Выбор режима фракционирования при лечении глиом высокой степени злокачественности (часть 1): возраст и степень злокачественности Текст научной статьи по специальности «Медицинские технологии»

УДК:616-006.484-053-08:615.849.1

ВЫБОР РЕЖИМА ФРАКЦИОНИРОВАНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ГЛИОМ ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ (ЧАСТЬ 1): ВОЗРАСТ И СТЕПЕНЬ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ

Т.Р. Измайлов, Г.А. Паньшин, П.В. Даценко

ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии»

Минздравсоцразвития России, г. Москва 117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, 86, e-mail: T-izm@mail.ru

На основании анализа результатов лечения 396 пациентов с верифицированными злокачественными опухолями головного мозга grade 3-4 разработаны показания для использования традиционного и среднего режимов фракционирования. Стандартный режим фракционирования с РОД 2 Гр у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности предпочтительнее использовать в пожилом возрасте (60 лет и более) и наличии глиомы grade 3. Доведение СОД до 60-62 Гр при grade 4 и до 54-56 Гр при grade 3 является важным фактором для повышения показателей общей выживаемости. Средний режим фракционирования с РОД 3 Гр возможно использовать в более молодом возрасте (меньше 60 лет). Целесообразно использование суммарных очаговых доз 45 Гр и более (СОД-эквивалентный режим с дозой более 54 Гр).

Ключевые слова: опухоли головного мозга, лучевая терапия, фракционирование.

CHOICE OF FRACTIONATION REGIMEN FOR TREATMENT OF HIGH-GRADE GLIOMAS (PART 1):

AGE AND TUMOR GRADE T.P. Izmailov, G.A. Panjshin, P.V. Datsenko Russian X-Ray Radiology Research Center, Moscow 86, Profsoyuznaya Street, 117997-Moscow, Russia, e-mail: T-izm@mail.ru

Based on the treatment outcomes of 396 patients with histologically verified grade 3-4 gliomas, the indications for conventional and medium fractionation regimens have been devised. The standard fractionation regimen with a single dose of 2 Gy is recommended for elderly patients aged 60 years or more with grade 3 gliomas. Increase in the total tumor dose up to 60-62 Gy for grade 4 gliomas and to 54-56 Gy for grade 3 gliomas is an important factor for improving the overall survival rate. The medium fractionation regimen with a single dose of 3 Gy is preferred for patients younger than 60 years. The use of a total tumor dose of 45 Gy and more seems to be reasonable.

Key words: brain tumors, radiation therapy, fractionation.

Внутричерепные глиомы составляют менее

2 % в структуре солидных опухолей у взрослых и являются одной из наиболее частых причин смерти у детей. Хирургия, лучевая терапия и химиотерапия предлагаются в качестве терапии первой линии. Паллиативные программы лечения строятся на принципе оптимальная эффективность/ токсичность. В зависимости от гистологического типа опухоли рецидивы практически неизбежны, в основном они протекают с местным прогрессированием. Прогноз, в целом, мрачный, медиана выживаемости составляет менее 6 мес [4].

В настоящее время при проведении лучевой терапии у первичных больных с глиомами высокой степени злокачественности «золотым стандартом» является традиционный режим фракционирования

с разовой дозой 2 Гр и суммарной очаговой дозой 60 Гр на ложе удаленной (остаточной) опухоли. Следует отметить, что использование современных конформных методик лучевой терапии снижает в целом на 20 % объем облучаемой нормальной ткани по 95 % изодозе по сравнению с конвенциальным 2-мерным планированием облучения. Наличие современного радиологического оборудования в клинике делает возможным использование режимов среднего и крупного фракционирования [6, 8].

Для опухолей головного мозга стало возможным использовать конформные методики лечения благодаря трехмерному планированию и стереотаксиче-ской лучевой терапии. Повышение радиационной дозы и изменение графика фракционирования лучевой терапии может быть разработано на основе

применения гипофракционной IMRT для таких радиорезистентных опухолей, как глиобластомы и анапластические астроцитомы. Будущие исследования могут быть полезны для определения размера фракций, оптимальных для высококонформной лучевой терапии. Эти технологические разработки и новый дизайн повысят уровень местного контроля и выживаемости, улучшат качество жизни пациентов, страдающих от различных видов опухолей головного мозга [10].

В настоящее время режимы гипофракционирования достаточно широко распространены и внедрены в практическую радиологию в странах Европы и в США, в основном при рецидивах заболевания. Гипофракционный курс лучевой терапии с 5 фракциями по 7 Гр у пациентов с рецидивом глиомы высокой степени злокачественности помогает поддерживать качество жизни в приемлемые сроки, сопоставимое с результатами химиотерапии [5]. Лучевая терапия с планированием на основе ПЭТ (ОФЭКТ) / КТ / МРТ (5 фракций по 6 Гр) у пациентов с рецидивом глиомы высокой степени злокачественности является безопасным методом лечения, средняя продолжительность жизни в целом по группе составила 8 мес [7]. У первичных пациентов с глиомами низкой степени злокачественности использован режим гипофракционирования с суммарной дозой 42 Гр, подведенной за 6 фракций с использованием жестких методов фиксации. Продемонстрированы результаты, аналогичные показателям стандартной лучевой терапии [9].

На протяжении многих лет в клинике Центра проводится научная программа по изучению выбора режима фракционирования лучевой терапии при глиомах головного мозга в зависимости от степени злокачественности и наличия соответствующих прогностических факторов, получены разрешения Росздравнадзора на применение новых технологий [2, 3]. При различных режимах фракционирования достоверно значимыми оказались прогностические факторы, на которых построена классификация КРА: возраст, уровень индекса Карновского, степень злокачественности [1]. В части 1 мы рассмотрим роль возраста и степени злокачественности при традиционном и среднем фракционировании.

Материал и методы

В клинике РНЦРР с 2005 по 2011 г. проведено лечение 396 пациентам с верифицированными

злокачественными опухолями головного мозга grade 3-4, у которых использовались режимы фракционирования с РОД 2-3 Гр, при этом степень злокачественности grade 3 диагностирована у 101 (25,5 %), grade 4 - у 295 (74,5 %) больных. Отмечено стандартное распределение по возрасту с преобладанием пациентов от 50 до 70 лет, у 166 пациентов возраст на момент верификации диагноза находился в диапазоне от 18 до 49 лет (41,9 %), у 230 пациентов - 50 лет и более (58,1 %). Из общей группы пролеченных пациентов с опухолями головного мозга grade 3-4 мужчин было чуть больше - 211 (53,3 %) пациентов, чем женщин, - 185 пациенток (46,7 %). Традиционный режим фракционирования с использованием РОД 2 Гр, СОД 60-62 Гр (grade4) и 54-56 Гр (grade 3) применен у 170 (42,9 %) пациентов, режим среднего фракционирования с РОД 3 Гр, СОД 51-54 Гр (grade 4) и 45-48 Гр (grade 3)

- у 226 (57,1%) пациентов.

В информационной аналитическо-статистической базе РНЦРР интегрированы более 70 различных параметрических и непараметрических прогностических факторов на каждого пролеченного больного. Для анализа неудач лечения использовался корреляционный анализ, расчеты кумулятивной выживаемости методом Каплан-Майера, и многофакторный анализ регрессии Кокса. Вычисление непосредственных результатов по одному из вышеуказанных методов статистической обработки выполнялось с помощью программы StatSoft STATISTICA 8.0.

Результаты и обсуждение

Выявлены определенные различия в корреляционных зависимостях для общей выживаемости при традиционном и среднем режимах фракционирования у пациентов с верифицированной опухолью головного мозга высокой степени злокачественности. При обоих режимах фракционирования достоверно значимыми оказались прогностические факторы, на которых построена классификация RPA: возраст и степень злокачественности - grade 3 или 4 (табл. 1).

По результатам представленного корреляционного анализа информативным фактором риска следует признать возраст, при этом степень злокачественности (grade 3 или 4) для традиционного режима фракционирования оказалась несколько выше (r=0,33 и 0,23 соответственно).

Таблица 1

Корреляция прогностических факторов в зависимости от режима фракционирования

Прогностический фактор РОД 2 Гр (n=170) РОД 3 Гр (п=226)

Возраст +0,32 (<0,01) +0,30 (<0,01)

Группы злокачественности grade 3-4 +0,33 (<0,01) +0,23 (<0,01)

Таблица 2

Распределение больных по режиму фракционирования, медиане наблюдения, частоте летальных исходов у пациентов в возрасте менее 60 лет

Режим фракционирования Медиана наблюдения (годы) Умерло

2 Гр (n=130) 1,171233 39 (30 %)

3 Гр (n=148) 0,б54794 Зб (24,3 %)

Таблица 3

распределение больных по режиму фракционирования, медиане наблюдения, частоте летальных исходов у пациентов в возрасте 60 лет и более

Режим фракционирования Медиана наблюдения (годы) Умерло

2 Гр (n=40) 1,021918 21 (52,5 %)

3 Гр (n=78) 0,б87б71 38 (48,7 %)

Общая выживаемость при традиционном (2 Гр) и среднем (3 Гр) режимах фракционирования в зависимости от возраста

При использовании традиционного режима фракционирования у пациентов в возрасте менее 60 лет из 130 человек умерло 39 (30 %), при среднем режиме фракционировании из 148 умерло 36 (24,3 %), различия не достоверны. Распределение по режимам фракционирования, медиане наблюдения, числу и проценту летальных исходов представлено в табл. 2.

При использовании традиционного режима фракционирования у пациентов в возрасте 60 лет и более из 40 человек умер 21 (52,5 %), при

среднем режиме фракционирования из 78 умерло 38 (48,7 %), различия не достоверны. Распределение по режимам фракционирования, медиане наблюдения, числу и проценту летальных исходов представлено в табл. 3.

При режиме фракционирования с РОД 2 Гр отмечена значимо большая медиана наблюдения за пролеченными больными как в молодом (1,02 и 0,68 года), так и в пожилом возрасте (1,17 и 0,65 года). Однако достоверные различия в кумулятивной общей выживаемости отмечены только в возрастной подгруппе 60 лет и старше (рис. 1 и 2). По данным проведенного анализа, в возрасте менее 60 лет общая 1-летняя выживаемость при традиционном

р=0.52036

л ■ -ht ‘ . О, -|-j-

годы

— 2Гр

— 3 Гр

Рис. 1. Общая выживаемость при глиомах grade 3-4 в зависимости от режима фракционирования в возрасте менее 60 лет

Рис. 2. Общая выживаемость при глиомах grade 3-4 в зависимости от режима фракционирования в возрасте 60 лет и более

Таблица 4

Наиболее информативные параметры лучевой терапии при традиционном режиме фракционирования с использованием РОД 2 Гр в пожилом возрасте

Параметры лучевой терапии t-value Exponent Beta p

Доза менее/более 54 Гр -0,73142 0,547485 0,464526

Общий уровень СОД 1,34037 1,070231 0,180134

Радикальность СОД -2,80984 0,091495 0,004960

Таблица 5

наиболее информативные параметры лучевой терапии при среднем режиме фракционирования с использованием РОД 3 Гр в пожилом возрасте

Параметры лучевой терапии t-value Exponent Beta p

Доза менее/более 54 Гр -2,91284 0,047507 0,003584

Общий уровень СОД 1,31023 1,140213 0,190129

Радикальность СОД -1,48178 0,426337 0,138408

и среднем режиме фракционирования составила 76,8 % и 77,9 %, 2-летняя - 57,8 % и 49,3 %, 3-летняя - 51,7 % и 38,6 % соответственно (p>0,05). В возрасте 60 лет и более: общая 1-летняя выживаемость - 65,2 % и 42,3 %, 2-летняя - 30,7 % и 5,4 %, 3-летняя - 24,5 % и 5,4 % соответственно (p<0,05). Таким образом, у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности в пожилом возрасте (60 лет и более) предпочтительным является режим фракционирования с РОД 2 Гр, в более молодом возрасте возможно использование более высоких уровней СОД.

Обычно любая оценка параметра (регрессионной модели), которая, по крайней мере, в два раза превосходит свою стандартную ошибку (t-value>2,0), может рассматриваться как статистически значимая (на уровне р<0,05). В рамках режима фракционирования с РОД 2/3 Гр оценены следующие параметры лучевой терапии:

- СОД-эквивалентный режим с дозой менее/ более 54 Гр;

- общий уровень СОД;

- радикальность СОД: СОД 60-62 Гр (grade 4) и 54-56 Гр (grade 3) - радикальная доза, меньшие уровни СОД - нерадикальная.

При традиционном режиме фракционирования с использованием РОД 2 Гр в пожилом возрасте (60 лет и более) параметр радикальности СОД оказался наиболее информативным (p=0,00422) (табл. 4).

При проведении регрессионного анализа в график функции выживания для трех рассмотренных

независимых переменных со средними значениями заданы новые параметры радикальности СОД: А=0 (нерадикальная СОД); В=1 (радикальная СОД 60-62 Гр), при этом получены графики выживаемости, представленные на рис. 3, на которых видно значимое снижение показателей выживаемости при подведении СОД менее 60 Гр методом традиционного фракционирования. В подгруппе пациентов моложе 60 лет рассматриваемые 3 параметра лучевой терапии не имели статистической значимости (p=0,9232). При среднем режиме фракционирования с использованием РОД 3 Гр в пожилом возрасте (60 лет и более) параметр СОД-эквивалентного режима с дозой менее/более 54 Гр оказался наиболее информативным (p=0,02705) (табл. 5).

При проведении регрессионного анализа в график функции выживания для 3 рассмотренных независимых переменных со средними значениями заданы новые значения параметра СОД-эквивалентного режима: А=0 (СОД-эквивалентная доза менее 54 Гр); В=1 (СОД-эквивалентная доза более 54 Гр), в результате получены графики выживаемости, представленные на рис. 4, на которых наблюдается значимое снижение показателей выживаемости при подведении СОД-эквивалентной дозы менее 54 Гр методом среднего фракционирования. В подгруппе пациентов моложе 60 лет рассматриваемые параметры лучевой терапии, как и при режиме 2 Гр, не имели статистической значимости (p=0,08348). Таким образом, доведение СОД до 60-62 Гр при grade 4 и до 54-56 Гр при grade 3 в

Рис. 3. Графики функции выживания при использовании традиционного режима фракционирования у пациентов пожилого возраста (60 лет и более) для нерадикального (А) и радикального (В) уровня СОД

А: СОД-эквиваленгная доза менее 54 Гр

В: СОД-эквивалентная доза более 54 Гр

ГОДЫ

‘

ч V.

1

ГОДЫ

Рис. 4. Графики функции выживания при среднем режиме фракционирования в пожилом возрасте (60 лет и более) для СОД-эквивалентных режимов с дозой менее (А) и более (В) 54 Гр

пожилом возрасте является важным фактором для повышения показателей общей выживаемости при стандартном режиме фракционирования, в то время как при среднем режиме фракционирования целесообразно использование СОД-эквивалентного режима с СОД более 54 Гр. В более молодом возрасте (до 60 лет) методические аспекты лучевой терапии теряют свою прогностическую значимость.

Общая выживаемость при традиционном (2 Гр) и среднем (3 Гр) режимах фракционирования в зависимости от степени злокачественности: grade 3-4.

При использовании традиционного режима фракционирования у пациентов с глиомами grade

З из 45 человек умерло 4 (8,9 %), при среднем режиме фракционировании из 5б умерло 8 (14,2 %), различия не значимы (табл. б).

При использовании традиционного режима фракционирования у пациентов с глиомами grade 4 из 125 человек умерло 5б (44,8%), при среднем режиме фракционирования из 17G умерло бб (З8,8%), различия не значимы (табл. 7). При традиционном режиме фракционирования как при глиомах grade

З (1,49 и G,49 года), так и при глиобластомах (1,G2 и G,74 года) отмечена значимо большая медиана наблюдения, однако значимых различий в выживаемости по критерию злокачественности не отмечено (табл. 8, 9).

Таблица 6

распределение больных по режиму фракционирования, медиане наблюдения, числу и проценту летальных исходов у пациентов с глиомами grade 3

Режим фракционирования Медиана наблюдения (годы) Умерло

2 Гр (n=45) 1,49589G 4 (8,9 %)

З Гр (п=56) G,49G411 8 (14,2 %)

Таблица 7

распределение больных по режиму фракционирования, медиане наблюдения, числу и проценту летальных исходов у пациентов с глиомами grade 4

Режим фракционирования Медиана наблюдения (годы) Умерло

2 Гр (n=125) 1Д24657 56 (44,8 %)

3 Гр (п=Ш) G,741G96 66 (38,8 %)

Таблица 8

показатели общей выживаемости в зависимости от варианта фракционирования у пациентов

с глиомами grade 3 (p=0,06307)

Режим фракционирования 1-летняя 2-летняя 3-летняя

2 Гр 97,2 % 88,6 % 88,6 %

3 Гр 86,5 % 62,9 % 62,9 %

Таблица 9

показатели общей выживаемости в зависимости от варианта фракционирования у пациентов

с глиомами grade 4 (p=0,21469).

Режим фракционирования 1-летняя 2-летняя 3-летняя

2 Гр 66,7 % 38,1 % 28,9 %

3 Гр 64,3 % 26,1 % 18,1 %

Таким образом, фактор злокачественности опухоли нельзя считать определяющим в выборе оптимального режима фракционирования при глиомах высокой степени злокачественности. Скорее всего, традиционный режим с РОД 2 Гр является предпочтительным при grade 3.

Заключение

В настоящее время в России отсутствуют четкие общепринятые методические рекомендации по лучевой терапии глиом головного мозга. Основным критерием в выработке программы специального лечения остается гистологическое заключение. Рекомендуется стандартный режим фракционирования с РОД 2 Гр, при глиомах высокой степени злокачественности суммарная очаговая доза доводится до 60 Гр, при низкой степени злокачественности - до 54-56 Гр. Не учитываются разработанные за последние десятилетия классификация RPA и модель для глиом НСЗ (EORTC trial 22844+22845) с выделенными в них факторами риска. На протяжении нескольких лет в клинике Российского научного центра рентгенорадиологии проводится научная программа по изучению выбора режима фракционирования лучевой терапии при глиомах головного мозга в зависимости от степени злокачественности и наличия соответствующих прогностических факторов, разработан ряд новых

технологий [2, 3]. В данном сообщении, которое открывает цикл работ по выбору оптимальных режимов фракционирования, приводятся разработанные показания для использования традиционного и среднего режимов фракционирования.

Стандартный режим фракционирования с РОД 2 Гр у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности предпочтительнее использовать в пожилом возрасте (60 лет и более), при этом доведение СОД до 60-62 Гр при grade 4 и до 54-56 Гр при grade 3 является важным фактором для повышения показателей общей выживаемости; фактор злокачественности опухоли нельзя считать определяющим в выборе оптимального режима фракционирования при глиомах высокой степени злокачественности. Традиционный режим фракционирования с РОД 2 Гр является предпочтительным при наличии глиомы grade 3. Средний режим фракционирования с РОД 3 Гр возможно использовать: в более молодом возрасте (меньше 60 лет), при этом целесообразно использование СОД-эвивалентного режима с СОД более 54 Гр. В дальнейшем, возможно, будут выделены более четкие критерии в выборе оптимального режима фракционирования при глиомах высокой степени злокачественности, что позволит широко внедрить режимы гипофракционирования в практику.

ЛИТЕРАТУРА

1. Измаилов Т.Р., Паньшин Г.А., Даценко П.В. Отдаленные результаты лечения при опухолях головного мозга 3-4 степени злокачественности // Вопросы онкологии. 2010. Т. 56, № 5. С. 565-570.

2. Паньшин Г.А., Даценко П.В., Измаилов Т.Р. Высокодозная лучевая терапия глиом головного мозга / Под ред. член-корр. РАМН, проф. В.А. Солодкого // Регистрационное удостоверение на медицинскую технологию ФС № 2011/082 от 12.05.11.

3. Паньшин Г.А., Измаилов Т.Р. Новые режимы лучевой терапии злокачественных опухолей головного мозга / Под ред. академика РАМН, проф. В.П. Харченко // Регистрационное удостоверение на медицинскую технологию ФС № 2009/147 от 11.06.09.

4. Dhermain F., de Crevoisier R., Parker F. et at. Role of radiotherapy in recurrent gliomas // Bull Cancer. 2004. Vol. 91 (11). P. 883-889.

5. Ernst-Stecken A., Ganslandt O., Lambrecht U. et at. Survival and quality of life after hypofractionated stereotactic radiotherapy for recurrent malignant glioma // J. Neurooncol. 2007. Vol. 81(3). P. 287-294.

6. Friedman H.S., Kerby T., Calvert H. Temozolomide and treatment of malignant glioma // Clin. Cancer Res. 2000. Vol. 6. P. 2585-2597.

7. Grosu A.L., Weber W.A., Franz M. et at. Reirradiation of recurrent high-grade gliomas using amino acid PET (SPECT)/CT/MRI image fusion to determine gross tumor volume for stereotactic fractionated radiotherapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2005. Vol. 63 (2). P 511-519.

8. Nieder C., Mehta M.P. Advances in translational research provide a rationale for clinical re-evaluation of high-dose radiotherapy for glioblastoma // Med. Hypotheses. 2011. Vol. 76 (3). P. 410^13.

9. Roberge D., Souhami L., Olivier A. et all. Hypofractionated stereotactic radiotherapy for low grade glioma at McGill University: long-term follow-up // Technol. Cancer Res. Treat. 2006. Vol. 5 (1). P. 1-8.

10. Tanaka Y., Fujii M., Saito T. et al. Radiation therapy for brain tumors // Nippon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi. 2004. Vol. 64 (7). P. 387-393.

Поступила 27.09.11