Факторы риска и отдалённые результаты лечения при опухолях головного мозга 3 4-й степени злокачественности Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Перейти в содержание Вестника РНЦРР МЗ РФ N10.

Текущий раздел: Лучевая терапия

Факторы риска и отдалённые результаты лечения при опухолях головного мозга 3 -4-й степени злокачественности

Измайлов Т.Р., Паньшин Г.А., Даценко П.В. ФГУ Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий, Москва

Адрес документа для ссылки: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v10/papers/izmailov_v10.htm Статья опубликована 12 апреля 2010 года.

Идентификационный номер статьи в ФГУП НТЦ “ИНФОРМРЕГИСТР”:

Контактная информация: 117997, ГСП-7, Москва, ул. Профсоюзная 86, Российский Научный Центр рентгенорадиологии Минздрава России, тел.+7(495) 333-91-20

Резюме

По результатам лечения 278 больных с опухолями головного мозга 3-4 степени злокачественности изучены и сравнены отдаленные результаты лечения, определен ряд факторов, влияющих на эффективность лечения. По нашим данным, применение режима среднего фракционирования не ухудшает показатели общей выживаемости по сравнению с традиционным режимом фракционирования. Полученные результаты расширяют возможности лучевой терапии благодаря использованию различных уровней разовых очаговых доз. У первичных пациентов с высокой степенью злокачественности уровень индекса Карновского менее 60% явился наиболее значимым параметром, который можно рассматривать в практических целях для прогноза результатов лечения. Возраст и размер опухоли так же оказались информативными параметрами, влияющими на показатели общей выживаемости.

Ключевые слова: опухоли головного мозга, лучевая терапия, прогностические факторы.

TREATMENT OF HIGH-GRADE GLIOMA RESULTS AND PROGNOSTIC FACTORS

Izmailov TR, Panshin GA, Datsenko PV

Russian Scientific Centre of Rentgenoradilogy, Moscow

Summary

By results of treatment 278 adult patients with brain tumors high-grade glioma (3-4 grade) are investigated the remote results of treatment and determined the prognostic factors influencing efficiency of treatment. On our data, the application of a mode average fractionated radiotherapy does not worsen

factors overall survival in comparison with a traditional fractionated mode. The received results expand opportunities of a average fractionated radiotherapy. Index Karnofsky less than 60 %, age more then 40 years and largest diameter of the tumor - 6 cm are most important and statistically significant the factors of poor prognoses, which can be used in the practical purposes.

Key words: brain tumors, radiotherapy, prognostic factors.

Оглавление:

Введение Методы Результаты Обсуждение Список литературы

Введение

Опухоли центральной нервной системы занимают третье место в структуре онкологической смертности у мужчин и четвертое - у женщин в возрасте от 15 до 35 лет, при этом, опухоли головного мозга находятся на 3-м месте по темпам роста заболеваемости среди всех онкологических новообразований [3, 6, 10].

В настоящее время тактика лечения больных со злокачественными опухолями центральной нервной системы заключается в проведении комплексного лечения, после хирургического удаления опухоли проводится лучевая терапия на ложе удаленной (остаточной) опухоли, курсовая химиотерапия [5, 7, 8]. Хирургическое вмешательство целесообразно при любой клинической ситуации, лучевая терапия используется для усиления локального контроля.

Одним из способов усиления локального контроля является использование конформных методик лучевой терапии в комбинации с радиомодификаторами и химиотерапией [4, 11]. Конформная лучевая терапия, в целом, снижает на 20 % объем облучаемой нормальной ткани по 95 % изодозе по сравнению с конвенционным 2-х мерным планированием.

Для глиом высокой степени злокачественности лучевая терапия является обязательным компонентом комплексного лечения. На практике повсеместно используется классический режим фракционирования, при котором разовая очаговая доза (РОД) равна 2 Гр, а суммарная очаговая доза (СОД) составляет 60 Гр.

Химиотерапия не является альтернативой лучевой терапии, поскольку не решает проблему излечения первичных опухолей ЦНС. Мета-анализ 12 рандомизированных исследований, в которые были включены 3004 больных злокачественными опухолями головного мозга, показал, что химиотерапия на 15 % уменьшает риск смерти и увеличивает продолжительность жизни на 6 % [10].

Анализ результатов лечения злокачественных опухолей ЦНС, как в нашей стране, так и за рубежом показывает, что для существенного их улучшения необходимо одновременно решить три задачи.

1. Увеличить степень лучевого повреждения опухоли.

2. Применить комбинированные методы лечения или лучевую терапию одновременно с химиотерапией.

3. Удерживать сроки лечения в экономически разумных рамках (максимально 3-4 недели).

Наиболее очевидным путем для решения первой и третьей задач является увеличение РОД. Так, например, при режиме фракционирования 3 Гр СОД доводится за 25 дней до 51-54 Гр, что изоэквивалентно 62-64 Гр 6-7 недельного курса лучевой терапии с РОД 2 Гр. По результатам многофакторного анализа у больных с опухолями центральной нервной системы вероятность локального контроля опухоли определяется только уровнем СОД. В тоже время, излечение первичной опухоли существенно не влияет на общую выживаемость при применении только лучевой терапии, использование комбинированного лечения увеличивает медиану общей выживаемости.

Перейти в оглавление статьи >>>

Методы

В компьютерной базе данных РНЦРР на январь 2010 года состоит 278 пациентов со злокачественными опухолями головного мозга grade 3-4, степень злокачественности grade 3 диагностирована у 69 (24,8%), grade 4 - у 209 (75,2%).

При злокачественных опухолях головного мозга grade 3-4 отмечено стандартное распределение больных по возрасту с преобладание пациентов от 50 до 70 лет (45%). Данные иллюстрированы на гистограмме 1.

Гистограмма 1. Распределение по возрасту у 278 пациентов со злокачественными опухолями головного мозга grade 3-4.

I

ф

о.

ю

го

i

о

с;

о

10 20 30 40 50 60 70 80 90

Годы

0

Злокачественные опухоли головного мозга grade 3-4 чаще диагностировались у лиц мужского пола (52%), данные иллюстрированы на гистограмме 2.

Гистограмма 2. Распределение по полу у 278 пациентов со злокачественными опухолями головного мозга grade 3-4.

0 1 Мужчины Женщины

В компьютерную базу данных вошли более 60 различных факторов на каждого пролеченного больного, отражающие первичную распространенность заболевания, методику лечения, ее эффективность и неудачи. Для анализа неудач лечения использовался корреляционный анализ и расчеты кумулятивной выживаемости методом Каплан-Майера.

Перейти в оглавление статьи >>>

Результаты

При величине коэффициента корреляции менее 0,19 связь оценивается как очень слабая, от 0,20 до 0,29 - как слабая, от 0,30 до 0,49 - как умеренная, от 0,50 до 0,69 - как средняя, от 0,70 и выше - как сильная (тесная) [2]. Для практических целей рекомендуется использовать связи с коэффициентом корреляции выше 0,50 [1].

1. Индекс Карновского при злокачественных опухолях головного мозга grade 3-4.

В группе опухолей головного мозга grade 3 преобладали пациенты, которые обслуживают себя самостоятельно, но не способны к нормальной деятельности или активной работе -37,3 % (среднее значение индекса в группе - 73,4%). В группе опухолей головного мозга grade 4 так же чаще встречались больные с индексом Карновского 70% - 38,7% (среднее значение - 69,3%), сводные данные иллюстрированы на гистограмме 3.

Гистограмма 3. Уровень индекса Карновского при злокачественных опухолях головного мозга grade 3.

Ф

ЕЗ

Ц

ю

то

X

о

ц

о

Индекс Карновского: grade 3

grade 4

80 ф 70 ^ 60 с; 50

ю

ТО 40 I

о 30

Значение индекса в %

90

80

70

60

50

40

30

20

0

90

30

50

60

70

90

Пациенты, которые пребывают в постели более 50% дневного времени или прикованы к ней (уровень 30-50%), встречались при степени злокачественности grade 3-4 в 7,5% и 17,6% соответственно (p<0,05).

Основным критерием эффективности лечения в онкологии является общая выживаемость. Уровень индекса Карновского у первичных больных со злокачественными опухолями головного мозга имеет достоверную корреляцию с последующей летальностью: -0,27 (p<0,01) для grade 4 и -0,30 (0,01<p<0,05) для grade 3.

При grade 4 в подгруппе без летального исхода 95% доверительный интервал индекса Карновского соответствует 71,8%, у умерших пациентов - 65,4%, при grade 3 - 74,5% и 63,8% соответственно.

Наиболее информативным для злокачественных опухолей головного мозга grade 4 оказался уровень индекса Карновского менее 60%, зафиксирована достоверная корреляционная связь между уровнем Карновского и летальностью (r=0,27; p<0,01). Для grade 3 корреляционная зависимость оказалась ниже: r=0,24 (0,01<p<0,05).

Общая выживаемость при злокачественных опухолях головного мозга grade 4 в зависимости от уровня индекса Карновского.

По данным РНЦРР после специального лечения 163 пациентов с инициальным уровнем индекса Карновского 60% и выше (медиана наблюдения - 0,77 года) умерло 58 (35,6%), при уровне менее 60% из 28 пациентов (медиана наблюдения - 0,69 года) - 20 (71,4%, p=0,00000). Данные представлены на графике выживаемости 1.

График кумулятивной выживаемости 1. Общая выживаемость в зависимости от инициального уровня индекса Карновского при злокачественных опухолях головного мозга grade 4.

Общая выживаемость (Каплан-Мейер)

5 2,0

ГОДЫ

*,°---- 60% и более

----менее 60%

0,0

0.5

1,0

2,5

3,0

3.5

Низкая медиана наблюдения характерна для глиобластом, при инициальном уровне индекса Карновского менее 60% 2-летнняя кумулятивная доля выживших приближается к нулю, при более высоком уровне индекса около 20% пациентов переживает 3-х летний срок.

Общая выживаемость при злокачественных опухолях головного мозга grade 3 в зависимости от уровня индекса Карновского.

После специального лечения 57 пациентов с инициальным уровнем индекса Карновского 60% и выше (медиана наблюдения - 0,49 года) умерло 6 (10,3%), при уровне менее 60% из 5 пациентов (медиана наблюдения - 1,48 года) - 3 (60%, p=0,04). При злокачественных

опухолях головного мозга grade 3 наблюдаются более длительные сроки выживаемости, часть пациентов живет 10 лет и более.

2. Прогностические факторы при злокачественных опухолях головного мозга grade 3-4.

В 2002 г. EORTC предложены прогностические факторы [9] для общей выживаемости у взрослых пациентов с опухолями головного мозга низкой степени злокачественности (EORTC trial 22844+22845):

1. Возраст >40 лет.

2) Наибольший размер опухоли > 6 см.

3) Опухоль переходит за среднюю линию.

4) Чистая астроцитома.

5) Наличие неврологической симптоматики до операции.

На основании выделенных факторов EORTC выделены группы с низким и высоким уровнем риска: сочетание «0 - 2» и «3 - 5» факторов соответственно. В нашем исследовании изучена их роль при злокачественных опухолях головного мозга grade 3-4. Для злокачественных опухолей головного мозга grade 3 достоверными факторами общей выживаемости оказались возраст (r = 0,25; p<0,05) и размер опухоли (r = 0,32; p<0,05), для неврологического дефицита и перехода за среднюю линию корреляционных зависимостей не получено. Для злокачественных опухолей головного мозга grade 4 ни один из пяти факторов не имел достоверной корреляционной связи (p>0,05), сводные данные представлены в таблице 1.

Таблица 1. Корреляция между группами злокачественности и прогностическими факторами.

ПРОГНОСТИЧЕКИИ ФАКТОР grade 3 (n=69) grade 4 (n=209)

Возраст >40 лет r=0,25 (<0,05) r = 0,13

Размер опухоли > 6 см r=0,32 (<0,05) r = 0,05

Переход за среднюю линию r = 0,21 r = -0,01

Чистая астроцитома r = 0,06 r = 0,06

Неврологический дефицит r = 0,10 r = -0,01

Прогностические факторы > 2 r=0,3 (<0,01) r = -0,04

Прогностические факторы > 3 r=0,53 (<0,01) r=0,17 (<0,05)

Классификация по группам с низким и высоким уровнем риска EORTC («0 - 2» и «3 - 5») имела корреляционную зависимость только для злокачественных опухолей головного мозга grade 3 (r = 0,3; p<0,01). Однако иное сочетание («0 - 3» и «4 - 5») факторов имело большую значимость для общей выживаемости:

- для grade 3 зафиксирована средняя корреляционная связь: + 0,53 (p<0,01);

- для grade 4 зафиксирована очень слабая корреляционная связь: + 0,17 (p<0,05).

Общая выживаемость при злокачественных опухолях головного мозга grade 3 в зависимости от числа факторов риска.

После специального лечения 47 пациентов с числом факторов «0 - 3» (медиана наблюдения - 0,48 года) умер 1 (2,1%) , при числе факторов «4 - 5» из 17 пациентов (медиана наблюдения - 0,84 года) - 7 (41,1%, p=0,00007). Данные представлены на графике выживаемости 2.

График кумулятивной выживаемости 2. Общая выживаемость в зависимости от числа факторов риска при злокачественных опухолях головного мозга grade 3.

Общая выживаемость (Каплан-Мейер)

х 1

3

Ш

_Q

Ш

К

сц

о

ГС

со

X

ш

S

I-

сц

$

-t-

! —Н—і I

Тс^Т"

<4

S-+- ь

ГОДЫ

— 0-3 фактора --- 4-5 факторов

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

-0,2

о

6

При злокачественных опухолях головного мозга grade 3 наблюдаются высокие показатели выживаемости при наличии «0 - 3» прогностических факторов, при «4 - 5» факторах общая выживаемость оказалась значительно ниже (3-х летняя: 93,5% и 39,7%; p=0,00007). Общая выживаемость при злокачественных опухолях головного мозга grade 4 в зависимости от числа факторов риска.

По данным РНЦРР после специального лечения 139 пациентов с числом факторов «0 - 3» (медиана наблюдения - 0,76 года) умерло 50 (35,9%), при числе факторов «4 - 5» из 56 пациентов (медиана наблюдения - 0,77 года) - 30 (53,5%).

При злокачественных опухолях головного мозга grade 4 наблюдаются очень низкие цифры выживаемости в группе с 4 - 5 прогностическими факторами, при 0 - 3 факторах общая выживаемость несколько выше (2-х летняя: 9,5% и 32,1%; p=0,0005).

Общая выживаемость при злокачественных опухолях головного мозга в зависимости от возраста.

При злокачественных опухолях головного мозга grade 4 наблюдаются низкие показатели выживаемости у больных старше 40 лет, в более молодом возрасте общая выживаемость выше (3-х летняя: 9,6% и 44,2%; p=0,001).

У пациентов со степенью злокачественность grade 3 общая трехлетняя выживаемость в

группах старше и младше 40 лет составляет 61,6% и 90,9% соответственно (p=0,08).

Общая выживаемость при злокачественных опухолях головного мозга в зависимости от размера опухоли.

Первичный поперечный размер опухоли более 6 см достоверно снижет показатели общей выживаемости при злокачественных опухолях головного мозга grade 4: 3-х летняя выживаемость составила 8,6% и 22% (p=0,02).

У пациентов со степенью злокачественности grade 3 в зависимости от размеров опухоли достоверных различий не выявлено (p=0,051): в группе с размером опухоли до 6 см 3летняя выживаемость составила 90,9%, при больших размерах - 60,6%.

Общая выживаемость при злокачественных опухолях головного мозга grade 4 в зависимости от методики лучевой терапии.

По данным РНЦРР после специального лечения 94 пациентов с использованием РОД 2 Гр (медиана наблюдения - 0,79 года) умерло 36 (38,3%), при РОД 3 Гр из 93 пациентов (медиана наблюдения - 0,64 года) - 40 (43%, p=0,39). Данные представлены на графике выживаемости 3.

График кумулятивной выживаемости 3. Общая выживаемость в зависимости от зависимости от методики лучевой терапии при злокачественных опухолях головного мозга grade 4.

к с; о

К СО

m CQ

£

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0 •

2 Гр

3 Гр

Годы

Из представленных данных видно, что при увеличении разовой очаговой дозы до 3 Гр не отмечено снижения показателей общей выживаемости. В целом, средние режимы фракционирования существенно снижают сроки пребывания больных в стационаре, что приводит к значимому уменьшению стоимости лечения.

Общая выживаемость при злокачественных опухолях головного мозга grade 4 в зависимости от проведения химиотерапии.

В РНЦРР с 2006 года специальное лечение проведено 195 пациентам со степенью злокачественности grade 4. Дистанционная лучевая терапия использована у 115 больных (медиана наблюдения - 0,79 года), умерло - 46 (40%). Химиолучевое лечение (медиана наблюдения - 0,75 года) проведено у 80, умерло - 34 (42,5%). Трехлетняя общая выживаемость составила 13,7% и 15,8% соответственно (p=0,84), данные представлены на графике выживаемости 4.

График кумулятивной выживаемости 4. Общая выживаемость в группах лучевого и химиолучевого лечения при злокачественных опухолях головного мозга grade 4.

к

с;

0

к

га

1

ш

к

с;

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0-

Годы

ЛТ ХТ+ЛТ

На представленном графике видно, что достоверных различий общей выживаемости в группах лучевого и химиолучевого лечения при злокачественных опухолях головного мозга grade 4 не выявлено (p=0,84). Очевидно, что для получения статистически значимых различий между группами с разными вариантами лечения при низких показателях выживаемости требуются более крупные статистические выборки.

Перейти в оглавление статьи >>>

Обсуждение

Несмотря на высокие темпы роста заболевания, большое число нейрохирургических и радиологических стационаров в России, публикаций, освящающих вопросы специального лечения злокачественных опухолей головного мозга у взрослых пациентов крайне мало. Возможно, это связано с тяжелым клиническим течением заболевания и отсутствием методических рекомендаций. Радиологические отделения крайне неохотно госпитализируют больных с выраженным неврологическим дефицитом.

Опубликованные в статье данные убедительно свидетельствуют о значимости функционального состояния пациента до начала лучевого этапа. Инициальный уровень индекса Карновского явился самым важным прогностическим параметром для

последующей выживаемости, особенно при опухолях высокой степени злокачественности.

Для опухолей grade 3 высокой значимостью обладает классификация EORTC, разработанная для опухолей низкой степени злокачественности. Сочетание более трех выделенных в ней факторов приводит к резкому снижению продолжительности жизни.

Для глиом высокой степени злокачественности лучевая терапия должна стать обязательным компонентом специального лечения. Проведенный анализ показывает, что увеличение РОД не приводит к снижению показателей выживаемости. Режим среднего фракционирования является оптимальным для пациентов, способных обслуживать себя самостоятельно. В определенных клинических ситуациях возможно применение и более крупных разовых очаговых доз.

Химиотерапия не является альтернативой лучевому методу лечения. На сегодняшний день следует использовать темодал в лечении опухолей головного мозга по критерию злокачественности. В дальнейшем, возможно, при глиобластомах будут выделены подгруппы, в которых хирургический, лучевой и лекарственный компоненты будут назначаться по определенным критериям.

Данная публикация и приведенные в ней результаты свидетельствуют о необходимости “радикализма” в лечении опухолей головного мозга. Даже при выраженном неврологическом дефиците и невозможности удаления большей части опухоли в арсенале врачей остается метод лечения, позволяющий увеличить продолжительность и качество жизни у большого числа онкологических больных. Программы химиолучевого лечения еще далеки от совершенства.

Перейти в оглавление статьи >>>

Список литературы:

1. Дворецкий М.Л. Пособие по вариационной статистике. - М: 1971.

2. Ивантер Э. В., Коросов А. В. Основы биометрии: Введение в статистический анализ биологических процессов и явлений. — Петрозаводск, 1992.

3. Buckner JC, O'Fallon JR, Dinapoli RP et al. Prognosis in patients with anaplastic oligoastrocytoma is associated with histologic grade // J Neurooncol. 2007 Sep;84(3):279-86.

4. Friedman H.S., Kerby T., Calvert H. Temozolomide and treatment of malignant glioma // Clin. Cancer Res. 2000. Vol. 6. P. 2585-2597.

5. Hirose Y., Berger M.S., Pieper R.O. p-53-Effects both the duration of G2/M arrest And the fate of temozolomide- treated human glioblastoma cells // Cancer Res. 2QQ1. Vol. б1. P. 1957-19б3.

6. Hottinger AF, Yoon H, DeAngelis LM, Abrey LE. Neurological outcome of long-term glioblastoma survivors // J Neurooncol. 2QQ9 Dec;95(3):3Q1-5. Epub 2QQ9 Jun 2б.

7. Moen MD. Bevacizumab: in previously treated glioblastoma // Drugs. 2Q1Q;7Q(2):181-9.

8. Osoba D., Brada M., Yung W.K.A. et al. Health-related quality of life in patients with anaplastic astrocytoma during treatment with temozolomide // Eur. J. Cancer. 2QQQ. Vol. 3б. P.1788-1795.

9. Pignatti F, van den Bent M, Curran D et al. Prognostic factors for survival in adult patients with cerebral low-grade glioma // J Clin Oncol. 2QQ2. Apr 15; 2Q(8): 2Q76-84.

1Q. Stewart L.A. Meta-analysis // Lancet. 2QQ2. № 395. P. 1Q11-1Q18.

11. Yung W.K.A., Albright R.E., Olson J. et al. A phase II study of temozolomide versus procarbazine in patients with in glioblastoma multiforme at first relapse // Br. J. Cancer. 2QQQ. Vol. 83. P. 588-593.

Перейти в оглавление статьи >>>

ISSN 1999-72б4 © Вестник РНЦРР Минздрава России © Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России