CC BY
48
УДК: 616.831-006.484:615.849.1
выбор режима фракционирования при лечении глиом высокой степени злокачественности (часть 2): функциональное состояние и классы rpa
т.р. измайлов, г.Д. паньшин, п.В. даценко
фгБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии»
Минздравсоцразвития России, г. Москва 117997, г. Москва, ул. профсоюзная, 86, e-mail: T-izm@mail.ru
На основании анализа результатов лечении 396 пациентов с верифицированными злокачественными опухолями головного мозга grade 3-4 разработаны показания для использования традиционного и среднего режимов фракционирования. Стандартный режим фракционирования с РОД 2 Гр у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности предпочтительнее использовать при первоначальном ИК 60-100 % и при принадлежности пациента к классам I-III RPA. Доведение СОД до 60-62 Гр при grade 4 и до 54-56 Гр при grade 3 является важным фактором для повышения показателей общей выживаемости. Средний режим фракционирования с РОД 3 Гр возможно использовать при первоначальном низком функциональном состоянии (ИК 30-50 %) и при классах IV-VI RPA Целесообразно использование суммарных очаговых доз 45 Гр и более (СОД-эвивалентный режим с дозой более 54 Гр).
Ключевые слова: опухоли головного мозга, лучевая терапия, фракционирование.
CHOICE OF THE FRACTIONATION REGIMEN IN TREATMENT OF HIGH-GRADE GLIOMAS (PART II):
FUNCTIONAL STATE AND RPA CLASSES T.R. Izmailov, G.A. Panshin, P.V. Datsenko Russian X-Ray Radiology Research Center, Moscow 86, Profsoyuznaya Street, 117997-Moscow, Russia,e-mail: T-izm@mail.ru
Based on the analysis of treatment outcomes of 396 patients with histologically verified grade 3-4 brain gliomas, indications for conventional and average fractionation regimens have been developed. The conventional fractionation regimen with a single dose of 2 Gy is more preferable to use for patients with high-grade gliomas, who have Karnofsky performance status (RPS) of 60-100 % and belong to RPA class I-III. Reaching the total dose to 60-62 Gy in grade 4 gliomas and to 54-56 in grade 3 gliomas is an important factor for improving the overall survival rate. The average fractionation regimen with a single dose of 3 Gy is possible to use for patients with primary low functional state (RPS 30-50 %) and RPA classes IV-VI. The total dose 45 Gy and more appears to be appropriate.
Key words: brain tumors, radiation therapy, fractionation.
В 3 исследованиях, проведенных RTOG с 1974 по 1989 г., были получены данные о 1578 пациентах с анапластическими опухолями (глиобластома, астроцитома), на основании их анализа создана получившая широкое распространение классификация ИРА для опухолей высокой степени злокачественности. В зависимости от принадлежности к выделенному классу ИРА медиана выживаемости больных, получивших стандартный курс лучевой терапии с дозой 2 Гр, находилась в диапазоне от 4,6 до 58,6 мес. Двухлетняя общая выживаемость при
I классе по ИРА составила 76 %, при II классе по ИРА - 68 %, III классе по ИРА - з5 %, при IV классе по ИРА - 15 %, при V классе по ИРА - 6 %, при VI классе по ИРА - 4 %, различия между классами статистически значимы [5]. В дальнейшем RTOG
опубликовала отдаленные результаты стандартного курса лучевой терапии злокачественных глиом, при этом 3- и 5-летняя общая выживаемость при III классе по ИРА составила 20 % и 14 %, при IV классе по ИРА - 7 % и 4 %, при V/VI классе по ИРА - 1 % и 0 % соответственно [6].
В 2006 г. Европейской организацией по исследованию и лечению рака и Национальным институтом рака Канады (EORTC/NCIC) был предложен адаптированный вариант ИРА для больных с глиомами, получавших лечение с темозоломидом. Исследователи пришли к выводу, что ИРА сохраняет свою прогностическую значимость у пациентов, получавших традиционную лучевую терапию (ЛТ) с/без темозоломидом (ТМЗ), особенно при III и IV ИРА классах. Получены значимые преимущества
по 2-летней общей выживаемости при III классе по RPA в группах ТМЗ + ЛТ перед группой с ЛТ -43 % и 20 % (p=0,006), при IV классе по RPA - 28 % и 11 % (p=0.0001) соответственно. Для класса V RPA значимых различий не отмечено - 17 % и 6 % соответственно (p=0,054) [4].
На протяжении многих лет в клинике Центра рентгенорадиологии проводится научная программа по изучению выбора режима фракционирования лучевой терапии при глиомах головного мозга в зависимости от степени злокачественности и наличия соответствующих прогностических факторов, получены разрешения Росздравнадзора на применение новых технологий [2, 3]. При различных режимах фракционирования достоверно значимыми оказались прогностические факторы, на которых построена классификация RPA: возраст, уровень индекса Карновского, степень злокачественности [1]. В данном сообщении мы рассмотрим роль функционального состояния пациента и классов RPA при традиционном и среднем фракционировании.
Материалы и методы
В клинике РНЦРР с 2005 по 2011 г. проведено лечение 396 пациентам с верифицированными злокачественными опухолями головного мозга grade 3-4, у которых использовались режимы фракционирования с РОД 2-3 Гр. Все пациенты со злокачественными глиомами разбиты на классы RPA, класс I диагностирован у 64 (16,2 %), класс II - у 19 (4,8 %), класс III - у 12 (3 %), класс IV - у 106 (26,8 %), класс V - у 185 (46,7 %), класс VI - у 10 (2,5 %) больных. Традиционный режим фракционирования с использованием РОД 2 Гр, СОД 60-62 Гр (grade 4) и 54-56 Гр (grade 3) использован у 170 (42,9 %) пациентов, режим среднего фракционирования с РОД 3 Гр, СОД 51-54 Гр (grade 4) и 45-48 Гр (grade 3) - у 226 (57,1 %) больных.
В информационной аналитическо-статистической базе РНЦРР интегрированы более 70 различных параметрических и непараметрических прогностических факторов на каждого пролеченного больного. Для анализа неудач лечения
использовался корреляционный метод, расчеты кумулятивной выживаемости методом Каплан-Майера и многофакторный анализ регрессии Кокса. Вычисление непосредственных результатов по одному из вышеуказанных методов статистической обработки выполнялось с помощью программы StatSoft STATISTICA 8.0.
Результаты и обсуждение
В первую очередь следует отметить, что выявлены определенные различия в корреляционных зависимостях для общей выживаемости при традиционном и среднем режимах фракционирования у пациентов с верифицированной опухолью головного мозга высокой степени злокачественности (табл. 1). При обоих режимах фракционирования достоверно значимым оказался уровень индекса Карновского (ИК), при этом принадлежность к классам ИРА для традиционного режима фракционирования оказалась несколько выше (г=0,39 и 0,26 соответственно). По результатам представленного корреляционного анализа информативными факторами риска следует признать функциональный статус и принадлежность к классам ИРА.
Общая выживаемость при традиционном (2 Гр) и среднем (3 Гр) режимах фракционирования в зависимости от функционального состояния пациента
При использовании традиционного режима фракционирования у пациентов с ИК 60-100 % из 146 человек умерло 43 (29,4 %), при среднем режиме фракционирования из 207 умерло 64 (30,7 %), различия незначимые. Распределение по режимам фракционирования, медиане наблюдения, числу и проценту летальных исходов представлено в табл. 2.
При использовании традиционного режима фракционирования у пациентов с ИК 30-50 % из 24 человек умерло 17 (70,8 %), при среднем режиме фракционировании из 19 умерло 10 (52,6 %), различия незначимые (табл. 3).
При традиционном режиме фракционирования у пациентов с ИК 60-100 % отмечена значимо большая медиана наблюдения - 1,19 и 0,65 года. В то
Таблица І
Корреляция прогностических факторов в зависимости от режима фракционирования
Прогностический фактор РОД 2 Гр (n=170) РОД 3 Гр (n=226)
Функциональное состояние (ИК) -0,34 (<0,01) -0,32 (<0,01)
Классы RPA +0,39 (<0,01) +0,26 (<0,01)
Таблица 2
распределение больных по режиму фракционирования, медиане наблюдения, числу и проценту летальных исходов у пациентов с иК 60-100 %
Режим фракционирования Медиана наблюдения (годы) Умерло
2 Гр (n=146) 1,195890 43 (29,4 %)
3 Гр (n=207) 0,654794 64 (30,7 %)
Таблица 3
распределение больных по режиму фракционирования, медиане наблюдения, числу и проценту летальных исходов у пациентов в возрасте 60 лет и более
Режим фракционирования Медиана наблюдения (годы) Умерло
2 Гр (n=24) 0,754795 17 (70,8 %)
3 Гр (n=19) 0,821918 10 (52,6 %)
Таблица 4
параметры лучевой терапии при традиционном режиме фракционирования у пациентов с первоначальным иК 80-100 %
Параметры лучевой терапии t-value Exponent Beta Р
Доза менее/более 54 Гр -0,70532 0,466511 0,480615
Общий уровень СОД 2,36340 1,283687 0,018114
Радикальность СОД -2,50488 0,082554 0,012254
время как при ИК 30-50 % впервые зафиксирована большая медиана наблюдения для среднего режима фракционирования - 0,82 и 0,75 для режима с РОД 2 Гр. У пациентов с первоначальным ИК 60-100 % зафиксированы очень значимые преимущества в выживаемости при стандартном режиме фракционирования (рис. 1). По данным проведенного анализа, при ИК 60-100% общая 1-летняя выживаемость при традиционном и среднем режиме фракционирования составила 81,7 % и 73,5 %,
р= 0,00114
О 1 2 3 - - - 3 Гр
ГОДЫ
Рис. 1. Общая выживаемость при глиомах grade 3-4 в зависимости от режима фракционирования у пациентов с первоначальным ИК 60-100 %
2-летняя - 58,9 % и 34,6 %, 3-летняя - 52 % и 23,4 % соответственно (р<0,05). В возрасте 60 лет и более общая 1-летняя выживаемость при традиционном и среднем режиме фракционирования составила 65,2 % и 42,3 %, 2-летняя - 30,7 % и 5,4 % ,3-летняя
- 24,5 % и 5,4 % соответственно (р<0,05).
У пациентов с первоначальным ИК 30-50% зафиксированы лучшие, но статистически не значимые преимущества в выживаемости при среднем режиме фракционирования (рис. 2). При ИК 30-50 % общая 1-летняя выживаемость при традиционном и среднем режиме фракционирования составила 44,1 % и 43,7 %, 2-летняя - 10,2 % и 32,8 %, 3-летняя - 10,2 % и 32,8 % соответственно (р>0,05). Таким образом, у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности при первоначальном ИК 60-100 % значимые преимущества в выживаемости имеют стандартный режим фракционирования, в то время как при первоначальном низком функциональном состоянии (ИК 30-50 %) предпочтительным является режим среднего фракционирования с РОД 3 Гр.
При традиционном режиме фракционирования и первоначальном ИК 80-100 % параметры радикальности и общего уровня СОД оказались наиболее информативными для общей выживаемости (р=0,00422) (табл. 4).
Таблица 5
наиболее информативные параметры лучевой терапии при среднем режиме
фракционирования и низким уровне иК [60-70 % и 30-50 %)
Параметры лучевой терапии t-value Exponent Beta p
Доза менее/более 54 Гр -2,95896 0,098877 0,003089
Общий уровень СОД 1,25532 1,098969 0,209370
Радикальность СОД -1,45413 0,519366 0,145920
Таблица 6
показатели общей выживаемости в зависимости от варианта фракционирования и классификации Rpa при глиомах grade 3-4
Класс RPA Традиционное 2 Гр Среднее 3 Гр Достоверность
n 1-летняя 3-летняя n 1-летняя 3-летняя
I-III класс 44 97,2 % 93,2 % 51 88,2 % 64,1 % p=0,065
IV класс 54 83,3 % 35,1 % 52 76,5 % 26,2 % p=0,385
V класс 68 52,0 % 9,6 % 117 53,2 % 10,9 % p=0,933
VI класс 4 50,0 % 0 % 6 63,6 % 0 % p=0,592
При проведении регрессионного анализа в график функции выживания для трех рассмотренных независимых переменных со средними значениями были заданы новые значения параметра радикальности СОД: А=0 (нерадикальная СОД); В=1 (радикальная СОД 60-62 Гр), в результате анализа получены графики выживаемости (рис. 3), на которых видно значимое снижение показателей выживаемости при подведении СОД менее 60 Гр методом традиционного фракционирования.
Для более низких уровней индекса Карновского (60-70 % и 30-50 %) при традиционном режиме фракционирования рассматриваемые параметры лучевой терапии не имели статистической значимости (р=0,91331 и р=0,4233 соответственно). При среднем режиме фракционирования с использованием РОД 3 Гр для низких уровней индекса Карновского (60-70 % и 30-50 %) параметр СОД-эвивалентного режима с дозой менее/более 54 Гр оказался наиболее информативным (р=0,02377) (табл. 5).
При проведении регрессионного анализа в график функции выживания для трех рассмотренных независимых переменных со средними значениями были заданы новые значения параметра СОД-эвивалентного режима: А=0 (СОД-эквивалентная доза менее 54 Гр); В=1 (СОД-эквивалентная доза более 54 Гр), в результате получены графики выживаемости, представленные на рис. 4. Отмечается значимое снижение показателей выживаемости при
подведении СОД-эквивалентной дозы менее 54 Гр методом среднего фракционирования. При среднем режиме фракционирования и первоначальном ИК 80-100 % рассматриваемые параметры лучевой терапии не имели статистической значимости (p=0,08348). Таким образом, доведение СОД до 60-62 Гр при grade 4 и до 54-56 Гр при grade 3 у пациентов с первоначальным ИК 80-100 % является обязательным фактором для повышения показателей общей выживаемости. В то же время для более низких уровней ИК (60-70 % и 30-50 %) достаточно использования СОД-эвивалентного режима с СОД более 54 Гр.
Рис. 2. Общая выживаемость при глиомах grade 3-4 в зависимости от режима фракционирования у пациентов с первоначальным ИК 30-50 %
Рис. 3. Графики функции выживания при традиционном режиме фракционирования и ИК 80-100 % для нерадикального (А) и радикального (В) уровней СОД
А: СОД-эквивалентная доза менее 54 Гр
В: СОД-эквивалентная доза более 54 Гр
таг :
\ •х
\
1
ч
ч
ГОДЫ
годы
Рис. 4. Графики функции выживания при среднем режиме фракционирования для низких уровней индекса Карновского (60-70 % и 30-50 %) для СОД-эквивалентных режимов с дозой менее (А) и более (В) 54 Гр
Общая выживаемость при традиционном (2 Гр) и среднем (3 Гр) режимах фракционирования в зависимости от класса RPA
К сожалению, принадлежность пациента к классам ЯРА также не является определяющей в выборе оптимального режима фракционирования при глиомах высокой степени злокачественности. По данным проведенного анализа, при принадлежности к классам 1-Ш ЯРА наблюдаются различия в выживаемости, близкие к значимым (р=0,06): общая 1-летняя выживаемость при традиционном и среднем режиме фракционирования составила 97,2 % и 88,2 %, общая 3-летняя - 93,2 % и 64,1 % соответственно. При принадлежности к классу IV ЯРА различия в выживаемости недостоверны (р=0,38) с некоторой тенденцией к улучшению показателей выживаемости при использовании
стандартного режима фракционирования. При принадлежности к классу V/VI ЯРА различий в общей выживаемости в зависимости от режима фракционирования нет (р>0,5) (табл. 6). Таким образом, традиционный режим фракционирования с РОД 2 Гр, скорее всего, является предпочтительным при принадлежности пациента к классам 1-Ш ЯРА, при классах ГУ-УГ ЯРА возможно использование среднего режима фракционирования с РОД 3 Гр.
Заключение
На протяжении нескольких лет в клинике Центра рентгенорадиологии осуществляется научная программа по изучению выбора режима фракционирования лучевой терапии при глиомах головного мозга в зависимости от степени злокачественности и наличия соответствующих прогностических факторов, разработан ряд новых технологий [2, 3]. В
ВЫБОР РЕЖИМА ФРАКЦИОНИРОВАНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ГЛИОМ ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ
----------------------------------------------------------------------------------------- 59
результате разработаны следующие показания для использования традиционного и среднего режимов фракционирования:
- стандартный режим фракционирования с РОД
2 Гр у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности предпочтительнее использовать при первоначальном ИК 60-100 %, при этом подведение радикальных доз (60-62 Гр при grade 4 и 54-56 Гр при grade 3) у пациентов с первоначальным ИК 80-100 % является обязательным условием для повышения показателей общей выживаемости. Кроме того, традиционный режим фракционирования с РОД 2 Гр может быть рекомендован при наличии глиомы grade 3 и при принадлежности пациента к классам I-III RPA:
- средний режим фракционирования с РОД 3 Гр является методом выбора при первоначальном низком функциональном состоянии (ИК 30-50 %), СОД-эвивалентный режим с СОД более 54 Гр полностью адекватен, а также при классах IV-VI RPA.
В дальнейшем, возможно, будут выделены более четкие критерии в выборе оптимального режима
фракционирования при глиомах высокой степени злокачественности.
ЛИТЕРАТУРА
1. Измайлов Т.Р., Паньшин Г.А., Даценко П.В. Выбор режима фракционирования при лечении глиом высокой степени злокачественности (часть 1): Возраст и степень злокачественности // Сибирский онкологический журнал. 2012. № 2 (50). С. 11-17.
2. Паньшин ГА., Даценко П.В., Измаилов Т.Р. Высокодозная лучевая терапия глиом головного мозга / Под ред. член-корр. РАМН, проф. В.А. Солодкого. Рег. удостоверение на медицинскую технологию ФС № 2011/082 от 12.05.11.
3. Паньшин Г.А., Измаилов Т.Р. Новые режимы лучевой терапии злокачественных опухолей головного мозга / Под ред. академика РАМН, проф. В.П. Харченко. Регистрационное удостоверение на медицинскую технологию ФС № 2009/147 от 11.06.09.
4. MirmanoffR.O., Gorlia T., Mason W. Radiotherapy and temozolo-mide for newly diagnosed glioblastoma: recursive partitioning analysis of the EORTC 26981/22981-NCIC CE3 phase III randomized trial // J. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24 (16). P. 2563-2569.
5. Reifenberger J., Reifenberger G., Liu L. et al. Molecular genetic analysis of oligodendroglial tumors shows preferential allelic deletions on 19q and 1p // Am. J. Pathol. 1994. Vol. 145. P. 1175-1190.
6. Shaw E., Seiferheld W., Scott C. et al. Reexamining the radiation therapy oncology group (RTOG) recursive partitioning analysis (RPA) for glioblastoma multiforme (GBM) patients // Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. 2003. Vol 57. P. 135-136.
Поступила 27.09.11
