Адаптированный вариант классификации RPA при лечении глиом высокой степени злокачественности (часть 1) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Перейти в содержание Вестника РНЦРР МЗ РФ N11.

Текущий раздел: Онкология

Адаптированный вариант классификации RPA при лечении глиом высокой степени злокачественности (часть 1).

Измайлов Т.Р., Даценко П.В., Паньшин Г.А., ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздравсоцразвития России.

Адрес документа для ссылки: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v11/papers/izmt_v11.htm Статья опубликована 30 сентября 2011 года.

Идентификационный номер статьи в ФГУП НТЦ “ИНФОРМРЕГИСТР”:

Сведения об авторах:

Рабочий адрес: 117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, д. 86, ФГБУ «Российский Научный Центр Ренгенорадиологии»

Паньшин Георгий Александрович: д.м.н., проф. руководитель отдела лучевой терапии и комбинированных методов лечения РНЦРР Тел.: +7(915)114-7141, факс: +7(495) 334-7924, e-mail: g.a.panshin@mail.ru

Даценко Павел Владимирович: д.м.н., в.н.с. отдела лучевой терапии и комбинированных методов лечения РНЦРР, тел. (495) 333-92-10, e-mail: pDacenko@rambler.ru Ответственный за переписку:

Измайлов Тимур Раисович: к.м.н., н.с. РНЦРР, тел. 8-(926)-204-86-98, 8-(499)-120-81-91, e-mail: T-izm@mail.ru

Резюме

В пилотном исследовании 396 пациентов с верифицированными злокачественными опухолями головного мозга высокой степени злокачественности (grade 3-4) был апробирован адаптированный вариант модели классификации рекурсивного анализа разделения (RPA), разработанный в РНЦРР. RPA для астроцитарных опухолей высокой степени злокачественности был впервые предложен группой лучевой терапии и онкологии (Radiation Therapy Oncology Group - RTOG) для анализа общей выживаемости, качества проведенного лечения и разработке новых подходов лечения данного контингента больных. В РНЦРР разработан адаптированный вариант, построенный на трех факторах, значимых на уровне p<0,01: возрасте, уровне индекса Карновского и степени злокачественности (grade 3 или 4). Для каждого пациента принадлежность к прогностическому классу определялась простым методом суммации цифровых

параметров трех значимых факторов риска, что позволило, в конечном итоге, выделить пять прогностических классов.

Проведенный анализ показал высокую прогностическую значимость разработанной модели. Процент летальных исходов при глиомах классов I-V составил 2,2%, 15%, 31,5%, 51,1% и 69,2%, а общая 2-летняя выживаемость - 96,7%, 67,4%, 50,8%, 19,7% и 8,3% соответственно.

При сравнительной оценке двух вариантов классификации RPA по критерию летальности, вариант РНЦРР показал большую значимость по сравнению с вариантом RTOG, как при чисто лучевом лечении, так и в группе больных с применением радиотерапии и темозоломида.

Простота адаптированной модели, ее высокая эффективность по критерию общей выживаемости и достоверность полученных результатов позволяют предложить ее для внедрения в практическую радиологию и нейрохирургию.

Ключевые слова: опухоли головного мозга, индекс Карновского (ИК), RPA классы.

Adapted version RPA-classification in treatment program of brain tumors grade 3-4 (part 1) Izmailov T.R., Datsenko P.V., Panshin G.A. Federal State Enterprise «Russian Scientific Center of Roentgen radiology» of Russian Health Development Ministry. Summary

In a pilot study of 396 patients with verified malignant brain tumors grade 3-4 adapted from the model RPA is based on three factors that are significant at p <0,01: age, Karnofsky performance status and histology (grade 3 or 4). For each patient, belonging to the predictive class is defined by a simple summation of the digital parameters of the three important risk factors, five prognostic classes.

The analysis showed a high prognostic significance of the model. The percentage of deaths in gliomas grade IV was 2.2%, 15%, 31.5%, 51.1% and 69.2% of the 2-year overall survival rate was 96.7%, 67.4%, 50.8 %, 19.7% and 8.3% respectively.

We conducted a comparative evaluation of two versions of the classification criteria RPA on mortality. Version RSCRR showed greater significance in comparison with alternative RTOG, as for pure radiation therapy, or in a group of radiotherapy+temozolomide.

Ease adapted the model, its high efficiency by the criterion of overall survival and reliability of the results allow us to offer it for practical implementation in radiology and neurosurgery.

Key words: brain tumors, Karnofsky performance status (IK), RPA classes.

Оглавление

Введение

Материалы и методы Результаты Заключение Список литературы

Введение

Первичные опухоли центральной нервной системы занимают третье место в структуре онкологической смертности у мужчин, четвертое - у женщин в возрасте от 15 до 35 лет и, при этом, находятся на 3-м месте по темпам роста заболеваемости среди всех онкологических новообразований [1, 10]. Среди первичных опухолей головного мозга глиомы высокой степени злокачественности составляют 42%, а из общего количества всех глиальных опухолей анапластические астроцитомы и глиобластомы составляют 75-85%

[4].

Для опухолей высокой степени злокачественности RTOG проанализировала 1578 пациентов с анапластическими опухолями (глиобластома, астроцитома) в трех научнопрактических испытаниях с 1974 по 1989 гг. и разработала классификацию рекурсивного анализа разделения Recursive Partition Analysis (RPA). Основой исследованию послужил стандартный курс лучевой терапии с разовой очаговой дозой (РОД) 2 Гр, а классификация получила в клинической практике широкое распространение. Медиана выживаемости в зависимости от принадлежности к выделенному классу RPA находилась в диапазоне от 4,6 до 58,6 месяцев. В целом, двухлетняя общая выживаемость при RPA классе I составила 76%, при RPA классе II - 68%, RPA классе III - 35%, RPA классе IV - 15%, RPA классе V - 6% , RPA классе VI - 4% (различия между классами были достоверны) [8].

В дальнейшем RTOG опубликовала 3(5)-летние результаты стандартного курса лучевой терапии злокачественных глиом, при котором общая выживаемость в RPA классе III составила 20% и 14%, в RPA классе IV - 7% и 4%, в RPA классе V/VI - 1% и 0%,

соответственно [9]. В последующем группой RTOG был предложен окончательный упрощенный вариант модели RPA за счет объединения классов V и VI из-за практического отсутствия различий в выживаемости. Новый вариант основан на использовании следующих параметров: возраста, функционального состояния, объема резекции и неврологического статуса. В целом, после обновления базы данных для классов III, IV и V отмечены 17.1, 11.2, и 7.5 месячная средняя продолжительность жизни

[5].

В 2006 г. Европейской организацией по исследованию и лечению рака и Национальным институтом рака Канады (EORTC/NCIC) был предложен адаптированный вариант RPA для глиом по группе лечения с темозоломидом (TMZ), критериями классификации, которой стали возраст (>50 лет), функциональный статус по шкале ВОЗ, объем операции, и психический статус по шкале оценки психического статуса (Minimental State Examination - MMSE). Исследователи пришли к выводу, что RPA сохраняет свою прогностическую значимость у пациентов, получавших лучевую терапию (RT) с/без темозоломидом, особенно в классах III и IV. Получены достоверные преимущества по 2летней общей выживаемости (ОВ) в RPA классе III в группах с TMZ / RT перед группой RT (43% и 20%; p=0.006), RPA классе IV - 28% и 11%, соответственно (p=0.0001). Для RPA класса V достоверных различий не отмечено: 17% и 6%, соответственно (p=0.054)

[6].

Таким образом, разработанная на основе рекурсивного анализа RTOG классификация RPA для астроцитарных опухолей высокой степени злокачественности и ее последующие модификации в настоящее время являются наиболее информативными при анализе общей выживаемости, качества проведенного лечения и разработке новых подходов лечения данного контингента больных. Определенным недостатком классификации RPA (вариант RTOG), с нашей точки зрения, является ее сложная структура, наличие в ней факторов, отражающих методику лечения (объем хирургического вмешательства и дозы облучения), что затрудняет классифицировать пациента по определенному классу RPA до начала специального лечения.

Перейти в оглавление статьи >>>

Материалы и методы

В клинике РНЦРР с 2005 по 2011 года проведено лечение 396 пациентам с верифицированными злокачественными опухолями головного мозга 3-4 степени злокачественности (grade 3-4), у которых использовались режимы фракционирования с

РОД 2-3 Гр. При этом, степень злокачественности grade 3 диагностирована у 101 (25,5%), а grade 4 - у 295 (74,5%) больных.

Из общей группы пролеченных пациентов с опухолями головного мозга grade 3-4, мужчин было чуть больше (211 пациентов; 53,3%), чем женщин (185 больных; 46,7%).

В целом, отмечено стандартное распределение больных по возрасту с

преобладанием пациентов от 50 до 70 лет, причем у 166 пациентов возраст на момент верификации диагноза находился в диапазоне от 18 до 49 лет (41,9%), а у 230 - 50 и более лет (58,1%).

Первоначально при использовании варианта RTOG все пациенты со

злокачественными глиомами были разбиты на классы RPA. При этом класс I диагностирован у 64 (16,2%), класс II - у 19 (4,8%), класс III - у 12 (3%), класс IV - у 106 (26,8%), класс V - у 185 (46,7%), класс VI - у 10 (2,5%).

Традиционный режим фракционирования с использованием РОД 2 Гр, суммарной очаговой дозой (СОД) 60-62 Гр при (grade 4) и 54-56 Гр (grade 3) использован у 170 пациентов (42,9%), в режиме среднего фракционирования с РОД 3 Гр, СОД при 51-54 Гр (grade 4) и 45-48 Гр (grade 3) - у 226 больных (57,1%).

В информационную базу данных Центра включено более 80 различных

параметрических и непараметрических факторов на каждого пролеченного больного. Для анализа неудач лечения использовался корреляционный анализ, расчеты кумулятивной выживаемости методом Каплан-Майера, и многофакторный анализ регрессии Кокса. Вычисление непосредственных результатов по одному из вышеуказанных методов статистической обработки выполнялся с помощью программы StatSoft STATISTICA 8.0. Перейти в оглавление статьи >>>

Результаты

В наших предыдущих исследованиях показана высокая значимость критерия общей выживаемости больных по выделенным в классификации RPA (вариант RTOG) факторам [2, 5, 7], из которых достоверно значимыми на уровне p<0,01 оказались возраст, уровень индекса Карновского, степень злокачественности (grade 3 или 4).

Определенную значимость для общей выживаемости пациентов имеет скорость развития симптомов заболевания. В тоже время для психического состояния, неврологических функций достоверных корреляционных зависимостей не выявлено (p>0,05). Кроме того, и объем хирургического лечения (тотальное, субтотальное удаление или стереотаксическая биопсия (СТБ)) не оказывали статистического влияния на общую выживаемость, а использование СОД-эквивалентных режимов с дозой менее/более 54 Гр

имело хотя и не высокую, но достоверную корреляционную связь с летальностью (р<0.01, что связано с радикальностью диапазонов суммарных очаговых доз (табл. 1).

Таб. 1. Корреляция между прогностическими факторами и летальностью

ПРОГНОСТИЧЕКИИ ФАКТОР Корреляция (n=396) Достоверность

Возраст +0,30 p<0,01

Функциональное состояние (ИК) -0,33 p<0,01

Группы злокачественности: grade 3-4 +0,27 p<0,01

Неврологические функции +0,08 p>0.05

Психическое состояние +0,06 p>0.05

Скорость развития симптомов +0,12 p<0.05

Объем хирургического вмешательства +0,02 p>0.05

СОД менее/более 54 Гр -0,13 p<0,01

Как видно из табл. 1, скорее всего, ряд выделенных в классификации ЯРА (вариант

RTOG) факторов (ментальный статус, неврологический дефицит, скорость нарастания симптомов), тесно коррелирующих с функциональным состоянием пациента, в целом, не имеет самостоятельного значения.

В клинике РНЦРР проведено специальное лечение 396 пациентов со злокачественными глиомами grade 3-4. По классификации RTOG класс I диагностирован у 64 больных (16,2%), класс II - соответственно у 19 (4,8%), класс III - у 12 (3%), класс IV - у 106 (26,8%), класс V - у 185 (46,7%) и класс VI - у 10 (2,5%). Распределение больных по классам, медиане наблюдения и летальным исходам представлены в таблице 2.

Таб. 2. Распределение больных по классам, медиане наблюдения и летальным исходам

Класс ЯРА Медиана наблюдений (годы) Умерло (%)

класс I 0,847945 5 (7,8%)

класс II 1,386301 4 (21,1%)

класс III 0,786301 1 (8,3%)

класс IV 0,654794 29 (27,3%)

класс V 0,876712 91 (49,1%)

класс VI 0,467123 4 (40%)

Показатели общей выживаемости больных представлены на рисунке 1.

1 класс

2 класс

3 класс

4 класс

5 класс

6 класс

Рис. 1. Общая выживаемость больных при глиомах grade 3 и grade 4 в зависимости от RPA (вариант RTOG).

Как следует из рисунка 1, при глиомах RPA классов IV-VI общая 2-летняя выживаемость составила 42,2%, 25,4%, 30% (p=0.02). При глиомах RPA классов I-III общая 2(3)-летняя выживаемость была значительно выше и не отличалась, в целом, от принадлежности к классу RPA: 85,5%, 73,8%, 87,5% соответственно (p=0.82).

Вместе с тем, с нашей точки зрения, несмотря на высокую достоверность (p=0.00000) классификации RPA (вариант RTOG) по критерию общей выживаемости, недостаточно четко выделяются группы больных с благоприятным (класс I-III) и неблагоприятным прогнозом заболевания (классы V-VI).

Адаптированный вариант классификации RPA при лечении глиом высокой степени злокачественности (вариант РНЦРР)

Учитывая приведенные выше данные, в Центре была поставлена задача более эффективной классификации, позволяющей более четко выделять группы с благоприятным и неблагоприятным прогнозом заболевания и, в связи с этим, определять наиболее оптимальные программы лечения.

Для этого адаптированный вариант РНЦРР было решено построить на следующих факторах: возрасте, уровне индекса Карновского и степени злокачественности (grade 3 или 4), значимых на уровне p<0,01. Для каждого из перечисленных факторов были введены параметрические величины, отражающие их прогностическую значимость, а именно:

ВОЗРАСТ: 0 - моложе 50 лет; 1 - 50 лет и старше.

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ: 0 - ИК 80-100%; 1 - ИК 60-70%; 2 - ИК 30-50%. СТЕПЕНЬ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ: 1 - grade 3 (анапластические опухоли); 2 - grade 4 (глиобластома).

После введения выделенных параметрических величин в статистическую базу данных на каждого пролеченного пациента прогностический класс определялся простым

p=0.00000

ГОДЫ

методом суммации этих параметров. В конечном итоге легко посчитать, что пациент с анапластической астроцитомой в возрасте 36 лет с первоначальным ИК 90% относится к классу I (1+0+0), а пациент с глиобластомой в возрасте 61 года с первоначальным ИК 50% относится к классу V (2+1+2).

После внесения в статистическую базу на каждого из 396 пациентов данных в адаптированной классификации КРА (вариант РНЦРР), класс I диагностирован у 45 больных (11,4%), класс II - у 80 (20,2%), класс III - у 114 (28,8%), класс IV - у 131 (33,1%) и класс V - соответственно у 26 пациентов (6,5%). Распределение больных по классам, медиане наблюдения, летальным исходам и общей 2-летней выживаемости больных представлены в табл. 3.

Таб. 3. Распределение больных по классам, медиане наблюдения, летальным исходам и общей 2-летней выживаемости больных при адаптированном варианте классификации ЯРА (РНЦРР)

Классы Всего Умерло (%) Медиана (годы) 2-летняя ОВ Достоверность

I класс 45 1 (2,2%) 0,600000 96,7% -

II класс 80 12 (15%) 1,023288 71,7% р^-П)^. 15359

III класс 114 36 (31,5%) 0,805480 50,3% р(П-Ш)=0.01475

IV класс 131 67 (51,1%) 0,821918 19,7% р(Ш-ГУ)=0.00099

V класс 26 18 (69,2%) 0,693151 8,3% р(ГУ^)=0.00395

Как видно из табл. 3, практически между всеми классами отмечены достоверные различия по показателям общей выживаемости, а процент летальных исходов при глиомах классов составил 2,2%, 15%, 31,5%, 51,1% и 69,2% соответственно, что

свидетельствует об адекватном выделении прогностических классов по критериям адаптированной классификации ЯРА.

Анализ кумулятивной выживаемости, также показал высокодостоверные различия в подгруппах больных с классами ЯРА (РНЦРР) по критерию общей выживаемости

(р=0.00000), результаты которой представлены в таблице 4 и рисунке 2.

Таб. 4. Общая выживаемость при адаптированном варианте классификации ЯРА.

Классы Всего (п) 1-летняя 2-летняя 3-летняя Достоверность (все классы)

I класс 45 96,7% 96,7% 96,7% р=0.00000

II класс 80 91,6% 67,4% 67,4%

III класс 114 76,9% 50,8% 33,9%

IV класс 131 57,3% 19,7% 16,9%

V класс 26 33,3% 8,3% 8,3%

p=0.00000

« й о,

сЗ сЗ о,

«к о,

Й ^ о

ц л

0,

£ о, о,

о,

1 класс

---- 2 класс

---- 3 класс

---- 4 класс

3 — - 5 класс

0 1 2 ГОДЫ

Рис. 2. Общая выживаемость при глиомах grade 3 и grade 4 в зависимости от RPA.

Как следует из представленных данных, при глиомах 1^ RPA (РНЦРР) общая 2-летняя выживаемость составила 96,7%, 67,4%, 50,8%, 19,7% и 8,3%, соответственно (р=0.00000).

Также нами была проведена сравнительная оценка двух вариантов классификации ЯРА с помощью корреляционного анализа по критерию летальности. При этом вариант РНЦРР показал большую статистическую значимость по сравнению с вариантом ЯТОО (табл. 5).

Таб. 5. Сравнительная эффективность вариантов классификации ЯТОО и РНЦРР по критерию летальности при глиомах высокой степени злокачественности

Классификация RPA Корреляция

Общая Лучевая терапия Лучевая терапия + темозоломид

Вариант RTOG +0.31 (p<0.01) +0.42 (p<0.01) +0.21 (p<0.01)

Вариант РНЦРР +0.40 (p<0.01) +0.44 (p<0.01) +0.38 (p<0.01)

Как видно из табл. 5, если при чисто лучевом лечении сравнительная

эффективность вариантов классификации ЯТОО и РНЦРР была одинаковой, то, при сочетании темозоломида с лучевой терапией эффективность варианта РНЦРР оказалась значительно выше (табл. 6).

Большую значимость классификации ЯРА (РНЦРР) подтвердила и регрессионная модель выживаемости Кокса для независимых переменных (табл. 6).

Таб. 6. Сравнительная эффективность вариантов классификации ЯТОО и РНЦРР по данным регрессионной модели выживаемости Кокса

Классификация RPA t-value Exponent Beta p

Вариант RTOG 1,890436 1,218244 0,058709

Вариант РНЦРР 5,152789 1,937573 0,000000

Адаптированный вариант классификации RPA (РНЦРР) обладает также высокой информативностью как при чисто лучевом лечении, так и в группе радиотерапии+темозоломид (рис. 3).

Лучевая терапия (р=0.00025) ЛТ+темозоломид (р=0.00000)

S

% 0,8

Н 0,6

О

п

?у

* .

...

> 9 1 H~r ' -г

1 1:

1 u 1V

i—" ^ !

2 класс

3 класс

4 класс

5 класс

•1ч '1

4 0 ^ i,

1 ; 1 О ! fr

Jn ft -! 1

ГОДЫ

ГОДЫ

2 класс

3 класс

4 класс

5 класс

Рис. 3. Общая выживаемость при глиомах grade 3 и grade 4 в зависимости от RPA (РНЦРР) при лучевом и химиолучевом лечении.

Перейти в оглавление статьи >>>

1,0

S 0,4

Ч 0.2

0, 0

Заключение

Разработанная на основе рекурсивного анализа RTOG классификация RPA для астроцитарных опухолей высокой степени злокачественности и ее последующие модификации в настоящее время являются наиболее информативными при анализе общей выживаемости, качества проведенного лечения и разработке новых подходов лечения данного контингента больных. В то же время недостатком классификации RPA (вариант RTOG), с нашей точки зрения, является ее достаточно сложная структура, наличие в ней факторов, отражающих методику лечения (объем хирургического вмешательства и дозы облучения), что затрудняет классифицировать пациента по определенному классу RPA до начала специального лечения. При этом, несмотря на высокую достоверность

классификации RPA (RTOG) по критерию общей выживаемости, недостаточно четко выделяются группы с благоприятным (классы I-III) и неблагоприятным прогнозом заболевания (классы V-VI).

В Центре был разработан адаптированный вариант RPA, построенный на таких факторах как: возраст, уровень индекса Карновского и степень злокачественности (grade 3 или 4), значимых на уровне p<0,01. В адаптированной классификации для каждого пациента принадлежность к прогностическому классу определяется простым методом суммации цифровых параметров трех значимых факторов риска.

В целом, проведенный анализ показал высокую прогностическую значимость разработанной адаптированной модели, и между всеми классами отмечены достоверные различия по показателям общей выживаемости. Процент летальных исходов при глиомах класс I-V составил 2,2%, 15%, 31,5%, 51,1% и 69,2%, а общая 2-летняя выживаемость -96,7%, 67,4%, 50,8%, 19,7% и 8,3% соответственно, что свидетельствует об адекватном выделении прогностических классов по критериям адаптированной классификации RPA.

Нами также проведена сравнительная оценка двух вариантов классификации RPA по критерию летальности. При этом вариант РНЦРР показывает большую эффективность по сравнению с вариантом RTOG и обладает высокой информативностью как при чисто лучевом лечении, так и в группе радиотерапии+темозоломид.

Простота адаптированной модели, ее высокая эффективность по критерию общей выживаемости и достоверность полученных результатов позволяют рекомендовать ее для внедрения в практическую радиологию и нейрохирургию.

Перейти в оглавление статьи >>>

Список литературы

1. Buckner JC, O'Fallon JR, Dinapoli RP et al. Prognosis in patients with anaplastic oligoastrocytoma is associated with histologic grade // J Neurooncol. 2007. V. 84. No 3. P. 279-286.

2. Измаилов Т.Р., Паньшин Г.А., Даценко П.В. Отдаленные результаты лечения при опухолях головного мозга 3 - 4 степени злокачественности // Вопросы онкол. 2010. Т.56. №5. С.565-570.

3. Измаилов Т.Р., Паньшин Г. А., Даценко П.В. Факторы риска и отдаленные результаты

лечения при опухолях головного мозга 3 - 4-й степени злокачественности//

http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v10/v10.htm.

4. Измаилов Т.Р., Паньшин Г.А., Даценко П.В. Опухоли головного мозга. Общие принципы современной диагностики и лечения // Поволжский Онкол. Вестник. 2010. №3. С.9-14.

5. Li J, Wang M, Won M et all. Validation and Simplification of the Radiation Therapy

oncology group recursive partitioning analysis classification for glioblastoma // Int J Radiat

Oncol Biol Phys. 2010 Sep 30. [Epub ahead of print]. URL:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20888136 ( Дата обращения 10.09.2011).

6. Mirmanoff RO, Gorlia T, Mason W et al. Radiotherapy and temozolomide for newly diagnosed glioblastoma: recursive partitioning analysis of the EORTC 26981/22981-NCIC CE3 phase III randomized trial // J Clin Oncol. 2006. V 24. N 16. P. 2563-2569.

7. Паньшин Г.А., Даценко П.В., Измайлов Т.Р., Зотов В.К. Роль прогностических факторов при лучевой терапии первичных злокачественных глиом головного мозга 3-ей степени злокачественности (Grade III) // http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v11/v11.htm.

8. Reifenberger J, Reifenberger G, Liu L et al. Molecular genetic analysis of oligodendroglial tumors shows preferential allelic deletions on 19q and 1p //Am J Pathol. 1994. V. 145. No 5. P. 1175-1190.

9. Shaw E, Seiferheld W, Scott C et al. Reexamining the radiation therapy oncology group (RTOG) recursive partitioning analysis (RPA) for glioblastoma multiforme (GBM) patients // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003. V. 57. P. 135-136.

10. Stewart LA. Chemotherapy in adult high-grade glioma: a systematic review and metaanalysis of individual patient data from 12 randomised trials // Lancet. 2002. V. 359. No 9311. P. 1011-1018.

Перейти в оглавление статьи >>>

ISSN 1999-7264 © Вестник РНЦРР Минздрава России © Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России