наряду с другими видами фармакологической активности [7, 9, 38, 98].
Анализируя литературные данные о фармакологической активности морфолинсодержащих лекарственных препаратов, можно заключить, что они обладают широким спектром фармакологического действия. Большинство из них относятся к следующим фармакологическим группам: противомикробные средства, анальгетики, сердечно-сосудистые средства, нейротропные средства. Установлены следующие основные закономерности зависимости фармакологической активности от строения молекул морфолинсо-держащих ЛП:
1) Наиболее активны морфолиды замещенных органических кислот, у которых отчетливо выражено действие на сердечно-сосудистую и центральную нервную системы, а также антимикробная активность;
2) Наличие в молекулах других гетероциклических фрагментов способствует проявлению анальгетической активности (фрагменты ура-цила, триазина, пиримидина) и действию на ЦНС (имидазольные (бензимидазольные), пиримидиновые, фурановые радикалы);
3) Морфолинсодержащие препараты часто проявляют комплексное фармакологическое действие, что делает их весьма ценными препаратами;
4) Наличие сравнительно доступных способов получения и широкий спектр фармакологического действия таких веществ дают основание считать их весьма перспективными в практическом отношении;
5) Дальнейшее изучение зависимости активности морфолинсодержащих ЛП от строения их молекул даст возможность осуществлять целенаправленный синтез ценных лекарственных средств.
Биотрансформация морфолинсодержащих лекарственных препаратов
Одним из важных этапов в исследовании и разработке нового лекарственного препарата является изучение его биотрансформации. Необходимо определить интенсивность метаболических процессов, основные пути биотрансформации, отметить различия в количественном и качественном составе метаболитов в плазме крови, органах, моче и кале. Многие препараты, применяющиеся совместно при терапии различных патологических состояний, могут влиять друг на друга как на фар-макокинетическом, так и на фармакодинамиче-ском уровне. Это связано в первую очередь с ин-гибирующим или индуцирующим воздействием на один или несколько изоферментов системы CYP450 [37, 72]. Поэтому также крайне необходимо оценить возможное влияние препаратов на те или иные изоформы цитохрома P450 с целью предупреждения нежелательных реакций при совместном приёме лекарственных препаратов.
В данном разделе рассматривается метаболизм препаратов, имеющих в своей структуре морфо-линовое кольцо. Данная группировка встречается чаще в структуре психотропных, сердечно-сосудистых, противомикробных лекарственных препаратов, а также анальгетиков. Поэтому основной акцент сделан на препараты, действующие на центральную нервную систему (ЦНС) и ССС, хотя для обеспечения большей объективности описано несколько препаратов и из других фармакологических групп.
Ребоксетин — (+-)-(2R*)-2-[AS*] — A - (о-этокси-фенокси)оензил]морфолин (табл. 1) относится к группе антидепрессантов, является селективным ингибитором обратного захвата норадрена-лина [21, 23]. У человека метаболизируется в печени главным образом при участии изофермен-та CYP3 A4 цитохрома P450 с образованием трёх неактивных производных [43].
При исследовании in vitro было установлено, что основным путем биотрансформации является О-дезалкилирование [109]. Однако в результате проведенного анализа метаболитов в моче у различных видов животных и человека можно сделать вывод, что ребоксетин метаболизируется по трём основным направлениям, несущественно отличающимся от метаболизма in vitro:
1) Гидроксилирование этоксибензольного кольца;
2) Деалкилирование этоксигруппы;
3) Образование свободной гидроксигруппы и окисление морфолинового кольца, с образованием промежуточного морфолона с дальнейшим раскрытием морфолинового цикла (крысы, люди, собаки).
У обезьян раскрытие морфолинового цикла не наблюдалось [34]. В моче крыс сложно выделить какой-либо мажорный метаболит, в то время как у мышей, собак и обезьян основным метаболитом является продукт, образующийся после ги-дроксилирования этоксибензольного кольца (6,6, 7,1 и 7,8%, соответственно). У всех видов животных метаболиты присутствовали в виде глюкуроноко-ньюгатов и/или сульфоконьюгатов [42].
Оценивая количество метаболитов и направления их биотрансформации, можно сделать вывод, что ребоксетин подвергается интенсивному метаболизму с преобладанием окислительных процессов. Среди основных изоферментов CYP450, вовлеченных в метаболизм лекарственных препаратов, CYP2 D6 может быть не только ингибирован, но и принимать участие в метаболизме, в частности антидепрессантов. При оценке вклада CYP2 D6 у 8 быстрых метаболизаторов дебризохина после и в течение совместного применения хинина (препарат-ингибитор) с ребоксе-тином [89] не было обнаружено значимых различий в абсорбции и фармакокинетике ребоксетина. Данный факт может свидетельствовать о том, что CYP2 D6 либо не участвует в метаболизме ребоксе-тина, либо участвует, но с очень слабой интенсивностью. На основании этих данных можно предположить, что совместный приём ребоксетина с дру-кими препаратами, которые метаболизируются данной изоформой, может привести к меньшим побочным реакциям, в отличие от большинства применяемых на сегодняшний день антидепрессантов [42], что можно рассматривать как преимущество при выборе препарата для наиболее безопасной терапии.
Вилоксазин — (К£)-2-[(2-этоксифенокси)метил] морфолин (табл. 1) является бициклическим антидепрессантом [25].
В работе David E. Case и Peter R. Reeves была изучена биотрансформация вилоксазина на здоровых добровольцах после перорального приёма с целью сравнения основных направлений биотрансформации препарата у человека с животными (крысы, собаки) и идентификации мажорных метаболитов в плазме крови человека. В результате данного исследования установлено, что O-деалкилирование, характерный путь метаболизма у крыс [32], не является основным для человека. Биотрансформация вилоксазина у человека более близка к биотрансформации у собак, чем у крыс. У людей глюкуронид 5-гидроксивилокса-зина обнаруживается в моче в значительных количествах — около половины от введенной дозы препарата, в то время как свободный 5-гидрокси-вилоксазин обнаружен в следовых количествах, что говорит об интенсивном процессе глюкуро-нирования. Как и у собак, морфолоновое про-
изводное, образующееся при окислении морфо-линового фрагмента, подвергается дальнейшему гидроксилированию бензольного кольца с образованием более полярного продукта. Далее ги-дроксилированное производное выводится в виде соответствующего глюкуронида [31].
Несмотря на сходство метаболизма вилоксази-на у собак и у человека, можно выделить и некоторые отличия. Для человека характерно образование гидроксилированных производных с последующей их элиминацией из организма в виде глю-куронидов. У собак же данный путь метаболизма менее интенсивен, чем у людей. Для данного вида животных более характерны метаболические превращения в морфолиновом кольце (образование ^метил^-оксида, окисление морфолинового кольца, ^метилирование) [32].
В плазме крови крыс в больших количествах обнаруживается конъюгированное производное дезалкилированного вилоксазина, в то время как неизмененный препарат составляет лишь малую часть. У собак же и у людей наблюдается обратная картина — в больших количествах в плазме крови определяется неизмененный препарат [32].
Ни один из метаболитов не проявил сходной или сколько-нибудь значимой фармакологической активности по сравнению с неизмененным препаратом [31, 32].
Инделоксазин — 2-(3-H-инден-4-илоксиметил) морфолин (табл. 1) препарат, обладающий антиде-прессантной активностью.
Быстрое снижение радиоизлучения неизмененного препарата по сравнению с общей радиоактивностью, а также небольшое количество неизмененного препарата в моче и кале говорит о том, что препарат интенсивно метаболизируется при пероральном введении. После введения препарата перорально с использованием метода радиоактивной метки было установлено, что основным метаболитом в плазме крови является метаболит М-2, который образуется при гидроксилирова-нии инденовой части молекулы и составляет 23 % от общей радиоактивности. Неизмененный препарат и метаболит М-1, образующийся при окислении морфолинового кольца, также определяются в значительных количествах — 9 % от общей радиоактивности. М-2 является также основным метаболитом в моче. Метаболит М-1 в моче не определялся, а радиоактивность, соответствующая неизмененному препарату, составила менее 1 % от общей радиоактивности [57].
После обработки проб мочи в-глюкуронидазой и при использовании метода тонкослойной хроматографии (ТСХ) пятна некоторых метаболитов перестали детектироваться, что говорит о присутствии в-глюкуронидов. После обработки мочи арилсульфатазой не было обнаружено каких-либо
изменений, что говорит об отсутствии уронил-сульфатов.
Таким образом, основными путями биотрансформации для данного препарата являются: образование дигидродиолпроизводного (М-1), ги-дроксилирование инденового кольца (М-5, М-7), N-ацилирование (M-4), окисление морфолинового кольца с последующим его разрывом (М-1, M-6) [57].
Гефитиниб — 4-Гуазаметиламин, N-^-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-[3-4-морфолин)про-окси] (табл. 1), противоопухолевое средство группы анилинохиназолинов, селективный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) для лечения немелкоклеточ-ного рака лёгкого. Подвергается окислительному метаболизму посредством изофермента CYP 3 A4. In vitro показано, что изоферменты CYP 3 A5 и CYP 2 D6 также вносят незначительный вклад в биотрансформацию препарата [64, 70]. Метаболизм ге-фитиниба происходит по трём основным направлениям: метаболизм N-пропилморфолиновой группы (основной путь), деметилирование меток-сильной группы и окислительное дефторирова-ние. Морфолиновое кольцо гефитиниба является основной мишенью для изоферментов CYP450, так как большинство обнаруженных метаболитов — это продукты биотрансформации морфолиновой части молекулы [68].
В работе McKillop D. с соавт. проведено исследование видоспецифичности метаболических путей гефитиниба (крысы, собаки, человек). Установлено, что у крыс основным направлением биотрансформации является окисление морфо-линового кольца. Окисление по морфолиновой части молекулы, вместе с О-деметилированием, также являются основными метаболическими путями у собак. Вместе с тем, у данного вида животных было отмечено окислительное дефтори-рование, хотя и в меньшей степени, по сравнению с остальными метаболическими путями. У человека метаболизм препарата имеет больше общего с таковым у собак, чем у крыс. Основные направления биотрансформации гефитиниба у человека — О-деметилирование и окисление морфолинового кольца [69].
Основной метаболит, определяемый в плазме крови человека — О-дезметилгефитиниб, который обладает в 14 раз меньшей фармакологической активностью по сравнению с гефитинибом и маловероятно, что он вносит вклад в реализацию фармакологического эффекта [73].
Морацизин — [10-[3-(4-морфолинил)-1-оксо-пропил]-10Н-фенотиазин-2-ил] карбаминовой кислоты этиловый эфир (табл. 1) — производное фе-нотиазина, являющееся антиаритмическим препаратом подкласса !с [106].
Методом радиоактивной метки на здоровых добровольцах был изучен метаболизм препарата. Показано, что препарат интенсивно метаболизи-руется в печени с образованием большого количества метаболитов [80]. Обнаружено, что 2 метаболита (2-амино-10-(3-морфолинопропионил) фе-нотиазин и [10-(3-аминопропионил)фенотиазин-2-ил]карбамат), имеющие период полувыведения в 4-7 раз больше неизмененного препарата, обладают структурным сходством с антиаритмическими препаратами I класса. Выдвинуто предположение о возможной активности данных метаболитов, обусловливающее столь продолжительное действие морацизина.
Интересно отметить, что метаболит, ранее идентифицированный как этил [10-(3-аминопро-пионил)фенотиазин-2-ил]карбамат и содержащий алкиламинную группировку, может быть отнесен по химической структуре к антиаритмическим препаратам I класса и может также проявлять более высокую фармакологическую активность, чем неизмененный препарат [80, 88, 93]. Данный метаболит характеризуется также более продолжительным периодом полувыведения (в 6 раз) по сравнению с исходным соединением, что может являться косвенным подтверждением фармакологической активности.
Единственным метаболитом, определяемым у всех добровольцев, оказался 2-амино-10-глюк-уронофенотиазид. Данный метаболит составляет самую значительную часть в общей радиоактивности (11 %) при исследовании методом радиоактивной метки и обладает довольно продолжительным периодом полувыведения (17 ч). Однако маловероятно, что данный метаболит обладает фармакологической активностью, так как в его молекуле нет характерной функциональной группы (в виде морфолинового кольца или свободной аминогруппы), характерной для данного класса фармакологически активных веществ [80].
Рассчитанное значение периода полувыведения для общей радиоактивности составило 85,2 ч, а самый пр одолжительный е1 составил 23,6 ч для метаболита морацизина. Величина е1 согласуется с данными представленными ранее [52]. Столь продолжительный период полувыведения для общей радиоактивности нельзя объяснить присутствием какого-то одного метаболита. Более продолжительный период полувыведения для общего излучения по сравнению с самым длительным периодом полувыведения одного из метаболитов можно объяснить процессом энтерогепатической циркуляции метаболитов. Показано, что при измерении интенсивностей излучения отдельных метаболитов содержание их было ниже предела обнаружения. Но при измерении общего излуче-
ния обнаруживается значительное его увеличение [80].
Препарат индуцирует свой собственный метаболизм: при многократном введении препарата период полувыведения снижается до 2 часов. Несмотря на то, что концентрация препарата в плазме крови при многократном введении снижается, это не влияет на фармакологический эффект [27].
Линезолид — (£)-^-({3-[3-фторо-4-(морфонил-4 -ил)фенил] -2 - окс о-1,3- оксаз олидин-5 -ил}метил) ацетамид — представляет собой синтетический антибиотик (табл. 1), используемый для лечения тяжёлых инфекционных заболеваний, вызванных грамположительными бактериями, которые устойчивы к другим антибиотикам. Представитель класса оксазолидинонов.
У линезолида обнаружено два основных метаболита (PNU-142586 и PNU-142300), образующиеся в процессе окисления морфолинового кольца. Неферментативное образование PNU-142586 — ступень, ограничивающая скорость выведения линезолида. Линезолид, два основных метаболита и несколько других метаболитов в основном выводятся с мочой [65].
Линезолид находится в системном кровотоке в основном в виде исходного соединения и выводится в неизменённом виде и в виде двух неактивных карбоновых кислот, PNU-142586 и PNU-142300. Также обнаружены другие вторичные метаболиты. У крыс, собак и мышей скорость выведения зависит от интенсивности метаболизма [95].
Исследования in vitro проводили, чтобы определить печёночные ферменты, участвующие в метаболическом окислении линезолида. В микросомах печени человека линезолид окисляется до единственного метаболита, гидроксилинезоли-да. В исследованиях in vitro показано, что линезо-лид не метаболизируется следующими ферментами CYP450: CYP1 A2, CYP2 C9, CYP2 C19, CYP2 D6, CYP2 E1 и CYP3 A4. Дополнительные исследования in vitro исключили роль флавин-содержащей монооксигеназы и моноаминоксидазы как ферментов, участвующих в образовании метаболита лине-золида. Однако обнаружено, что оптимальные условия образования метаболита возникают в щелочной среде (при pH 9,0), из чего следует, что в метаболизме линезолида может участовать неизвестный изофер-мент системы Р450, не исключён и альтернативный путь окисления в микросомах [114].
Молсидомин — этиловый эфир N-карбокси-3-морфолино-сиднонимина (табл. 1) — является активным нитровазодилататором. Оказывает также антиагрегантное, анальгезирующее и ан-тиангинальное действие. Применяется при сердечной недостаточности, остром инфаркте миокарда, стенокардии, ИБС [53, 75, 90].
Изучена биотрансформация молсидомина у человека (рис. 1). Показано, что препарат интенсивно метаболизируется в печени путем ферментативного дезэтилкарбоксилирования с образованием фармакологически активного соединения SIN-1 (3-морфолино-сиднонимин), из которого образуется весьма нестойкое вещество SIN-1a ^-морфолино^-аминосинтонитрил), выделяющее NO с образованием фармакологически неактивного соединения SIN-1C. Последующее окисление морфолинового фрагмента приводит к его разрыву и образованию метаболитов Е и Ег Также в моче был обнаружен диги-дроксилированный метаболит I, который, скорее всего, является промежуточным продуктом в образовании метаболита E (рис. 1). В процессе биотрансформации образуются и другие метаболиты. Метаболизм молсидомина заканчивается образованием тиоционата (метаболита F) [90].
В работе Wilson I. с соавт. методом радиоактивной метки на различных видах животных (крысы, кролики, собаки) показано, что направления метаболизма у данных видов животных одинаковы. Однако существует различие в количестве основных метаболитов, характерных для каждого вида животных. Так, у собак основным метаболитом, определяемым в моче, является метаболит Ер в то время как у крыс основной метаболит в моче — SIN-1. У кроликов и крыс выводятся приблизительно одинаковое количество метаболитов Е и Ер а у собак данное соотношение равно 1:4. У собак также обнаружены 2 метаболита (G и H), структура которых не была подтверждена и которые не регистрируются в значительных количествах у крыс и кроликов. У кроликов обнаружено очень незначительное количество метаболита SIN-1 в моче. Также установлено различие в концентрациях тиоционата в моче у животных разных видов. Различия в концентрациях могут быть объяснены различной интенсивностью биотрансформации и скоростью выведения тиоционата у этих видов животных [112].
Моклобемид — 4-хлор-Ы-(2-морфолиноэтил)-бензамид (табл. 1) — антидепрессант, ингибитор МАО обратимого действия, влияет преимущественно на МАО типа А [29].
Моклобемид подвергается интенсивной биотрансформации в печени человека. Основными метаболитами, определяемыми в плазме крови, являются лактамное производное (Ro 12—8095), образующееся в процессе окисления морфоли-новой части молекулы, и N-оксид (Ro12—5637), который обладает слабой фармакологической активностью как ингибитор МАО-А. Два метаболита, образующиеся после раскрытия морфолоного цикла, проявили фармакологическую активность в отношении МАО-В [55].
SIN-1A
О 1
Рис. 1. Пути биотрансформации молсидомина
Моклобемид метаболизируется в печени в ходе окислительных реакций изоферментами CYP2 C19, CYP2 D6 и CYP1 А2. Основными метаболитами являются N-оксид (Ro 12—5637) и лактамное производное (Ro 12—8095) [48].
В исследовании Gram с соавт. на здоровых добровольцах было показано, что данный препарат является слабым ингибитором CYP2 C19 и в ещё меньшей степени CYP2 D6 и CYP1 А2 [63, 47]. Установлено, что у человека основными направ-ленииями биотрансформации моклобемида являются: окисление морфолинового кольца, дезами-нирование и гидроксилирование ароматического кольца [55].
Также выявлено, что моклобемид является препаратом субстратом CYP2 D6, так как соче-танное введение препарата с маркером CYP2 D6 —
О
Фармантативноа опц* планка
оО У
Раскрыта цикла
О
о
I Высвобождение WQ | N ^Q
о^лА
\--♦Пйд
Таблица 1
Фармакокинетические свойства морфолинсодержащих ЛП и их метаболитов у крыс, человека и in vitro
№ Название препарата и его структурная формула Основное направление метаболизма Активные соединения в крови t1/2 препаратов и их метаболитов из организма, час Источники литературы
1 Молсидомин 0 O^N Ферментативное деалкилирование с последующим раскрытием цикла 51Ы-1 1 [90,96]
2 Морацизин с^-о о/ ^ Образование 2-амино-10-глюкуронофенотиазина 12 Неизмененный препарат 2-амино-10-(3-морфолинопропионил) фенотиазин и [10-(3-аминопропионил) фенотиазин-2-ил]карбамат 2-6 8,9 18 [80, 94, 113]
3 Афобазол .N S ^ О Образование гидроксилированного производного и окисление морфолинового цикла2 Неизмененный препарат СоединениеМ-11 0,53 0,48 [15]
4 Моклобемид ^^ о [ 0 Окисление морфолинового кольца с последующим его раскрытием 1 Неизмененныи препарат N -оксид №12-5637) Лактамное производное № 12-8095) 2-4 [48, 55]
5 Ребоксетин J н н аь Гидроксилирование 1 О-дезалкилирование3 Неизмененный препарат 13 [34, 42, 109]
6 Вилоксазин СНз Гидроксилирование 1 О-дезалки лирование 2 Неизмененный препарат 2,5-4 [31, 32]
7 Инделоксазин .. Q сб ■ Гидроксилирование 2 Неизмененный препарат 2,2 [57]
8 Линезолид О^Л _ о *—N Н Окисление морфолинового кольца с последующим его раскрытием1 Неизмененный препарат 5-7 [65, 95]
9 Гефитиниб О-деметилирование 1 Раскрытие морфолинового цикла из Неизмененный препарат 3-6 [68, 69]
Примечание: 1 — направления биотрансформации, характерные для человека; 2—направления биотрансформации, характерные для крыс; 3—направления биотрансформации при исследовании in vitro
декстрометорфаном не привело к изменениям в фармакокинетике моклобемида.
Сам морфолин, как химическое соединение практически не подвергается биотрансформации у крыс (90 % от введенной дозы выводится в течение 3 дней) [18]. Окисление морфолинового кольца в соответствующие морфолоны встречается в метаболизме различных ЛП, содержащих морфоли-новый цикл: доксапрам [84], вилоксазин [31, 32], молсидомин [90], эморфазон [49], ребоксетин [42] и другие. Фактически, этот путь метаболизма является основным в биотрансформации морфоли-новой части молекулы. Дальнейшие метаболические превращения приводят, как правило, к раскрытию кольца с образованием более полярных структур, содержащих гидроксильную и/или карбоксильную группу (рис. 2).
Рис. 2. Метаболические изменения в морфолиновом кольце, характерные для вилоксазина и CERM 1841
Представленные в табл. 1 данные по биотрансформации и фармакокинетике морфолинсодержа-щих ЛП могут иметь практическое значение при создании и изучении новых родственных структур, а также при клиническом назначении подобных препаратов. Характерными примерами могут служить следующие препараты: моклобемид [55], ребоксетин [42], А-74273 [40], гефитиниб [68], тимолол [103]. Раскрытие морфолинового цикла у А-74273 обусловлено взаимодействием с изофер-ментом 3 А4 CYP [40], что позволяет предположить участие данной изоформы в метаболизме морфо-линового цикла и у других лекарственных препаратов.
Таким образом, образование морфолонов является характерной особенностью метаболизма структур, содержащих морфолиновое кольцо [57].
Фармакокинетика морфолинсодержащих лекарственных препаратов
Ребоксетин — антидепрессант, селективный ингибитор обратного захвата норадреналина (СИ-ОЗН) [21, 23, 42].
Всасывание. Ребоксетин у человека быстро всасывается при приёме внутрь, имеет линейную кинетику в дозе до 12 мг/сут. Биодоступность составляет 94,5 %, максимальная концентрация в плазме
достигается через 2—4 ч [43], приём пищи не влияет на абсорбцию. После приёма в дозе 4 мг Cmax в крови (130 нг/мл) достигается через 2 ч.
Распределение. Связывание с белками плазмы (преимущественно с а:-гликопротеином) составляет 97 %. Объём распределения — 0,5 л/кг. Равновесная концентрация в крови зависит от дозы, составляет 50—160 нг/мл, достигается в течение 5 дней после начала приёма. t1/2 el — 13 ч.
Выведение. Выводится преимущественно почками (78 % дозы, в т. ч. 10 % — в неизменённом виде).
При сравнении путей выведения ребоксетина и его метаболитов можно отметить, что при использовании метода радиоактивной метки в течение 96 часов у грызунов (мыши, крысы) около 50 % (от общей радиоактивности) введенной дозы препарата выводится с мочой, приблизительно столько же выводится с калом. У обезьян выведение с мочой является доминирующим путем экскреции (66 %), в то время как с калом выводится около 16 % [34].
Неизмененное соединение не детектировалось в суточной моче крыс, обнаруживается в следовых количествах в суточной моче мышей (0,03 %), и выводится в количестве 1,9 % и 2,5 % от введенной дозы с суточной мочой у собак и обезьян, соответственно [34].
При изучении фармакокинетики ребоксетина на здоровых добровольцах установлено, что значения C и AUC, как и в случае с животными
max ' J
(мыши, крысы, собаки, обезьяны), были в 2 раза больше для ORR-изомера, чем для (+)SS-изомера. Время достижения максимальной концентрации для обоих энантиомеров равно 2 часам. Не обнаружено статистически значимого различия в значениях t1/2 el для обоих энантиомеров ((RR) 13,8±1,9 ч, (SS) 13,9±5 ч). Связывание с белками является сте-реоселективным. (RR)-энантиомер более прочно связывается с белками, чем ^)-энантиомер. Фар-макокинетические параметры, полученные у здоровых добровольцев, обоих энантиомеров очень близки с таковыми, полученными у различных видов животных [34, 42].
Фармакокинетические взаимодействия. У человека метаболизируется в печени главным образом при участии изофермента CYP3 A4, и совместный приём ребоксетина с ингибиторами данного изо-фермента может значительно повысить содержание неизмененного препарата в крови, что, как правило, приводит к нежелательным реакциям со стороны организма [43]. Таким образом, ребоксетин имеет ограниченное применение с ингибиторами CYP3 A4, например, с противогрибковыми препаратами (кетоконазол), макролидными антибиотиками (эритромицин) или с флувоксамином [51].
Нежелательно совместное применение ребок-сетина с бензодиазепиновым транквилизатором
лоразепамом. Данный препарат, как и метаболиты ребоксетина, выводится в виде глюкуроноконью-гатов [60] и наиболее часто применяется при совместной терапии, что может привести к нежелательным побочным эффектам [34].
Фармакокинетическое взаимодействие между лоразепамом и ребоксетином было изучено Jannuzzo с соавт. на здоровых добровольцах [56]. На фоне приёма ребоксетина не было обнаружено значительных изменений в фармакокинетике неизмененного лоразепама и его коньюгирован-ного производного. Хотя по сравнению с фарма-кокинетическими параметрами, полученными для лоразепама без совместного приёма ребоксе-тина, наблюдались незначительные изменения в фармакокинетике. Например, более длительное время достижения максимальной концентрации от 1,3±0,4 до 2,8±0,9 ч, небольшое снижение C 28±4 против 26±3 нг/мл или небольшое уве-
max -f / J
личение периода полувыведения 15,2±2,4 против 16,2±2,3 ч. Данные статистически значимые, но небольшие изменения являются не столь клинически важными [42].
Влияние пола, возраста и сниженной функции печени и почек на фармакокинетику препарата. Длительный приём ребоксетина и пол пациента не влияют на фармакокинетику препарата [42]. Тем не менее, у пожилых лиц и пациентов с нарушением функции почек и печени может потребоваться коррекция дозы препарата [36, 85].
Вилоксазин — бициклический антидепрессант [25].
Как ребоксетин и тенилоксазин, вилоксазин обладает свойствами, характерными для СИОЗН [82, 92].
Различные исследования [26, 77, 104] показали, что вилоксазин, как антидепрессант, обладает сходным фармакодинамическим профилем с ими-прамином.
В работе DavidE. Case и PeterR. Reeves изучена фармакокинетика вилоксазина на здоровых добровольцах после перорального приёма препарата [31].
Всасывание. Установлено, что препарат быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Скорость абсорбции увеличивается при приёме препарата на пустой желудок [25]. Лишь незначительное количество неизмененного препарата выводится с калом, что подтверждает его полноту всасывания.
Распределение. Максимальная концентрация препарата в крови достигается приблизительно через 2 часа. При приёме второй дозы препарата через 4 часа после первой наблюдается небольшое увеличение Cmax, хотя после приёма третьей дозы препарата через такое же время такого увеличения Cmax не наблюдалось. Препарат не кумулируется в органах и тканях [31].
Выведение. Препарат быстро и практически полностью выводится с мочой. Только 2 % неизменённого препарата выводится с калом в течение 72 часов, что может свидетельствовать о почти полном отсутствии энтерогепатической рециркуляции. В целом, из организма в неизме-ненённом виде выводится около 12—15 % от введённой дозы препарата. Период полувыведения 2—5 часов, что меньше по сравнению с ^/2е1 три-циклических антидепрессантов. Пол практически не влияет на фармакокинетику препарата [31].
Фармакокинетические взаимодействия. Ви-локсазин увеличивает уровень фенитоина в среднем на 37 % [83]. Также значимо увеличивает концентрацию в крови теофиллина. Препарат снижает клиренс [78], что иногда приводит к передозировке теофиллином и проявлению токсических реакций [61].
Инделоксазин — препарат, обладающий антиде-прессантной активностью.
Фармакокинетика препарата была изучена на крысах после перорального и внутривенного введения с помощью метода радиоактивной метки [57].
Всасывание. Препарат полностью всасывается через ЖКТ. Биодоступность около 90 %.
Распределение. После введения вещества, меченного по атому С14, максимальный уровень общей радиоактивности достигается через 15 минут (^1/2е1 2,2 ч) Отношение неизмененного препарата к общей радиоактивности было 13,5, 5,9, 0,4 после 15 мин, 1 ч, 6 ч, соответственно. Период полувыведения равен 0,9 ч.
Выведение. Независимо от дозы и пути введения препарата 61—65 % от введенной дозы выводится с мочой и 31—36 % с калом в течение 72 часов.
Гефитиниб — противоопухолевое средство группы анилинохиназолинов, селективный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермально-го фактора роста (EGFR).
Всасывание. После приёма внутрь всасывается относительно медленно. Абсолютная биодоступность — 59 %. Приём пищи не влияет на биодоступность. При рН желудочного сока выше 5 биодоступность гефитиниба снижается на 47 % [71].
Распределение. Равновесная концентрация достигается после приёма 7—10 доз. Регулярное назначение препарата 1 раз в сутки приводит к увеличению концентрации в крови в 2—8 раз по сравнению с однократным приёмом. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови — 3—7 ч. Объём распределения гефитиниба в равновесном состоянии — 1400 л, что свидетельствует об интенсивном распределении в тканях. Наиболее высокие концентрации препарата об-
наружены в метаболизирующих органах и органах выведения — печени, почках, органе-мишени — легких, ЖКТ, а также в железистых тканях (слёзные, слюнные железы, надпочечники). Отмечена низкая проникающая способность гефитиниба через ГЭБ. Препарат также хорошо проникает в пигментированные ткани (глаза, пигментированная кожа крыс) [69]. Это характерно для основных и гидрофобных веществ, каковым является гефитиниб [62].
Низкую степень проникновении через ГЭБ можно, вероятно, объяснить тем, что некоторые транспортные системы, например гликопротеин Р, эффетивно препятствуют проникновению препарата в мозг [22].
Связь с белками плазмы крови (с сывороточным альбумином и а:-гликопротеином) — около 90 %.
Выведение. Общий плазменный клиренс гефи-тиниба — около 500 мл/мин. Период полувыведения — 41 ч. Столь большой период полувыведения говорит о наличии энтерогепатической рециркуляции. Экскретируется в основном через желчь с калом; с мочой — менее 4 % введенной дозы [69].
При умеренно выраженой печёночной недостаточности фармакокинетика существенно не изменяется.
Фармакокинетические взаимодействия. Усиливает нейтропению, вызванную применением винорелбина. Рифампицин (мощный индуктор изофермента CYP 3 А4) уменьшает АиС гефити-ниба на 83 %. Итраконазол (ингибитор изофер-мента CYP 3 А4) увеличивает АиС гефитиниба на 80 %, что может быть клинически значимым. Лекарственные средства, значительно и длительно повышающие рН желудочного содержимого, уменьшают АиС гефитиниба на 47 %. Препараты-индукторы изофермента CYP 3 А4 (фенитоин, карбамазепин, барбитураты, настойка зверобоя) могут повышать метаболизм и снижать концентрацию гефитиниба в плазме крови, что может приводить к снижению его эффективности. Одновременный приём с метопрололом (субстрат для CYP 2 D6) приводил к незначительному повышению (на 35 %) концентрации метопролола, что не является клинически значимым [101].
Морацизин — производное фенотиазина, явля-яющееся антиаритмическим препаратом подкласса 1с [106].
Всасывание. Биодоступность около 38 %. Период полувыведения 2,4 ч.
В работе Piemasz.ek с соавт. на 24 добровольцах показано влияние пищи на биодоступность мори-цизина. Приём пищи существенно не влиял на величину биодоступности препарата, рассчитанную исходя из площади под фармакокинетической кривой [81].
Распределение. Связывание с белками плазмы крови — 95 % в основном с альбуминами). Объём распределения (Vd) около 300 л. Вследствие довольно высокой степени связывания с белками, морацизин обладает значительной степенью проникновения в ткани.
Выведение. При использовании метода радиоактивной метки после перорального приёма препарата большая часть введенной дозы выводится с мочой [80, 94].
Фармакокинетические взаимодействия. В исследовании MacFarland с соавт. было показано, что совместный приём дигоксина не влияет на фарма-кокинетические параметры морацизина. Однако наблюдалось значительное увеличение интервала PR и QRS на электрокардиограмме. Таким образом, требуется постоянный мониторинг текущего состояния пациента на предмет возможных осложнений [94].
Фармакокинетические взаимодействия после введения перорально 25 мг варфарина на фоне приёма морацизина были изучены на 12 здоровых добровольцах. В данном исследовании не было обнаружено изменения параметров распределения, связывания с белками или клиренса. Выявлено небольшое, но значимое снижение периода полувыведения варфарина. Не отмечено каких-либо изменений протромбинового времени [94].
Фармакокинетические взаимодействия про-пранолола с морацизином изучены пока недостаточно. Однако не было обнаружено нежелательных межлекарственных взаимодействий или значимого изменения кровяного давления при совместном приёме препаратов [30, 87].
При совместном приёме циметидина, являющегося ингибитором окислительных процессов в печени, и морацизина наблюдалось снижение клиренса, увеличение периода полувыведения (t1/2el) и площади под фармакокинетической кривой (AUC). Несмотря на существенные изменения в фармакокинетике морацизина при совместном приёме с циметидином, не наблюдалось каких-либо нарушений на электрокардиограмме. Данный факт является подтверждением наличия одного или нескольких активных метаболитов, которые вносят значительный вклад в реализацию фармакологического эффекта [30, 87].
При совместном приёме морацизина и антипирина показано влияние морацизина на CYP450. Установлено, что препарат является индуктором системы CYP450 [94].
Линезолид — антибиотик из группы оксазоли-динонов, действующий на грамположительные кокки. Фармакокинетику линезолида исследовали у животных, здоровых добровольцев и пациентов [65, 95, 108].
Всасывание. Линезолид обладает высокой биодоступностью после перорального введения животным, время достижения C составляет 0,5—
' * ^ тах
2 часа. C и AUC изменяются линейно при изме-
max *
нении дозы в широком диапазоне [65].
Линезолид быстро всасывается после перорального введения, биодоступность при перо-ральном приёме >95 % у крыс и собак и >70 % у мышей [95].
Распределение. С белками связывается 31 % препарата, объём распределения равен 30—50 л, препарат хорошо проникает в ткани: кожу, кости, мышцы, жировую ткань, альвеолярные клетки, жидкость, выстилающую эпителий лёгких, и спинномозговую жидкость (СМЖ) [65].
Фармакокинетические исследования у крыс, собак и мышей показали, что связывание линезо-лида с белками ограничено (<35 %) и что препарат очень хорошо распределяется в органах и тканях. Объём распределения в равновесном состоянии (Vss) практически равен общему объёму жидкости организма [95].
Показано, что линезолид хорошо проникает (38±4 %) в мозговые оболочки у кроликов, и концентрация препарата в СМЖ составляет 9,5—1,8 мг/л после 2 внутривенных инъекций (20 мг/кг) [35]. Линезолид и его метаболиты выводятся также с молоком крыс во время лактации [44].
Экскреция. Для линезолида отмечена линейность Cmax и AUC в широком диапазоне доз. Пол и возраст практически не влияют на фармакоки-нетику, но у детей плазменный клиренс и объём распределения препарата выше, следовательно, плазменные концентрации при приёме эквивалентных доз препарата у детей ниже, чем у взрослых. У пациентов с незначительным или умеренным снижением функции печени или почек коррекция дозы не требуется; однако при почечной недостаточности в организме накапливаются PNU-142586 и PNU-142300 [65].
Линезолид слабо метаболизируется и регистрируется в системном кровотоке в основном в неизменённом виде. Выводится в виде исходного соединения (30 % от введённой дозы) и двух неактивных карбоновых кислот, PNU-142586 (40 % от введённой дозы) и PNU-142300 (10 % от введённой дозы). В то же время обнаружены и другие вторичные метаболиты. У крыс, собак и мышей величина клиренса зависит от интенсивности метаболизма. Выведение радиоактивной метки завершается в течение 24—48 часов. Основной путь выведения — это почечная экскреция исходного соединения и метаболитов. Линезолид подвергается реабсорбции в почечных канальцах, что значительно замедляет выведение исходного вещества и вносит вклад в суммарную величину клиренса [95].
Andes с соавт. изучали фармакокинетику линезолида у мышей в дозах 20 и 80 мг/кг. С применением жидкостной хроматографии высокого давления были определены максимальные значения концентраций 0,68 и 0,71 мкг/мл и период полувыведения 1,02 и 1,00 ч, соответственно [20].
Период полувыведения линезолида у животных составляет приблизительно 5—7 часов [46, 67].
Линезолид и его метаболиты выводятся с молоком крыс во время лактации. Концентрации препарата в молоке равны концентрациям в плазме крови самки. Неизвестно, выводится ли линезолид с молоком у кормящих женщин. Но поскольку многие препараты выводятся с молоком женщин, при назначении линезолида кормящим женщинам следует соблюдать осторожность [44].
Фармакокинетические лекарственные взаимодействия. Потенциирование действия тирамина при приёме линезолида обратимо, оно снижается при приёме пищи и не зависит от взаимодействий с псевдоэфедрином, фенилпропаноламином и дек-строметорфаном. Исследования показали, что ли-незолид в высоких дозах умеренно потенциирует действие тирамина на сердечно-сосудистую систему и что эти модели можно использовать для оценки взаимодействий, основанных на ингибировании МАО [54].
При одновременном применении линезолида и азтреонама в виде однократной внутривенной инфузии у 12 добровольцев клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не отмечено [33]. При одновременном назначении линезолида и варфарина или гентамицина [97], или фени-тоина [17] фармакокинетические взаимодействия также не возникали.
Молсидомин — является активным нитровазо-дилататором. Оказывает также антиагрегантное, анальгезирующее и антиангинальное действие. Применяется при сердечной недостаточности, остром инфаркте миокарда, стенокардии, ИБС [53, 75, 90].
Всасывание. Показано, что после однократного перорального приёма препарат быстро всасывается из ЖКТ. Значения Cmax молсидомина достигаются через 0,4—1,6 ч. Время достижения Cmax активного метаболита SIN-1 составило около 0,5 ч. Зависимость между дозой и Cmax и дозой — AUC носит линейный характер. Линейная зависимость между дозой и AUC наблюдалась также и после внутривенного введения. Абсолютная биодоступность была определена в 2 независимых исследованиях и составила около 44 % [28] и 59 % [111]. Приём пищи не влияет на скорость всасывания.
При исследовании фармакокинетики молси-домина методом радиоактивной метки было обнаружено, что после перорального приёма препарата в дозе 2 мг 92,6 % излучения было зарегистрирова-
но в моче и лишь 3,3 % в кале. Полученные данные свидетельствуют о том, что препарат полностью всасывается из ЖКТ после перорального введения [39, 112].
Распределение. Объём распределения (Vd) после введения в дозе 4 мг однократно внутривенно составил 73 л. Препарат практически не связывается с белками плазмы крови [111].
Экскреция. После внутривенного введения неизменённый препарат быстро выводится из организма. Период полувыведения молсидомина составил 1,2—1,6 ч. Показано, что данный параметр является независимым от вводимой дозы (1—4 мг). Это подтверждается линейной зависимостью между дозой и AUC после введения молсидомина. Активный метаболит SIN-1 обладает сходным с неизмененным препаратом значением t1/2el. Общий клиренс при введении молсидомина в дозе 1, 2, 4 мг составил 72, 46, 60 л/ч, соответственно.
При многократном приёме фармакокинетика препарата не отличалась от таковой при однократном приёме. Препарат не куммулировался в органах и тканях.
Фармакокинетика молсидомина и его активно -го метаболита была изучена на 6 пожилых добровольцах (средний возраст 81,1±3,1 года) и на 6 здоровых молодых добровольцах (25,5±0,6 года). Препарат принимали перорально однократно в дозе 2 мг [96]. Концентрация молсидомина в плазме крови, что подтверждается значениями Cmax и AUC, была выше у пожилых людей, чем у здоровых добровольцев. Период полувыведения и Tmax были значительно больше у пожилых добровольцев, чем у молодых. Данный факт объясняется снижением интенсивности метаболизма и элиминации как молсидомина, так и его активного метаболита. Для SIN-1 также наблюдалось возрастание величин концентрации, AUC в плазме крови, а также увеличение времени выведения.
Изучена фармакокинетика молсидомина после перорального приёма в дозе 2 и 4 мг у пациентов с ишемической болезнью сердца. Величины С и Т были сравнимы с таковыми у здоровых
max max
добровольцев. Величины концентраций в плазме крови крыс, AUC и tj/2el имели тенденцию к увеличению после введения молсидомина в дозе 2 мг у пациентов с ИБС по сравнению со здоровыми добровольцами. При введении молсидомина в дозе 4 мг эти параметры были сопоставимы для пациентов с ИБС и здоровых добровольцев. На основании литературных данных можно сделать вывод, что фармакокинетика у пациентов с ИБС существенно не отличается от таковой у здоровых добровольцев [76, 100, 107].
Однако в исследовании на 10 пациентах с сердечной недостаточностью III и IV типа, которые получали молсидомин внутрь в дозе 4 мг установ-
лено, что фармакокинетические параметры молсидомина у пациентов с сердечной недостаточностью отличаются от параметров здоровых добровольцев. Полученные данные показывают, что у пациентов с тяжёлой сердечной недостаточностью фармако-кинетика препарата изменяется из-за снижения биотрансформации препарата вследствие пониженного кровотока через печень [102].
Фармакокинетика молсидомина и его активного метаболита была изучена в 3 исследованиях в общей сложности на 21 пациенте со сниженной функцией печени. Значительно более высокие концентрации препарата в крови были получены у пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Величина абсолютной биодоступности также оказалась выше и составила 93 %, в отличие от здоровых добровольцев (44—59 %) [53, 96].
В исследовании Huber T. с соавт. была изучена фармакокинетика молсидомина после внутривенного введения в дозе 4 мг у пациентов со сниженной функцией печени [53]. Полученные значения плазменных концентраций, площади под фарма-кокинетической кривой (AUC) и периода полувыведения препарата (t1/2el) оказались значительно выше по сравнению со значениями, полученными у здоровых добровольцев [90].
Изменения в фармакокинетике молсидомина у пациентов со сниженной функией печени можно объяснить снижением интенсивности метаболизма и увеличением периода полуэлиминации препарата. Возможно, снижение интенсивности и увеличение t1/2el могут быть и у пациентов с сердечной недостаточностью, а также у пожилых людей.
Моклобемид — антидепрессант (ингибитор МАО обратимого действия, влияет преимущественно на МАО типа А) [29].
Всасывание. Абсорбция — быстрая и полная после приёма препарата внутрь. Время достижения Cmax наступает через 1 ч после однократного приёма. Css наблюдается к концу 1 недели лечения. Абсолютная биодоступность составляет 50 % [110].
Распределение. Кажущийся объём распределения — 1,2 л/кг. Связь с белками плазмы крови (альбуминами) средняя — 50 %. Легко проходит тканевые барьеры [63].
В исследовании Pons G. с соавт. показано, что проникновение моклобемида в грудное молоко после перорального приёма кормящими матерями в дозе 300 мг составило в среднем 0,057 и 0,031 % от введенной дозы для неизмененного препарата и его основного метаболита, соответственно. Такое невысокое содержание в молоке не может нанести вред младенцу [86].
Экскреция. Почечный клиренс неизменённого препарата очень низкий, поэтому после перорального приёма лекарственного вещества только 0,5 %
тШШШШНЕ [B(DW
препарата выводится в неизменённом виде с мочой [55], общий клиренс 333,0—833,3 мл/мин, t1/2el 1—2 ч.
Фармакокинетические лекарственные взаимодействия. Интенсивная биотрансформация моклобемида [55] в печени создаёт предпосылки к проявлению различного рода межлекарственных взаимодействий [19, 41, 91]. Так, например, приём блокатора Н2-гистаминовых рецепторов цимети-дина приводит к снижению клиренса моклобеми-да [91].
Исследования межлекарственных взаимодействий были проведены на здоровых добровольцах и на пациентах с депрессорными состояниями. Korn с соавт. показано, что трициклические антидепрессанты могут приниматься без периода «отмывки» после приёма моклобемида [59].
Моклобемид не взаимодействует с симпа-томиметиками (норадреналин, изопротенерол, адреналин) [116]. При совместном приёме мо-клобемида с антигипертензивными препаратами не возникало эффекта ортостатической гипо-тензии. Комбинированная терапия моклобемида с пероальными контрацептивами, глибенклами-дом, дигоксином или бензодиазепинами не показала клинически значимых межлекарственных взаимодействий. Однако циметидин увеличивает концентрацию моклобемида в плазме практически в 2 раза [117].
В исследовании Soeckel с соавт. было показано, что всасывание и фармакокинетика моклобеми-да не изменяется в зависимости от возраста [99].
Также не обнаружено различий в фармакокинети-ческих параметрах у пациентов с депрессивными состояниями [66]. Абсорбция и кинетика выведения не изменялись даже после длительного приёма препарата.
Чтобы показать влияние печёночного метаболизма на фармакокинетические параметры неизменённого препарата, была изучена фармакокине-тика моклобемида у пациентов с циррозом печени. Установлено, что после приёма препарата per os наблюдается значительная пролонгация периода полувыведения, снижение общего клиренса, увеличение биодоступности и Cmax при пероральном приёме препарата. Для больных со сниженной функцией почек, кроме изменения скорости всасывания в системный кровоток, не наблюдалось различий в кинетике между пациентами с гемодиализом и без него [99].
Заключение
Проведённый анализ литературы показал, что морфолинсодержащие ЛП обладают широким спектром фармакологической активности. Препараты данной группы обладают психотропным, антимикробным, анальгетическим эффектами, а также воздействуют на сердечно-сосудистую систему. Данный факт делает химические структуры, содержащие морфолиновое кольцо, особенно перспективными для разработки новых лекарственных препаратов.
Литература
1. Адаскевич В. П. Противогрибковые лекарственные средства в дерматологии//Вестник фармации. 2007. № 2. С. 80-91.
2. Аляутдин Р. Н. Фармакология. М.: ГЭОТАРМЕД, 2004. 592 с.
3. Асатрян Т. О, Маркарян Э. А., Арустамян Ж. С., Аветисян С. В., Маркарян Р. Э., Маркарян К. Ж., Григорян А. В. Синтез и свойства ^ациламинопроизводных 1,6,7-замещенных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4 спироциклопентанов и некоторых их аналогов//Хим. фарм. журнал. 2006. № 7. С. 16-17.
4. Байкенова Г. Г., Абдулина Г. А., Газалиев А. М, Фазылов С. Д., Кудайбергенова С. Ж. Синтез и антимикробная активность дитиокарбаматов анабазина, пиперидина и морфолина//Хим. фарм. журнал. 2004. № 1. С. 19-20.
5. Виглинская А. О. Экспериментальное изучение фармакокинетики и метаболизма оригинального селективного анксиолитика афобазола. Дис. ... канд. мед. наук. М., 2007. 123 с.
6. Вихляев Ю.И., Ульянова О.В., Воронина Т. А. Антикаталептическая активность производных 2-аминоадамантана//Хим. фарм. Журнал. 1980. № 5. С. 45-48.
7. Гагаузов Й. Н.//Химия и индустрия. 1966. Т. 38, № 7. С. 314-317.
8. Козьминых В. О., Беляев А. О., Козьминых Е. Н, Махмудов Р. Р., Одегова Т. Ф. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность 4-арил-2^-морфолино-4-оксо-2-бутеновых кислот//Хим.-фарм. журнал. 2004. № 8. С. 25-26.
9. Козьминых В. О, Беляев А. О., Козьминых Е. Н, Махмудов Р. Р., Одегова Т. Ф. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность 4-арил-2-трет-бутиламино-4-оксо-2-бутеновых кислот//Хим.-фарм. журнал. 2004. № 11. С. 19-21.
10. Коптева Н.И. Химия соединений с морфолиновым циклом. Воронеж: изд-во Воронеж. ун-та. 1991. 140 с.
11. Крыжановский С.А., Сорокина А. В., Столярук В. Н., Вититнова М. Б., Мирошкина И.А., Цорин И. Б., ДурневА.Д., Середенин С. Б. Изучение антиишемического действия «Афобазола» в условиях экспериментального инфаркта миокарда//Бюлл. экспер. биол. и мед. 2010. № 150. С. 284-287.
12. Кудрин А. Н., Воробьев В. Г. Аминокетоны. М., 1970. 327 с.
13. Лиманский Е. С., Михайловский А. Г., Сыропятов Б. Я., Вахрин М. И. Синтез амидов 2- (3,3,7-триметил-3,4-дигидроизохинолил-1) этановой кислоты и их влияние на артериальное давление//Хим.-фарм. журнал. 2009. № 1. С. 5-7.
14. Молодцова В. И. и др.//Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим. 1983. — № 1. — С. 3-13.
15. Середенин С. Б. и др. Фармакокинетика афобазола у крыс//Экспер. и клин. фармакол. 2007. Т. 70, № 2. С. 59-64.
16. Столярук В. Н., Вититнова М. Б., Крыжановский С. А. Изучение эффектов афобазола на модели реперфузионных аритмий//Вест-ник РАМН. 2010. С. 41-45.
17. AHFS Drug Information. American Society of Health-System Pharmacists. 2001. P. 835-837.
18. Akira TANAKA et al. Excretion and Distribution of Morpholine Salts in Rats//Journal of the Food Hygienic Society of Japan. 1978. № 19. P. 329-334.
19. Amrein R. et al. Interactions of moclobemide with concomitantly administered medication: evidence from pharmacological and clinical stud-ies//Psychopharmacology (Berl.). 1992. Vol. 106, Suppl. P. S2431.
20. Andes D., van Ogtrop M. L., Peng J., Craig W. A. In vivo pharmacodynamics of a new oxazolidinone (linezolid)//Antimicrob Agents Chemother. 2002. Vol 46, № 11. P. 3484-3489.
21. Andreoli V. et al. Reboxetine, a new noradrenaline selective antidepressant, is at least as effective as fluoxetine in the treatment of depression//J. Clin. Psychopharmacol. 2002. № 22. P. 393-399.
22. Ayrton A., Morgan P. Role of transport proteins in drug absorption, distribution and excretion//Xenobiotica. 2001. № 31. P. 469-497.
23. Baghai T. C., VolzH.-P., MollerH.-J. Drug treatment of depression in the 2000 s: an overview of achievements in the last 10 years and future possibilities//World J. Biol. Psychiatry. 2006. № 7. P. 198-222.
24. Baran R., Feulhade M., Datry A. et al. A randoomized trial of amorolfine 5 % solution nail laquer associated with oral terfinafine compared with terbi-nafine alone in the treatment of dermatophytic toenail onychomycoses affecting the matrix region//Br. J. Dermatol. 2000. 142. P. 1177-1183.
25. Bayliss P. F., Case D. E. Blood level studies with viloxazine hydrochloride in man//Br. J. Clin. Pharmacol. 1975. № 2. P. 209-214.
26. Bayliss P. F. C, Dewsbury A. R., Donald J. F. et al. A double blind controlled trial of 'Vivalan' (viloxazine hydrochloride) and imipramine hydrochloride in the treatment of depression in general practice//J. Int. Med. Res. 1974. № 2. P. 260-264.
27. Benedek I. H., Davidson A. F, Pieniaszek H. J. Jr. Enzyme induction by moricizine: time course and extent in healthy subjects//J. Clin. Pharmacol. 1994. № 34. P. 167-175.
28. Bergstrand R. et al. Intravenous and oral administration of molsidomine, a pharmacodynamic and pharmacokinetic study//Eur. J. Clin. Pharmacol. 1984. № 27. P. 203-208.
29. Berlin I. et al. Comparison of the monoamine oxidase inhibiting properties of two reversible and selective monoamine oxidase-A inhibitors moclobemide and toloxatone, and assessment of their effect on psychometric performance in healthy subjects//Br. J. Clin. Pharmacol. 1990. № 30. P. 805-816.
30. Butman S.M, KnollM.L., Gardin J.M. Comparison ofethmozine to propranolol andthe combination forventricular arrhythmias//Am. J. Car-diol. 1987. Vol. 60, № 7. P. 603-607.
31. Case D. E., Reeves P. R. The Disposition and Metabolism of I. C.I. 58,834 (Viloxazine) in Humans//Xenobiotica. 1975. № 5. P. 113-129.
32. Case D. E. et al. The Disposition and Metabolism of LCI. 58,834 (ViloxazJne) in Animals//Xenobiotica. 1975. № 5. P. 83-111.
33. Clemett D., Markham A. Linezolid//Drugs. 2000. Vol. 59, № 4. P. 815-827.
34. Cocchiara G. et al. Comparison of the disposition and of the metabolic pattern of Reboxetine, a new antidepressant, in the rat, dog, monkey and man//Eur. J. Drug. Metab. Pharmacokinet. 1991. № 16. P. 231-239.
35. Cottagnoud P., Gerber C.M, Acosta F, CottagnoudM, NeftelK., Tauber M. G. Linezolid against penicillin-sensitive and resistant pneumo-cocci in the rabbit meningitis model//J. Antimicrob. Chemother. 2000. Vol. 46. № 6. P. 981-985.
36. Coulomb F. et al. Pharmacokinetics of single-dose reboxetine in volunteers with renal insufficiency//J. Clin. Pharmacol. 2000. № 40. P. 482-487.
37. DahlM. L., Bertilsson L. Genetically variable metabolism of antidepressants and neuroleptic drugs in man//Pharmacogenetics. 1993. № 3. P. 61-70.
38. De Jongh D. K., Van Proosdij-Hartzema E. G. Pharmacology of (+)-, (+)-and (-)-2:2-diphenyl-3-methyl-4-morpholino-butyrylpyrrolidi-ne//J. Pharm. Pharmacol. 1957. № 9. P. 730-738.
39. Dell D., Fromson J. M, Illing H. P. A. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of molsidomine in man//Br. J. Clin. Pharmacol. 1978. № 5. P. 395-360.
40. Denissen J. F. et al. The orally active renin inhibitor A-74273. In vivo and in vitro morpholine ring metabolism in rats, dogs, and humans//Drug Metab. Dispos. 1994. № 22. P. 880-888.
41. Dingemanse J. An update of recent moclobemide interaction data//Int. Clin. Psychopharmacol. 1993. Vol. 7, № 3-4. P. 167-180.
42. Dostert P., Benedetti M. S., Poggesi I. Review of the pharmacokinetics and metabolism of reboxetine, a selective noradrenaline reuptake in-hibitor//Eur. Neuropsychopharmacol. 1997. № 7. Suppl 1. С. S23-35; discussion S71-73.
43. Fleishaker J. C. Clinical pharmacokinetics of reboxetine, a selective norepinephrine reuptake inhibitor for the treatment of patients with de-pression//Clin. Pharmacokinet. 2000. Vol. 39. № 6. P. 413-427.
44. French G. Safety and tolerability of linezolid//J. Antimicrob. Chemother. 2003. 51 Suppl 2: ii45-53.
45. Gomez-Flores A., Welsh O, Said-Fernandez S., Lozano-Garza G., Tavarez-Alejandro R. E, Vera — Cabrera L. In vitro and in vivo activities of antimicrobials against Nocardia brasiliensis//Antimicrob. Agents. Chemother. 2004. Vol. 48, № 3. P. 832-837.
46. Goodman&Gilman. The Pharmacological Basis of Therapeutics/Ed. Harman J. G., Lombard L. E. 2001. 10 th ed. P. 1260-1261, 1147.
47. Gram L. F. et al. Moclobemide, a substrate of CYP2C19 and an inhibitor of CYP2C19, CYP2 D6, and CYP1A2: A panel study [ast]//Clin Pharmacol Ther. 1995. Vol. 57, № 6. P. 670-677.
48. Hartter S. et al. The role of cytochrome P450 2 D6 in the metabolism of moclobemide//Eur/Neuropsychopharmacol. 1996. № 6. P. 225-230.
49. Hayashi T. Metabolism of 4-ethoxy-2-methyl-5-morpholino-3 (2 H)-pyridazinone (emorfazone). Effect of inducer pretreatment on oxygenation of the morpholino moiety in guinea pigs//Chem. Pharm. Bull. 1982. № 30. P. 3748-3756.
50. Hayes A. G., Chang T. Determination of indeloxazine, a new antidepressant agent, in human plasma by gas-liquid chromatography with electron-capture detection//Journal of Chromatography. 1983. № 272. P. 176-180.
51. Herman B. D., Fleishaker J. C, Brown M. T. Ketoconazole inhibits the clearance of the enantiomers of the antidepressant reboxetine in hu-mans//Clin. Pharmacol. Ther. 1999. № 66. P. 374-379.
52. Howrie D.L. et al. Disposition of moracizine (ethmozine) in healthy subjects after oral administration of radiolabelled drug//Eur. J. Clin. Pharmacol. 1987. № 32. P. 607-610.
53. Huber T. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of molsidomine in patients with liver dysfunction due to congestive heart fail-ure//Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 1992. № 30. P. 491-492.
54. Humphrey S. J. et al. Cardiovascular sympathomimetic amine interactions in rats treated with monoamine oxidase inhibitors and the novel oxazolidinone antibiotic linezolid//J. Cardiovasc. Pharmacol. 2001. № 37. P. 548-563.
55. Jauch R. et al. Biotransformation of moclobemide in humans//Acta Psychiatr. Scand. Suppl. 1990. Vol. 360. P. 87-90
56. Jannuzzo M. G. et al. Effect of reboxetine on the pharmacokinetics of lorazepam in healthy volunteers//European Neuropsychopharmacol-ogy. 1995. № 5. P. 300-301.
57. Kamimura H. et al. Disposition and metabolism of indeloxazine hydrochloride, a cerebral activator, in rats//Xenobiotica. 1987. № 17. P. 645-658.
58. Kojima T., Niigata K, Fujikura T. et al. Syntheses of (/-)-2- [(inden-7-yloxy)methyl]morpholine hydrochloride (YM-08054, indeloxazine hydrochloride) and its derivatives with potential cerebral-activating and antidepressive properties//Chemical & Pharmaceutical Bulletin. 1985. № 33. P. 3766-3774.
59. Korn A. et al. Effect of moclobemide, a new reversible monoamine oxidase inhibitor, on absorption and pressor effect oftyramine//J. Cardiovasc. Pharmacol. 1988. № 11. P. 17-23.
60. KyriakopoulosA.A, GreenblattD. J., ShaderR.I. Clinical pharmacokinetics oflorazepam: a review//J. Clin. Psychiatry. 1978. № 39. P. 16-23.
61. Laaban J. P., Dupeyron J. P., Lafay M, Sofeir M, Rochemaure J., Fabiani P. Theophylline intoxication following viloxazine induced decrease in clearance//European Journal of Clinical Pharmacology. 1986. № 30. P. 351-353.
62. Leblanc B. et al. Binding of drugs to eye melanin is not predictive of ocular toxicity//Regul. Toxicol. Pharmacol. 1998. № 28. P. 124-132.
63. Leikin J. B, Paloucek F. P. Poisoning and toxicology handbook//Informa Health Care. 2007. Ed. 4 th. 1331 p.
64. Li J. et al. Differential metabolism of gefitinib and erlotinib by human cytochrome P450 enzymes//Clin. Cancer Res. 2007. № 13. P. 3731-3737.
65. MacGowan A. P. Pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of linezolid in healthy volunteers and patients with Gram-positive infections/Journal ofAntimicrobial Chemotherapy. 2003. № 51. P. 17 ii-25.
66. Maguire K., Pereira A., Tiller J. Moclobemide pharmacokinetics in depressed patients: Lack of age effect//Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental. 1991. № 6. P. 249-252.
67. Martindale Extra Pharmacopeeia. Royal Pharmaceutical Society/Ed JEF Reynolds 36 th Edition. 2009. P. 293-95.
68. McKillop D. et al. In vitro metabolism of gefitinib in human liver microsomes//Xenobiotica. 2004. № 34. P. 983-1000.
69. McKillop D. et al. Metabolic disposition of gefitinib, an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in rat, dog and man//Xe-nobiotica. 2004. № 34. P. 917-934.
70. Mckillop D. et al. Cytochrome P450-dependent metabolism of gefitinib//Xenobiotica. 2005. № 35. P. 39-50.
71. McKillop D. et al. Pharmacokinetics of gefitinib, an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in rat and dog//Xenobiotica. 2004. Vol. 34, № 10. P. 901-915.
72. Montellano P. R. O. Cytochrome P450: structure, mechanism, and biochemistry//Free Radical Biology & Medicine. 1996. № 21. P. 251.
73. Nakamura Y. et al. Pharmacokinetics of gefitinib predicts antitumor activity for advanced non-small cell lung cancer//J. Thorac. Oncol. 2010. № 5. P. 1404-1409.
74. Ogawa N, Haba K, Sora Y. H., Higashida A., Sato H, Ogawa S. Comparison of the effects ofbifemelane hydrochloride and indeloxa-zine hydrochloride on scopolamine hydrobromide-induced impairment in radial maze performance//Clinical Therapeutics. 1988. № 10. P. 704-711.
75. Ostrowski J., Resag K. Pharmacokinetics of molsidomine in humans//Am. Heart J. 1985. № 109. P. 641-643.
76. Ostrowski J., Schweizer P., Erbel R. et al. Correlation of pharmacokinetic data to clinical effect of molsidomine//Proceedings of the First European Congress on Biopharmacology and Pharmacokinetics: 1981 Apr 1-3; Clermont Ferrand 1981; 3: P. 418-424.
77. Peet M. A clinical trial of ICI 58,834-a potential antidepressant//J. Int. Med. Res. 1973. № 1. P. 624-626.
78. Perault M. C., Griesemann E., Bouquet S., Lavoisy J., Vandel B. A study of the interaction of viloxazine with theophylline//Therapeutic Drug Monitoring. 1989. № 11. P. 520-522.
79. Pfizer ZYVOX (linezolid) Label Information (PDF) (June 20, 2008).
80. Pieniaszek H. J. Jr et al. Human moricizine metabolism. II. Quantification and pharmacokinetics of plasma and urinary metabolites//Xeno-biotica. 1999. Vol. 29, № 9. P. 945-955.
81. Pieniaszek H. J. Jr et al. Influence of food on the oral absorption and bioavailability of moricizine//J. Clin. Pharmacol. 1991. № 31. P. 792-795.
82. PinderR. M. et al. Viloxazine: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in depressive illness//Drugs. 1977. № 13. P.401-421
83. Pisani F. F. A., Pisani F., Fazio A., Artesi C. et al. Elevation of plasma phenytoin by viloxazine in epileptic patients: a clinically significant drug interaction//Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. 1992. № 55. P. 126-127.
84. Pitts J. E., Bruce R. B, Forehand J. B. Identification of doxapram metabolites using high pressure ion exchange chromatography and mass spectroscopy//Xenobiotica. 1973. № 3. P. 73-83.
85. PoggesiI., Pellizzoni C, Fleishaker J. C. Pharmacokinetics of reboxetine in elderly patients with depressive disorders//Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2000. № 38. P. 254-259.
86. Pons G. et al. Moclobemide excretion in human breast milk//Br. J. Clin. Pharmacol. 1990. № 29. P. 27-31.
87. Pratt C. M. et al. Antiarrhythmic efficacy of Ethmozine (moricizine HCl) compared with disopyramide and propranolol//Am. J. Cardiol. 1987. Vol. 60, № 11. P. 52 F-58 F.
88. Richards L. E. et al. Human moricizine metabolism. I. Isolation and identification of metabolites in human urine//Xenobiotica. 1997. № 27. P. 217-229.
89. Rocchetti M., Pellizzoni C., Poggesi I., Davies D. S., Wilkins M. R., Hirokawa K., Dostert P. and Benedetti M. S. Genetic polymorphism and reboxetine metabolism//1 st Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics. Therapie (Suppl). 1995. Abstract No. 80.
90. Rosenkranz, B., Winkelmann B. R., Parnham M. J. Clinical pharmacokinetics of molsidomine//Clin. Pharmacokinet. 1996. № 30. P. 372-384.
91. Schoerlin M. P. et al. Cimetidine alters the disposition kinetics of the monoamine oxidase-A inhibitor moclobemide//Clin. Pharmacol. Ther. 1991. Vol. 49, № 1. P. 32-38.
92. SetoguchiM. et al. Pharmacological studies on Y-8894 (VI). The effect on monoamine uptake and turnover in mouse brain//Nippon Yakurigaku Zasshi. 1987. № 90. P. 41-49.
93. Sheldon R. S. et al. Aminoalkyl structural requirements for interaction of lidocaine with the class I antiarrhythmic drug receptor on rat cardiac myocytes//Mol. Pharmacol. 1991. № 39. P. 609-614.
94. Siddoway L. A. et al. Clinical pharmacokinetics of moricizine//Am. J. Cardiol. 1990. Vol. 65, № 8. P. 21 D-25 D.
95. Slatter J. G. et al. Pharmacokinetics, toxicokinetics, distribution, metabolism and excretion of linezolid in mouse, rat and dog//Xenobiotica. 2002. № 32. P. 907-924.
96. Spreux-Varoquaux O. et al. Pharmacokinetics of molsidomine and of its active metabolite, SIN-1 (or linsidomine), in the elderly//Fundam Clin Pharmacol. 1991. № 5. P. 549-556.
97. Stalker D. J., Jungbluth G. L. Clinical pharmacokinetics of linezolid, a novel oxazolidinone antibacterial//Clin. Pharmacokinet. 2003. Vol. 42, № 13. P. 1129-1140.
98. Stern E. S, Wood D. R.//J. Pharmac. Pharmacol. 1959. P. 140-142.
99. Stoeckel K. et al. Absorption and disposition of moclobemide in patients with advanced age or reduced liver or kidney function//Acta Psychi-atr. Scand. Suppl. 1990. № 360. P. 94-97.
100. Strasser R, Klepzig H., Ostrowski J. et al. Molsidomin bei koronarer Herzkrankheit//Munch. Med. Wochenschr. 1983. Vol. 125. P. 156-158.
101. Swaisland H. C. et al. Pharmacokinetic drug interactions of gefitinib with rifampicin, itraconazole and metoprolol//Clin. Pharmacokinet. 2005. Vol. 44, № 10. P. 1067-1081.
102. The Criteria Committee of the New York Heart Association. Nomenclature and Criteria for Diagnosis of Diseases of the Heart and Great Vessels. 9 th ed. Boston, Mass: Little, Brown & Co., 1994. P. 253-256.
103. Tocco D. J. et al. Timolol metabolism in man and laboratory animals//Drug Metab. Dispos. 1980. № 8. P. 236-240.
104. Tsegos I. K, Ekdawi M. Y. A double blind controlled study of viloxazine and imipramine in depression//Curr. Med. Res. Opin. 1974. № 2. P. 455-460.
105. Tyrer P. Towards rational therapy with monoamine oxidase inhibitors//Br. J. Psychiatry. 1976. № 128. P. 354-360.
106. Vaughan Williams E. M. Classifying antiarrhythmic actions: by facts or speculation//J. Clin. Pharmacol. 1992. № 32. P. 964-977.
107. Weiser J. R, Heger K. H, Oltmanns D. et al. Zur Pharmakokinetik von Molsidomin bei eingeschrankter Leberfunktion//Herzmedizin. 1986. № 9. P. 41-46.
108. Whitehouse T. et al. Pharmacokinetic studies of linezolid and teicoplanin in the critically ill//J. Antimicrob. Chemother. 2005. № 55. P. 333-340.
109. Wienkers A. C., Wienkers L. C., Allievi C., Hauer M. J, Wynalda M. A.. Cytochrome P-450-Mediated Metabolism of the Individual Enantio-mers of the Antidepressant Agent Reboxetine in Human Liver Microsomes//Drug Metabolism & Disposition. 1999. № 27. P. 1334-1340.
110. Wiesel F. A., Raaflaub J., Kettler R. Pharmacokinetics of oral moclobemide in healthy human subjects and effects on MAO-activity in platelets and excretion of urine monoamine metabolites//Eur. J. Clin. Pharmacol. 1985. № 28. P. 89-95.
111. Wildgrube H. J. et al. Liver function and pharmacokinetics of molsidomine and its metabolite 3-morpholinosydnonimine in healthy volun-teers//Arzneimittelforschung. 1986. Vol. 36, № 7. P. 1129-1133.
112. Wilson I. D. et al. The metabolism of [14 C]N-ethoxycarbonyl-3-morpholinosydnonimine (molsidomine) in laboratory animals//Xenobi-otica. 1986. Vol. 16, № 12. P. 1117-1128.
113. Woosley R.. L. et al. Pharmacokinetics of moricizine HCl//Am. J. Cardiol. 1987. № 60. P. 35 F-39 F.
114. Wynalda M. A., Hauer M. J., Wienkers L. C. Oxidation of the novel oxazolidinone antibiotic linezolid in human liver microsomes//Drug Metab. Dispos. 2000. № 28. P. 1014-1017.
115. Yamamoto M. O. M, Yamamoto M, Ooyama M, Ozawa Y. et al. Effects of indeloxazine hydrochloride, a cerebral activator, on passive avoidance learning impaired by disruption of cholinergic transmission in rats//Neuropharmacology. 1993. № 32. P. 695-701.
116. Zimmer R., Fischbach R, Breuel H. P. Potentiation of the pressor effect of intravenously administered tyramine during moclobemide treat-ment//Acta Psychiatr. Scand. Suppl. 1990. № 360. P. 76-77.
117. Zimmer R.. et al. Interaction studies with moclobemide//Acta Psychiatr. Scand. Suppl. 1990. № 360. P. 84-86.
