Синтез новых о- и N-содержащих гетероциклических соединений на основе 20(s)-гидроксидаммар-24-ен-3-она Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.824:542.91:548.737

СИНТЕЗ НОВЫХ О- И ^СОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ 20(5>ГИДРОКСИДАММАР-24-ЕН-3-ОНА

© А. В. Петрова12*, О. С. Куковинец2, И. Е. Смирнова1

1Уфимский институт химии РАН Россия, Республика Башкортостан, 450054, г. Уфа, пр. Октября 71.

2Башкирский государственный университет Россия, Республика Башкортостан, 450017, г. Уфа, ул. Мингажева, 100.

*Email: pnastya08@mail. т

Озонолитическим расщеплением двойной связи в боковой цепи 20(S)-гидроксидаммар-24-ен-3-она (диптерокарпола) и дальнейшей конденсацией исходных соединений с 1,2-фенилендиа-мином были получены новые кислород- и азотсодержащие гетероциклические производные, представляющие интерес в качестве потенциальных фармакологически значимых соединений.

Ключевые слова: тритерпеноиды, даммараны, гетероциклические производные, фарма-

кологическая активность.

Введение

Одним из перспективных направлений медицинской химии является использование в синтезе фармакологически значимых субстанций природных метаболитов, о биологической активности которых имеются достоверные сведения [1]. К таким соединениям, уже нашедшим применение в практической медицине, относятся тритерпеноиды. Направленные трансформации подобных метаболитов могут привести к повышению базовой активности, снижению токсичности, уменьшению побочных эффектов.

В настоящее время одним из популярных направлений модификации природных субстратов является введение гетероциклического фрагмента в молекулу, наличие которого, согласно литературным данным, ведет к улучшению фармакологических свойств. Так, сочетание природного скелета с фрагментами изоксазола, пиразола и индола приводит к появлению притивораковой и антидиабетической активности. Гетероциклические производные (пиразолы, изоксазолы) глиццеретовой кислоты, олеаноловой кислоты [2], аллобетулина, бетулина [3] обладают анти-ВИЧ-1 активностью, 2-метилиде-нуреидо(тиоуреидо)производные метилбетулоната проявили противовоспалительную и противоязвенную активность [4], пиразол бетулоновой кислоты является противовирусным агентом. Известно, что соединения с аза-гетероциклическим фрагментом, получаемые на основе высших тритерпеноидов, также обладают разнообразной биологической активностью. Таким образом, получение гетероциклических производных тритерпеноидов в направленном синтезе биологически активных соединений является перспективным.

В настоящей работе в качестве базового три-терпеноида для синтеза новых гетероциклических производных выбран диптерокарпол (20^)-гидрок-сидаммар-24-ен-3 -он), выделяемый из смолы Б1р(ег-осагрш а1аШ. Как он сам, так и его производные

проявляют широкий спектр биологической активности [5-7], в частности и противораковую [8].

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР 13С и 1Н регистрировали на спектрометре Bruker AM-300 (75.5 и 300 МГц соответственно), внутренний стандарт - ТМС. Температуры плавления определяли на нагревательном столике Boëtius. ТСХ проводили на пластинах SiO2 марки Sorbfil (Россия), используя систему растворитель -хлороформ - этилацетат, 40:1, вещества обнаруживали 40% раствором серной кислоты с последующим нагреванием при 100-120°С в течение 2-3 мин.

20(8)-Гидроксидаммар-24-ен-3-он (диптерокарпол) (1). Диптерокарпол выделяли колоночной хроматографией латекса В1р(егосагрш' аШт на си-ликагеле, элюент - петролейный эфир, бензол. Выход 90%. Т. пл. 187-188 °С.: Найдено, %: С 81.15; Н 11.10. С30Н50О2. Вычислено, %: С 81.39; Н 11.38. Mr = 442.7. Спектр ЯМР 1Н ^СЬ), 8, м.д. (^ Гц): 0.89, 0.94, 1.00, 1.04, 1.08, 1.15 (с, 18Н, 6СН3); 1.10-1.57 (м, 16Н, СН, СН2); 1.63, 1.69 (д, 6Н, 2СН3); 1.66-5.12 (м, 10Н, СН, СН2). Спектр ЯМР 13С ^СЬ), 8, м.д.: 15.20, 16.03; 16.34, 17.72, 19.64, 21.01, 22.02, 22.55, 24.79, 25.47, 25.75, 26.69, 27.52, 31.15, 34.10 (С2), 34.53, 36.8, 39.88, 40.26, 40.45, 42.36, 47.42, 49.79, 49.99, 50.25, 55.33, 75.34 (С20), 124.68 (С24), 131.63 (С25), 218.11 (С3).

25,26,27-Триснордаммаран-3-он-20(5),24-олид (2). Через раствор 1 ммоль (0.44г) соединения 1 в хлористом метилене пропускали 2 экв. озона при -40оС. Растворитель выпаривали, продукт реакции 2 хроматографировали на колонке с АЪ03, элюируя последовательно бензолом, хлороформом. Выход 87%. Т.пл. 182-184°С. Найдено, %: С 78.29; Н 10.32. С27Н42О3. Вычислено, %: 78.21; Н 10.21. Мг = 414.6. Спектр *Н ЯМР (8, м.д.): 0.89; 0.95; 0.96; 1.00; 1.08; 1.38 (с, 18Н, 6СН3); 0.80-2.58 (м, 24Н, СН, СН2). Спектр ЯМР 13С (8, м.д.): 15.6; 15.7; 16.47; 19.65; 20.1 (С21); 21.01; 22.15; 25.53; 26.8; 27.03; 29.1 (С22); 31.1 (С23); 31.27; 34.19 (С2); 34.35; 36.8; 39.9;

40.25; 41.1; 47.3; 49.73; 50.3; 52.52; 55.3; 89.4 (С20); 176.60 (С24); 217.72 (С3).

Общая методика синтеза соединений 3 и 4

Смесь серы (6.0 г, 141 ммоль) и 1,2-фениленди-амина (2.0 г, 18.5 ммоль) добавляли в раствор соединений 1 и 2 (4.5 ммоль) в морфолине (20 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником 4 ч, остывшую смесь выливали в 5%-ый раствор соляной кислоты, осадок фильтровали, промывали до нейтральной среды, сушили. Сухой продукт хроматографировали на силикагеле, элюент - петролейный эфир, петро-лейный эфир-этилацетат (10:1).

[3,2-А]Хиноксалино-20(8)-гидроксидаммар-24-ен (3). Выход 49%. Т. пл. 183-185 °С. Найдено, %: С 81.15; Н 9.80; N 5.34. Сэ6Н52№О. Вычислено, %: С 81.77; Н 9.91; N 5.30. Mг = 528.81. Спектр ЯМР *Н (СDaз), 8, м.д. V, Гц): 0.89, 0.94, 1.00, 1.04, 1.08, 1.15 (с, 18Н, 6СН3); 1.10-1.57 (м, 16Н, СН, СН2); 1.63, 1.69 (д, 6Н, 2СН3); 1.66-5.12 (м, 8Н, СН, СН2); 7.62-7.99 (м, 4Н, СН). Спектр ЯМР 13С ^СЬ), 8, м.д.: 15.20, 16.03; 16.34, 17.72, 19.64, 21.01, 22.02, 22.55, 24.79, 25.47, 25.75, 26.69, 27.52, 31.15, 34.53, 36.8, 39.88, 40.26, 40.45, 42.36, 47.42, 49.79, 49.99, 50.25, 55.33, 75.34 (С20), 124.68 (С24), 127.97 (С31), 128.34 (С32), 128.55(033), 128.63 (С34), 131.63 (С25), 140.75 (С35), 142.0 (С36), 150.81 (С2), 159.98 (С3).

[3,2-А]Хиноксалино-25,26,27-триснордамма-ран-20(^),24-олид (4). Выход 45%. Т.пл. 183184 °С. Найдено, %: С 79.21; Н 8.41; N 5.45. С33Н44^02. Вычислено, %: 79.16; Н 8.86; N 5.59. Мг = 500.71. Спектр *Н ЯМР (8, м.д.): 0.89; 0.95; 0.96; 1.00; 1.08; 1.36 (с, 18Н, 6СН3); 0.80-2.58 (м, 22Н, СН,

СН2); 7.62-7.99 (м, 4Н, СН). Спектр ЯМР 13С (8, м.д.): 15.6; 15.7; 16.47; 19.65; 20.1(С21); 21.01; 22.15; 25.53; 26.8; 27.03; 29.1 (С22); 31.1(С23); 31.27; 34.35; 36.8; 39.9; 40.25; 41.1; 47.3; 49.73; 50.3; 52.52; 55.3; 90.1(С20); 127.87(С31), 128.47(С32), 128.56(033), 128.71(034), 140.74(С35), 142.52(036), 150.12(С2), 159.74(С3), 176.75(С24).

Результаты и их обсуждение

Кислородосодержащее пятичленное гетероциклическое кольцо введено в положение С17 кольца D озонолитическим расщеплением двойной связи в бокой цепи диптерокарпола 1. Взаимодействие соединения 1 с избытком озона (2 экв.) при -40 °С в ацетоне не требовало применения восстановителя. Образовавшаяся при этом карбоксильная группа (второй эквивалент озона необходим для до-окисления альдегидной функции до карбоксильной) вступала во внутримолекулярное взаимодействие с гидроксильной группой при С20, приводящее к образованию соединения 2 с выходом 87%. Циклизация протекала с образованием единственного сте-реоизомера, что, по-видимому, объясняется сте-реоспецифическим контролем полициклического каркаса, препятствующего рацемизации. Об образовании одного стереоизомера свидетельствует единственный сигнал ассиметричного углерода С20 при 8 89.40 м.д. в ЯМР спектре 13С, а также синглета ме-тильной группы при 8 1.38 м.д. в протонном ЯМР-спектре.

Для получения азотосодержащих гетероциклических производных диптерокарпол 1 и его лактон 2 вовлекали во взаимодействие с 1,2-фенилендиами-ном при кипячении в морфолине в присутствии

Схема 1

21 _

Схема 2 R

1 R= и

2 R=

3 R=

чЛЛАЛ

4 R=

Реагенты и условия: а. 1,2-фенилендиамин, сера, морфолин, А.

серы, в результате чего получены хиноксалиновые производные 3 и 4 с выходами 49 и 45% соответственно.

Мы предполагаем, что первоначально через промежуточный имин А образуется ен-амин В, который циклизуется в гетероциклическое производное С. Дальнейшая ароматизация последнего кипячением с серой дает целевые хиноксалины 3, 4.

Строение полученных производных установлено на основании данных ЯМР-спектроскопии. В спектрах ЯМР 13С соединений 3 и 4 наблюдались значительные сдвиги сигналов углеродных атомов

С2 и С3 в сравнении с таковыми для их предшественников 1 и 2, кроме того обнаруживались новые сигналы хиноксалинового фрагмента в области 8 127-142 м.д. В спектрах ЯМР 1Н характерными были сигналы хиноксалинового фрагмента в области 8 7.62-7.99 м.д.

Выводы

1. Озонолитическим расщеплением двойной связи в боковой цепи 20(5)-гидроксидаммар-24-ен-3-она (диптерокарпола) был получен 25.26,27-трис-нордаммаран-3-он-20(5),24-олид с выходом 87%.

Схема 3

2. Конденсацией диптерокарпола и лактона с 1,2-фенилендиамином были получены новые азотсодержащие гетероциклические производные - [3,2-й]хиноксалино-20(5)-гидроксидаммар-24-ен и [3,2- 4. й]хиноксалино-25,26,27-триснордаммаран-20(5),24-олид, соответственно.

3. Предложен вероятный механизм образования [3,2-й]хиноксалино-20(5)-гидроксидаммар-24-ена и [3,2-Ь]хиноксалино-25,26,27-триснордамма-ран-20(£),24-олида.

ЛИТЕРАТУРА

1. Setzer W. N., Setzer M. C. Plant-derived triterpeniods as poten- 7. tial antineoplastic agents. // Mini Rev. Med. Chem. 2003. Vol. 3. P. 540-556.

2. Толстиков Г. А., Флехтер О. Б., Шульц Э. Э., Балтина Л. А., Толстиков А. Г. Бетулин и его производные. Химия и био- 8. логическая активность. // Химия в интересах устойчивого развития. 2005. №. 1. С. 1-30.

3. Флехтер О. Б., Нигматуллина Л. Р., Карачурина Л. Т., Бал-тина Л. А., Зарудий Ф. С., Давыдова В. А., Галин Ф. З., Тол-

стиков Г. А. Синтез, противовоспалительная и противоязвенная активность некоторых 2-замещенных производных бетулоновой кислоты, метилбетулоната и лупенона. // Хим.-фармацевт. ж. 2000. Т.34. №. 11. С. 17-20. Граник В. Г. Лекарства. // М. Из-во «Вузовская книга». 2001.С. 407.

Inada F, Somekawa M, and Murata H. Phytochemical Studies on Meliaceous Plants. VIII. Structures and Inhibitory Effects on Epstein-Barr Virus Activation of Triterpenoids from Leaves of Chisocheton macrophyllus KING // Chem. Pharm. Bull. 1993. Vol. 41. P. 617-619.

Akihisa T., Ogihara J., Kato J., Yasukawa K., Ukiya M., Yama-nouchi S., and Oishi K. Lipids. Inhibitory effects of triterpenoids and sterols on human immunodeficiency virus-1 reverse transcriptase. // Lipids. 2001. Vol. 36. P. 507-512. Scholz D., Baumann K., Grassberger M., Wolff-Winiski B., Rihs G., Walter H., and Meingassner J. G. Synthesis of dam-marane-type triterpenoids with anti-inflammatory acticity in vivo. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004. Vol. 14. P. 2983. Akihisia T., Tokuda H., Ukiya M., Suzuki T., Enjo., Koike K., Nikado T., Nishino H. 3-Epicabraleahydroxylactone and Other Triterpenoids from Camellia Oil and Their Inhibitory Effects on Epstein-Barr Virus Activation. // Chem.Pharm.Bull. 2004. 52. 153.

Поступила в редакцию 05.10.2016 г. После доработки - 19.12.2016 г.

ISSN 1998-4812

BeciHHK EamKHpcKoro yHHBepcHTeTa. 2016. T. 21. №4

927

SYNTHESIS OF NEW O- AND ^-CONTAINING HETEROCYCLIC DERIVATIVES OF 20(S)-HYDROXYDAMMAR-24-EN-3-ONE

© A. V. Petrova1'2*, O. S. Kukovinetc2, I. E. Smirrnova1

1Institute of Organic Chemistry Ufa Scientific Center, RAS 71 Oktyabrya Ave., 450054 Ufa, Republic of Bashkortostan, Russia.

2Bashkir State University 32 Zaki Validi St., 450076 Ufa, Republic of Bashkortostan, Russia.

*Email: pnastya08@mail. ru

Natural compounds are successfully used as a raw material for the synthesis of pharmacologically relevant compounds. Nowadays triterpenoids are becoming more and more popular, since the representatives of this class have a broad spectrum of biological activity. By modifying the backbone, one can improve their biological activity or even create a new one. The most important thing in this case is the possibility to introduce new heterocyclic moieties into the molecule. In this study the authors selected (20S)-hydroxydammar-24-en-3-one 1 (dipterocarpol) as a feedstock, which is reliably known for its activity. Using the ozonolysis of dipterocarpol, its derivative was obtained, namely 25,26,27-trisnordammaran-3-one-20(S), 24-olide 2 containing oxygen in the heterocyclic moiety of the side chain. Subsequent condensation of parent dipterocarpol 1 and resultant olide 2 with 1,2-phenylenedia-mine in the presence of sulfur gives nitrogen-containing heterocyclic derivatives. These are [3,2b]quinoxalino-20(S)-hydroxidammar-24-ene-3-one 3 and [3,2b] quinoxalino-trisnor-dammaran-25,26,27-20(S),24-olide 4. Thus, the authors propose the mechanism of formation of quinoxaline derivatives through ene-amine intermediate cyclized to heterocyclic derivatives in the presence of sulfur. These new heterocyclic compounds were selected by the USA National Cancer Institute for testing the in vitro anti-cancer activity.

Keywords: triterpenoids, dammarane, heterocyclic derivatives, pharmacological activity.

Published in Russian. Do not hesitate to contact us at [email protected] if you need translation of the article.

REFERENCES

1. Setzer W. N., Setzer M. C. Mini Rev. Med. Chem. 2003. Vol. 3. Pp. 540-556.

2. Tolstikov G. A., Flekhter O. B., Shul'ts E. E., Baltina L. A., Tolstikov A. G. Khimiya v interesakh ustoichivogo razvitiya. 2005. No. . 1. Pp. 1-30.

3. Flekhter O. B., Nigmatullina L. R., Karachurina L. T., Baltina L. A., Zarudii F. S., Davydova V. A., Galin F. Z., Tolstikov G. A. Khim.-farmatsevt. zh. 2000. Vol. 34. No. . 11. Pp. 17-20.

4. Granik V. G. Lekarstva [Medicines]. M. Iz-vo «Vuzovskaya kniga». 2001. Pp. 407.

5. Inada F, Somekawa M, and Murata H. Chem. Pharm. Bull. 1993. Vol. 41. Pp. 617-619.

6. Akihisa T., Ogihara J., Kato J., Yasukawa K., Ukiya M., Yamanouchi S., and Oishi K. Lipids. Inhibitory effects of triterpenoids and sterols on human immunodeficiency virus-1 reverse transcriptase. Lipids. 2001. Vol. 36. Pp. 507-512.

7. Scholz D., Baumann K., Grassberger M., Wolff-Winiski B., Rihs G., Walter H. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004. Vol. 14. Pp. 2983.

8. Akihisia T., Tokuda H., Ukiya M., Suzuki T., Enjo., Koike K., Nikado T., Nishino H. Chem.Pharm.Bull. 2004. 52. 153.

Received 05.10.2016. Revised 19.12.2016.