CC BY
41
HoBiTHi досягнення /
Latest Developments
[ЮЛЬ.
СУСТАВЫ.
позвоночник
Body J.-J., Department of Medicine, CHU Brugmann, Universite Libre de Bruxelles, Brussels, Belgium Bergmann P., Department of Radioisotopes, CHU Brugmann, Universite Libre de Bruxelles, Brussels, Belgium Boonen S., Center for Metabolic Bone Diseases, Katholieke University Leuven, Leuven, Belgium
Devogelaer J.-P., Department of Rheumatology, Saint Luc University Hospital, Universite Catholique de Louvain, Brussels, Belgium
Gielen E., Gerontology and Geriatrics Section, Department of Experimental Medicine, K.U. Leuven, Leuven, Belgium
Goemaere S., Department of Rheumatology and Endocrinology, State University of Gent, Gent, Belgium
Kaufman J.-M., Department of Endocrinology, State University of Gent, Gent, Belgium
Rozenberg S. Department of Gynaecology-Obstetrics, Universite Libre de Bruxelles, Brussels, Belgium
Reginster J.-Y., Department of Public Health, Epidemiology and Health Economics, University of Liege, Liege, Belgium
EXTRASKELETAL BENEFITS AND RISKS OF CALCIUM, VITAMIN D AND ANTI-OSTEOPOROSIS MEDICATIONS
nEPEBAm TA PM3MKM n03ACKEflETH0l All KAflb^ro, BITAMIHy D TA AHTMOCTEOnOPOTMHHMX nPEnAPATIB
Продовження. Початок у № 1(9), 2013 Vitamin D
Rickets and osteomalacia are the diseases traditionally associated with severe vitamin D deficiency, defined as 25(OH) vitamin D levels below 10 ng/ml (25 nmol/l). A growing body of evidence has emerged indicating that less severe degrees of vitamin D deficiency between 10 and 20 ng/ml (25 and 50 nmol/l) and even vitamin D insufficiency, defined as 25(OH) vitamin D levels between 20 and 30 ng/ml (50 and 75 nmol/l), impair gastrointestinal absorption of calcium and bone mineralization, contributing to the pathogenesis of osteoporosis in older people [60]. Vitamin D has an impact on bone density and bone quality. In addition, by increasing muscle strength, adequate vitamin D status reduces the risk of falling in older individuals (see below). Therefore, vitamin D has a dual benefit for prevention of fractures in the elderly, a benefit on bone density and on muscle strength [61]. The importance of vitamin D for the prevention and treatment of osteoporosis has notably been reviewed in a previous Consensus of the Belgian Bone Club [1].
Furthermore, many studies have implicated vitamin D and its metabolites in the pathogenesis of a wide variety of clinically important non-skeletal functions or diseases, especially muscle function, cardiovascular disease, autoimmune diseases and several common cancers. The principal non-classical targets will be reviewed in this section. Whilst the evidence on bone and muscle health is based on randomised clinical trials, the evidence on other disease areas is nevertheless of a lower level. Most trials are small to moderate sized, and the outcomes of interest are only secondary outcomes. Interestingly, a meta-analysis of 18 randomised clini-
Вггамш D
PaxiT i остеомаляцш e тими захворюваннями, що традицшно асоцшються з тяжким дефщитом вгтамшу D, останнш дiaгнос-туеться при piBHi 25(OH) вгтамшу D (25(OH)D) нижче 10 нг/мл (25 нмоль/л). Зростаюча кшьисть докaзiв свщчить про те, що легкий стушнь дефщиту вгтамшу D (вщ 10 до 20 нг/мл (25— 50 нмоль/л)) i навиъ недостатнють вгтамшу D (визначаеться як рiвень 25(OH)D мiж 20 i 30 нг/мл (50—75 нмоль/л)) попршують всмоктування кальцш в шлунково-кишковому тракт й мшера-лiзaцiю юстково1 тканини, патогенетично сприяючи остеопо-розу в людей лгтнього вшу [60]. Вгтамш D впливае на щтьнють юстково1 тканини та яисть юстково1 тканини. Крiм того, за ра-хунок збтьшення м'язово! сили, оптимальний рiвень вгтамшу D у сироватцг кровг знижуе ризик падгння у лгтнгх людей (див. нижче). Таким чином, вгтамш D мае подвгйну користь — про-фглактика переломгв у лгтнгх людей i пгдвищення мшерально! щтьносл юстково1 тканини та м'язово! сили [61]. Важливгсть вгтамшу D для профтактики та лгкування остеопорозу детально було розглянуто в попередньому консенсус Belgian Bone Club [1].
Кргм того, багато дослгджень вщзначили роль вгтамшу D i його метаболтв у пaтогенезi рГзних клГнГчно важливих поза-скелетних ФункцГй та захворювань, особливо м'язово! функцй', серцево-судинних та aвтоiмунниx захворювань й деяких поши-рених видТв раку. ОсновнГ неклaсичнi впливи вiтaмiну D будуть розглянутГ в цьому роздГлГ. У той час як даш про вплив вгтамшу D на истки та м'язи Грунтуються на результатах рaндомiзовa-них клГнГчних дослiджень, докази про його зв'язок з шшими
© Body J.-J., Bergmann P., Boonen S., Devogelaer J.-P., Gielen E., Goemaere S., Kaufman J.-M., Rozenberg S., Reginster J.-Y., 2013 © «Бшь. Суглоби. Хребет», 2013 © Заславський О.Ю., 2013
cal trials including 57,311 individuals nevertheless concluded that vitamin D supplementation was associated with a decrease in total mortality (RR 0.93; 95% CI 0.77—0.96 compared to the control group) that could be due to effects of vitamin D on the musculoskeletal system or, as summarized below, on various non-skeletal diseases [35].
Vitamin D and muscular function
Vitamin D receptors have been shown to be present in muscle tissue [62], and a direct effect of vitamin D on muscle physiology is probable [63]. In muscle, vitamin D activates protein kinase C, which promotes calcium release, increasing the calcium pool that is essential for muscle contraction [64]. The potential cell signalling pathways affected by vitamin D in muscle have been recently reviewed [65]. Vitamin D deficiency has long been clinically associated with impaired muscle strength [66] and is also associated with loss of muscle mass [67]. With ageing, the number of vitamin D receptors in muscle decreases and the number of type II fibres, the first to be recruited to avoid falls, also decreases [68]. Treatment of elderly stroke survivors with 1,000 IU of vitamin D2 daily increases mean type II muscle fibre diameter by 2.5-fold over a 2-year period [69]. Because muscle weakness is a major risk factor for falls, it is not surprising that low vitamin D status is associated with an increased falls risk, as notably shown in a longitudinal study [70]. A meta-analysis including seven randomised, double-blind trials evaluating a daily dose of 700—1,000 IU/day of vitamin D demonstrated that falling was significantly reduced by 19 % (RR 0.81; 95% CI 0.71-0.92) in vitamin D supplemented individuals compared with those receiving calcium or placebo [71]. This benefit may not depend on additional calcium supplementation, was significant within 2-5 months of treatment and extended beyond 12 months of treatment.
Vitamin D insufficiency and deficiency are associated with an increase in muscle fat as demonstrated by a significant negative relationship between circulating 25(OH) vitamin D levels and computed tomography measures of percent muscle fat (p < 0.001) [72]. Most studies have not found a significant relationship between baseline 25(OH) vitamin D levels and muscle strength [73]. However, correction of vitamin D deficiency has most often been associated with an improvement in muscle strength. Vitamin D supplementation in vitamin D-deficient Asian Indians during 6 months has thus shown an enhancement in skeletal muscle strength and physical performance [74]. A recent randomised, placebo-controlled, double-blind trial of1,000 IU/day of vitamin D for 1 year showed a significant increase in muscle strength and mobility in subjects in the lowest tertile of baseline 25(OH) vitamin D values [75]. A longer duration trial showed that vitamin D and calcium supplementation during 20 months were superior to calcium alone in reducing fall frequency and improving muscle function in community-dwelling elderly subjects with 25 (OH) vitamin D levels
захворюваннями належать до бтьш низького рiвня. Бтьшють клИчних дослщжень е малими й середшми за розмiрами ви-бiрки, а також були класифшоваш як вторинш за критериями штересу. Щкаво, що висновком метааналiзу 18 рандом1зованих клИчних дослщжень, який включав 57 311 ошб, було те, що до-даткове призначення вггамшу Б приводить до зниження рiвня загально! смертносл (ВР = 0,93, 95% Д1 0,77—0,96 порГвняно з контрольною групою), що, можливо, пов'язано iз впливом вГтамГну Б на опорно-руховий апарат, або, як наведено нижче, на рiзнi позаскелетш захворювання [35].
Вггамш Р i м'язова функфя
Як було показано, рецептори до вггамшу Б присутш в м'язовш тканиш [62], тому ймовiрний прямий вплив вггамшу Б на фiзiологiчнi процеси у м'язах [63]. У них вггамш Б активуе проте'г'нкшазу С, яка сприяе вивтьненню кальцш, пГдвищен-ню концентраций кальцш, що мае важливе значення для скоро-чення м'язового волокна [64]. Вплив вггамшу Б на потенщал сигнальних шляхiв у м'язових волокнах був недавно перегля-нутий [65]. Дефщит вггамшу Б клЫчно вже давно пов'язаний зi зниженням м'язово! сили [66], а також Гз втратою м'язово! маси [67]. З вшом кшькють рецепторГв до вггамшу Б у м'язах зменшуеться та знижуеться кглькгсть волокон другого типу [68]. Лкування лигах людей, якг перенесли шсульт, вггамшом Б2 у дозГ 1000 МО щодня протягом 2-рГчного перюду збтьшуе дГа-метр м'язових волокон II типу в 2,5 раза [69]. Оскгльки м'язова слабкють е основним фактором ризику падшь, то не дивно, що низький рГвень виамшу Б асоцшеться з пГдвищеним ризиком падшь, як, зокрема, показано в довготривалому дослщженш [70]. У метааналГзГ, у який уийшли шм рандомГзованих плаце-бо-контрольованих дослщжень, доведено, що прийом вггамшу Б у добовш дозГ 700—1000 МО/день приводить до зниження падшь на 19 % (ВР = 0,81, 95% Д1 0,71-0,92) порГвняно з групою, яка приймала кальцш або плацебо [71]. Зазначений ефект не залежав вгд додаткового прийому кальцш, був значущим протягом 2-5 мюящв лкування й тривав 12 мюящв тсля припи-нення терапи.
Дефщит та недостатнють виамшу Б асоцшеться зГ зростан-ням частки жиру в м'язовш тканиш, про що свщчить виявлений вГрогщний негативний зв'язок мгж рГвнем 25(ОИ)Б у сироват-щ кровГ та вщсотком жиру в м'язовш тканиш, дослщжений за допомогою комп'ютерног томографи (р < 0,001) [72]. Бтьшють спостережень не знайшли вГрогщного зв'язку мгж вихщним рГв-нем 25(ОИ)Б у сироватщ кровГ та м'язовою силою [73]. Про-те корекцгя дефщиту виамшу Б найчаспше супроводжувалася покращенням м'язово! сили. Проведет дослГдження серед на-селення 1ндгг' показали збтьшення м'язово! сили та фГзично! працездатносп при корекцй дефГциту вГтамГну Б протягом 6 мюящв [74]. Недавне рандомГзоване плацебо-контрольоване подвшне слГпе дослГдження ефективностГ вГтамГну Б у дозГ 1000 МО/день, яке проводилося протягом 1 року, показало значне збтьшення м'язово! сили й рухливосп в осГб найнижчого тер-тиля базового рГвня 25(ОИ)Б [75]. ТривалГ дослГдження, прове-денГ серед людей, якГ проживають у будинках для осГб лГтнього вку, показали, що прийом препаратГв вГтамГну Б та кальцГю протягом 20 мюящв мав кращий ефект у зменшенш частоти падшь Г полшшенш функцГГ м'язГв порГвняно з монотерашею кальцГем у суб'ектГв з рГвнем 25(ОИ)Б у сироватцГ кровГ нижче 31 нг/мл [76]. Щ дослГдження узгоджуються з недавно опублшо-ваним систематичним оглядом та метааналГзом, у якому автори
below 31 ng/ml [76]. These studies are in agreement with a recent systematic review and metaanalysis where the authors confirmed a beneficial effect of vitamin D supplementation on proximal muscle strength in adults with vitamin D deficiency but no significant effect on muscle strength in vitamin D replete adults [77].
Vitamin D and cardiovascular risk
A low level of 25(OH) vitamin D could be an independent risk factor for cardiovascular events, although a causal relationship has yet to be supported by large interventional trials. The evidence supporting a link between vitamin D deficiency and myocardial diseases has recently been reviewed [78]. In addition to possible direct effects due to the presence of the vitamin D receptor and of the 1-alpha hydroxylase enzyme in cardiac myocytes and other cells of the cardiovascular system [79], vitamin D has significant effects on several cardiovascular risk factors. Studies, ranging from animal studies to clinical trials, have shown that pharmacological doses of vitamin D notably reduce inflammation [80], improve endothelial function [81], control the secretion of insulin and improve insulin sensitivity [82].
Furthermore, as recently reviewed, vitamin D status has been linked to arterial hypertension [83]. Several observational studies suggest that 25(OH) vitamin D levels less than 15 ng/ml are associated with an excess risk of cardiovascular events when compared to levels > 30—40 ng/ml. A nested case—control study in 18,225 men in the Health Professionals Follow-up Study (men aged 40—75 years, free of cardiovascular disease at baseline) showed that men with a 25(OH) vitamin D level < 15 ng/ml had an increased risk for myocardial infarction relative to men with a level > 30 ng/ml (RR 2.42; 95% CI 1.35-3.84) [84]. Even men with a 25(OH) vitamin D level 22.6-29.9 ng/ml had an increased risk (RR 1.60; 95% CI 1.10-2.32) compared with those with a level > 30 ng/ml. In the Framing-ham offspring cohort study, 25(OH) vitamin D was measured in 1,739 participants without prior heart disease. At a mean follow-up of 5.4 years, amongst those with hypertension, there was a 2-fold increase in the risk of cardiovascular events for the participants with a 25(OH) vitamin D level < 15 ng/ml compared to those with a level > 15 ng/ml [34]. The Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study, a prospective cohort comprising 3,300 patients referred to coronary angiography and followed for 7.7 years, demonstrated a strong association between vitamin D status and several cardiovascular outcomes, such as cardiovascular mortality [85], stroke [86], heart failure and sudden cardiac death with the lowest risk amongst those with the highest 25(OH) vitamin D levels [87]. However, such associations have not been found in other studies. In the Osteoporotic Fractures in Men Study, vitamin D intake was evaluated in 3,094 men and 25(OH) vitamin D was measured in 813 men. The authors found no association between vitamin D intake or 25(OH) vitamin D levels and incidence of cardiovascular disease during
подтвердили позитивный ефект додаткового призначення вггамшу D на збтьшення сили проксимально! групи м'язГв у дорос-лих i3 дефщитом вггамшу D, але не виявили такого впливу в ошб i3 його оптимальним рiвнем [77].
Вггамш D та ризик серцево-судинних ускладнень
Низький рiвень 25(OH)D може бути незалежним чинником ризику розвитку серцево-судинних ускладнень, хоч причин-но-наслгдковий зв'язок й дош не тдтверджений великими кль шчними дослГдженнями. У нещодавно опублшованому оглядi наведеш докази, що пГдтверджують зв'язок мiж дефщитом вггамшу D та захворюваннями мюкарда [78]. У зв'язку з можливою прямою дГею вггамшу D, яка зумовлена виявленими рецепторами до вггамшу D й 1-альфа-ггдроксилазою в кардюмюцитах та шших клгганах серцево-судинно! системи [79], вггамш D може мати вплив на реалiзацiю деяких факторiв ризику розвитку сер-цево-судинних ускладнень. Проведет дослгдження, почина-ючи вгд експериментальних на тваринах до великих клшчних випробувань, показали, що призначення вггамшу D веде до зменшення вираженосл запалення [80], покращення функци ендотелш [81], нормалiзацii секрецй' й полшшення чутливосл тканин до шсулшу [82]. КрГм того, як нещодавно описано, статус вггамшу D пов'язаний з артерiальною гiпертензieю [83].
ДекГлька спостережень показують, що пащенти Гз рГвнем 25(OH)D нижче 15 нг/мл мають вищий ризик розвитку серце-во-судинних ускладнень порГвняно з обстеженими, ят мають рГвень понад 30—40 нг/мл. При ретроспективному аналГзГ до-слгдження Health Professionals Follow-up Study, проведеного серед 18 225 чоловшв (чоловГки вшэм 40—75 роив, ят не мали серцево-судинних захворювань на початку дослгдження), показано, що чоловши з рГвнем 25(OH)D 15 нг/мл i нижче мали пГдвищений ризик розвитку шфаркту мюкарда порГвняно з чо-ловшами з рГвнем 30 нг/мл i вище (ВР = 2,42, 95% Д1 1,35—3,84) [84]. Навиъ чоловши з рГвнем 25(OH)D 22,6—29,9 нг/мл мали шдвищений ризик (ВР = 1,60, 95% Д1 1,10—2,32) порГвняно з тими, у яких його рГвень був понад 30 нг/мл. У когорта нащад-тв учасникГв Фремшгемського дослГдження рГвень 25(OH)D у сироватц кровГ вивчався серед 1739 ошб, у яких на час спосте-реження не було виявлено серцево-судинних захворювань. У середиш перюду спостереження (5,4 року) серед тих, хто хворГв на гшертонш, спостерЬалося 2-кратне збтьшення ризику сер-цево-судинних ускладнень серед учаснитв Гз рГвнем 25(OH)D нижче 15 нг/мл порГвняно з тими, у яких його рГвень був 15 нг/мл i вище [34]. У проспективних дослГдженнях Ludwigshafen Risk та Cardiovascular Health Study, у яких на початку спостереження було проведено коронарну ангюграфш 3300 пащентам, через 7,7 року було вГдзначено тюний зв'язок мГж статусом вггамь ну D та деякими серцево-судинними ускладненнями, такими як смертнють вгд серцево-судинно! патологй' [85], шсульт [86], серцева недостатнють та раптова серцева смерть Гз найнижчим ризиком серед ошб Гз найвищим рГвнем 25(OH)D у сироватщ кровГ [87]. Тим не менше такого зв'язку не було виявлено в ш-ших дослгдженнях. У спостереженш the Osteoporotic Fractures in Men Study, до якого було включено 3094 особи, рГвень 25(OH)D у сироватщ вивчався в 813 чоловшв. Автори не виявили вГроггд-них зв'язтв мГж кшьтстю вггамшу D у фактичному харчуванш чи рГвнем 25(OH)D у сироватщ кровГ та частотою серцево-су-динних захворювань (медГана перюду спостереження стано-вила 4,4 року) [88]. Аналопчш результати отримано у проспек-
a median follow-up of 4.4 years [88]. Similarly, serum levels of 25(OH) vitamin D levels were not independently associated with cardiovascular mortality in the prospective Rancho Bernardo study including 1,073 community-dwelling older adults followed up to 10.4 years [89]. On the other hand, in a cross-sectional study of 2,722 subjects, the prevalence of hypertension was found to be increased in subjects with 25(OH) vitamin D levels < 40 ng/ml; odds ratios were 2.7 (1.4—5.2), 2.0 (1.4-5.2) and 1.3 (1.2-1.6) for 25(OH) vitamin D levels < 15, 15-29 and 30-39 ng/ml, respectively, compared with the >40 ng/ml group [90]. This inverse relationship between 25(OH) vitamin D levels and hypertension has been recently confirmed in a meta-anal-ysis of 18 studies [91]. These various sets of data raise the question of whether vitamin D supplementation can prevent hypertension and cardiovascular events.
The evidence of benefit of vitamin D supplementation from randomised trials is, however, scarce. In a small trial, 8 weeks of supplementation with vitamin D3 (800 Ul/day) and calcium was reportedly more effective in reducing systolic blood pressure than calcium alone [92]. In the Women's Health Initiative trial, including 36,282 postmenopausal women, vitamin D3 plus calcium supplementation did not reduce blood pressure, nor the risk of developing hypertension over 7 years of follow-up; however, in this trial, supplementation consisted only of 400 IU/day and adherence to supplementation was only around 60 % [93]. A recent metaanalysis of eight randomised clinical trials in patients with a mean baseline blood pressure above 140/90 mmHg concluded that vitamin D reduces blood pressure modestly but significantly [94]. In summary, results from different studies are conflicting and trials specifically assessing effects of vitamin D on cardiovascular diseases as a primary endpoint are lacking. It is therefore premature to recommend supplemental vitamin D intake for the prevention of cardiovascular diseases or hypertension [95].
Vitamin D and the immune system
Vitamin D receptors are present in almost all immune cells, including activated T and B lymphocytes and antigenpresenting cells. Immune cells also express vitamin Dactivating enzymes, allowing local conversion of inactive vitamin D into calcitriol within the immune system [96]. Several autoimmune diseases such as type 1 diabetes mellitus or multiple sclerosis are more frequent in countries with less sunshine, and vitamin D deficiency in early life increases the risk of autoimmune diseases and infections later on [96, 97]. There are several epidemiological studies that have reported an association between vitamin D deficiency and susceptibility to respiratory infections, especially tuberculosis and Gram-negative infections [98]. Studies using animal models of autoimmune diseases have identified vitamin D as a potential modulator of differentiation, proliferation and secretion processes in autoimmune reaction [96]. Supplementation in humans might thus be preventive in a number of autoimmune disorders.
тивному дослщженш Rancho Bernardo, що тривало 10,4 року та включало 1073 жител1 будинку для людей лггнього BiKy. У ньому не виявлено зв'язку мiж piBHeM 25(OH)D та смертшстю вщ сер-цево-судинно'1 патологи [89]. З шшого боку, в одномоментному епщемюлопчному дослщженш, проведеному серед 2722 ошб, поширенють гшертошчно! хвороби була вищою в пащентав Í3 piвнeм 25(OH)D у сироватщ кpовi понад 40 нг/мл (ВР = 2,7, 95% Д1 1,4-5,2; ВР = 2,0, 95% Д1 1,4-5,2 i ВР = 1,3, 95% Д1 1,2-1,6 вщповщно для piвнiв 25(OH)D у сироватщ кpовi нижче 15, 15-29 i 30-39 нг/мл) [90]. Цей зворотний зв'язок мiж piвнeм 25(OH)D та гшертошчною хворобою був нещодавно тдтвер-джений у мeтааналiзi 18 дослщжень [91]. Отримаш результати порушують питання про те, чи може додаткове призначення вггамшу D запобГгти розвитку гшертонй та серцево-судинних ускладнень?
У проведених pандомiзованих клИчних дослщженнях е свщчення про користь терапй вггамшом D, проте таких досль джень мало. У невеликому дослщженш ефективносл 8-тижне-во! терапй' препаратами кальцш з вггамшом D3 (800 МО/день) повщомляеться про бгльш ефективне зниження систолiчного аpтepiального тиску поpiвняно з групою, яка отримувала лише препарати кальцiю [92]. У клИчному дослiджeннi the Women's Health Initiative, яке включало 36 282 жшок у постменопаузаль-ному перюд^ встановлено, що препарати кальцiю iз вiтамiном D3 не знижували ш piвeнь аpтepiального тиску, нi ризик розвитку гшертонй' протягом 7 роив спостереження, проте в цьо-му дослщженш жшки отримували лише 400 МО/день, а при-хильшсть до терапй' становила близько 60 % [93]. Висновком недавнього мeтааналiзy восьми pандомiзованих клiнiчних дослщжень, проведених серед пацiентiв iз середшм базовим ар-тepiальним тиском понад 140/90 мм рт.ст., е те, що вггамш D знижуе piвeнь аpтepiального тиску вipогiдно, проте помipно [94]. Таким чином, результати piзних дослiджeнь е суперечли-вими. На сьогодш iснyе мало клiнiчних випробувань, у яких первинними точками да вiтамiнy D е вплив на серцево-судинш захворювання. Тому рекомендувати додаткове призначення вь тамiнy D для профтактики серцево-судинних захворювань чи гшертонй' ще зарано [95].
Bítsmíh D та iMyHHa система
Рецептори до вiтамiнy D пpисyтнi майже в усгх клiтинах iмyнно'i системи, у тому числГ й активованих Т- i В-лГмфоцитах та антигенпрезентуючих клиинах. Iмyннi клiтини також проду-кують фермент, що активуе вiтамiн D, це сприяе локальному перетворенню неактивного вггамшу D у кальцитрюл [96]. Де-якi автоiмyннi захворювання, таю як цукровий дГабет 1-го типу чи розшяний склероз, частiшe зустрГчаються в кра!'нах Гз низь-кою шсолящею. Дефщит вггамшу D у ранньому вщ пщвищуе з роками ризик розвитку автоГмунних захворювань та шфекцш [96, 97]. 6 илька епщемюлопчних дослщжень, у яких виявлено зв'язок мгж дефщитом вггамшу D та схильшстю до респГратор-них шфекцш, особливо туберкульозу та грамнегативних Гнфек-цГй [98]. У дослГдженнях Гз використанням тваринних моделей автоГмунних захворювань доведено роль вГтамГну D як потен-цГйного модулятора диференцшвання, пролГферацй' та секрецй' процесГв автоГмунно'1 реакцй' [96]. Додаткове призначення паць ентам препаратГв вГтамГну D може попередити розвиток деяких автоГмунних розладГв.
У проспективному фГнському дослГдженнГ когорти ново-народжених дГтей (понад 10 000 дией, народжених у 1966 рощ)
A Finnish birth-cohort study, including > 10,000 children born in 1966, showed that vitamin D supplementation during the first year of life (2,000 IU/day) was associated with a risk reduction of 78 % for developing type 1 diabetes (followed up until end 1997) compared to no supplementation or use of lower doses
[99]. A meta-analysis of data from four case-control studies and one cohort study support the beneficial effects of vitamin D in prevention of type 1 diabetes
[100]. A more recent supplementation study, however, was negative [101]. Data indicate that treatment with vitamin D could be beneficial in reducing the risk of developing multiple sclerosis and diminishing its exacerbations [102]. Although contradictory data exist concerning supplementation benefits in rheumatoid arthritis (RA) and systemic lupus erythematosus, an association between low levels of 25(OH) vitamin D levels and activity of both diseases has been reported [103, 104]. Furthermore, an inverse association between higher intake of vitamin D and risk of rheumatoid arthritis was demonstrated in the Iowa Women's Health Study [105]. However, we still lack non-biased large cohort studies that can sustain the proposed benefits of vitamin D supplementation for optimal immune function. Large-scale intervention trials in humans that support the findings in preclinical or observational studies are lacking [96].
Vitamin D and cancer: treatment and prevention
Many experimental data show that calcitriol stimulates apoptosis and differentiation and inhibits angio-genesis and proliferation in tumour cells [106]. Numerous association studies suggest that serum 25(OH) vitamin D levels are inversely associated with the risk of many types of cancer. Further, in some studies of patients with cancer, an association between low 25(OH) vitamin D levels and poor prognosis has been observed [107, 108]. A meta-analysis of available studies indicated that there is a trend for lower incidence of colorectal carcinoma and adenoma with 25(OH) vitamin D levels > 20 ng/ml in a dose-response association [109]. For breast cancer, a pooled analysis of two studies with 880 cases and 880 controls demonstrated that individuals with sufficient serum 25(OH) vitamin D levels had 50 % lower risk of breast cancer than those with levels < 13 ng/ml [110]. In addition, a large case-control study on 1,394 post-menopausal breast cancer patients and 1,365 controls also showed that the 25(OH) vitamin D level was significantly associated with lower breast cancer risk, particularly at levels above 20 ng/ml [111]. Most evidence concerning the link between vitamin D and cancer is derived fromlaboratory studies and observational investigations of 25(OH) vitamin D levels in association with cancer incidence and outcome. There are, however, several possible confounding factors and association cannot prove causation. Moreover, results from prospective studies only are more heterogeneous and do not support a significant association between vitamin D status and breast cancer [112].
показано, що призначення вггамшу D у дозi 2000 МО/день про-тягом першого року життя веде до зниження ризику розвитку цукрового дгабету 1-го типу на 78 % (спостереження тривало до кгнця 1997 року) порiвняно з групою, яка не отримувала препа-рати вггамшу D або приймала бгльш низькг дози [99]. Метааналiз чотирьох ретроспективних дослщжень «випадок — контроль» i одного когортного спостереження пщтверджують ефективнють вггамшу D у профтактищ цукрового дгабету 1-го типу [100]. Од-нак бгльш тзш дослщження з вивчення ефективносл додатко-вого призначення вггамшу D мали негативний результат [101]. Даш показують, що лгкування вггамшом D може знижувати ризик розвитку розсгяного склерозу або зменшувати активнють загострень [102]. Хоча гснують суперечливг результати щодо переваги додаткового призначення вггамшу D при ревматоидному артрита та системному червоному вовчаку, проте повщомляеть-ся про зв'язок мгж низьким ргвнем 25(OH)D у сироватцг кровг та активнютю обох захворювань [103, 104]. Кргм того, у дослг-дженш the Iowa Women's Health Study встановлено негативний зв'язок мгж високим ргвнем споживання вггамшу D у фактичному харчуванш та ризиком розвитку ревматоидного артриту [105]. Проте на сьогодш вщсутш велит когортш дослщження, якг б пщтверджували позитивну дгю вггамшу D для оптимально! функци гмунно! системи. Ще недостатньо широкомасштабних клгнгчних дослгджень серед людей, якг б пгдтвердили результати доклшчних чи одномоментних спостережень [96].
Вггамш D та рак: лшування i профшактика
У багатьох експериментальних роботах показано, що каль-цитрюл стимулюе апоптоз, диференщацш та пригнгчуе ангго-генез г пролгферацш пухлинних клгтин [106]. Численнг дослг-дження пгдтверджують, що ргвень 25(OH)D у сироватцг кровг мае негативний зв'язок гз ризиком багатьох видгв раку. Кргм того, у деяких дослгдженнях, проведених серед хворих на рак, спостерггався зв'язок мгж низьким ргвнем 25(OH)D у сиро-ватцг кровг та негативним прогнозом захворювання [107, 108]. Метааналгз наявних дослгджень показав, що гснуе тенденцгя до зниження захворюваносл на карциному та аденому товсто-го кишечника в пацгентгв гз ргвнем 25(OH)D понад 20 нг/мл у дозозалежнш формг [109]. Для раку молочно! залози сукупний аналгз двох дослщжень за участю 880 пащенток гз раком г 880 осгб групи контролю показав, що жгнки з належним ргвнем 25(OH)D у сироватцг кровг мали на 50 % нижчий ризик розвитку раку молочно! залози, нгж тг, у кого ргвень 25(OH)D у сиро-ватцг кровг був нижчий за 13 нг/мл [110]. Кргм того, велике дослщження «випадок — контроль», проведене серед 1394 жгнок у постменопаузальному перюдг, хворих на рак молочно! залози г 1365 осгб групи контролю, також показало, що ргвень 25(OH)D у сироватцг кровг мае вгрогщний зв'язок гз низьким ризиком раку молочно! залози, особливо при ргвнг 25(OH)D понад 20 нг/мл [111]. Бгльшють доказгв, що стосуються зв'язку мгж ргвнем 25(OH)D у сироватцг кровг та раком г його ускладненнями отримано з експериментальних дослщжень та одномоментних епгдемгологгчних спостережень. Проте е декглька важливих чинникгв, що не дозволяють встановити причинно-наслщко-вий зв'язок. Бгльше того, результати проспективних дослщжень е гетерогенними й не пщтверджують вгрогщного зв'язку мгж статусом вггамшу D г раком молочно! залози [112].
На сьогоднг вгдсутнг клгнгчнг дослгдження, у яких захворю-вангсть на рак або смертнгсть були б первинними точками спо-стереження для пщтвердження причинно-наслщкового зв'язку
There have been no clinical trials with cancer incidence or mortality as a primary outcome to support causality between vitamin D status and cancer. One population-based randomised clinical trial found that calcium plus vitamin D supplementation decreased cancer incidence as a secondary outcome. In that study including 1,179 healthy postmenopausal women aged >55 years, the mean level of 25(OH) vitamin D at baseline was 29 ng/ml. Supplementation with 1,100 IU vitamin D/day increased serum 25(OH) vitamin D to 38 ng/ml. After 4 years of treatment, the supplemented group had a 60 % lower risk of developing cancer than the placebo group [113]. However, a recent reanalysis has indicated that this inverse association between vitamin D levels and cancer incidence disappeared after adjustment for BMI and physical activity [9, 112]. In another randomised trial, the Women's Health Initiative, no effect of calcium and 400 IU vitamin D/day was found on the incidence of colorectal or breast cancer, which were secondary outcomes [114]. However, the dose of 400 IU used in that trial may have been inadequate to raise 25(OH) vitamin D blood levels significantly, particularly after factoring in adherence levels. A recent review of randomised vitamin D supplementation trials with cancer incidence as a secondary endpoint concluded that the results were null [112]. Moreover, the recent large-scale «Cohort Consortium Vitamin D Pooling Project of Rarer Cancers» showed no evidence linking higher serum 25(OH) vitamin D levels to reduced risks of less common cancers, including endometrial, gastric, kidney, pancreatic and ovarian cancers [115]. In summary, the available evidence that vitamin D reduces cancer incidence is inconsistent and inconclusive. Randomised controlled trials assessing vitamin D supplementation for cancer prevention are in progress. Their results are to be awaited before promoting vitamin D supplementation to reduce cancer risk.
As a general conclusion, the importance of vitamin D for bone health and the prevention of osteomalacia and osteoporosis are well recognized. More recently, vitamin D deficiency has been associated with other chronic conditions, including cardiovascular disease, autoimmune diseases and cancer. However, most evidence for the importance of vitamin D in these conditions comes from laboratory studies and observational investigations. Randomised controlled trials are needed to determine whether long-term supplementation with vitamin D has a favourable impact on the development or clinical course of non-skeletal diseases [116].
Bisphosphonates
BPs are the mainstay in the treatment of osteoporosis and other metabolic bone diseases such as Paget's disease, as well as in tumoural conditions such as multiple myeloma, bone metastases and cancer-induced hy-percalcaemia. Their efficacy and safety have been thoroughly established on the basis of multiple large pivotal trials dealing with their main indications. Their daily use in clinical medicine since 1969 has confirmed the
мiж статусом вггамшу D i розвитком раку. Одне популяцшне рандомгзоване клИчне дослщження показало, що додаткове призначення препаратав кальцш та вггамшу D знижуе частоту раку, але цг результати були вторинним завданням даного спо-стереження. Зазначене дослщження включало 1179 здорових жшок у постменопаузальному пергодг вгком понад 55 роив, середнш ргвень 25(OH)D на початку спостереження становив 29 нг/мл. Призначення вггамшу D у дозг 1100 МО/день спри-яло пщвищенню ргвня 25(OH)D у сироватцг кровг до 38 нг/мл. Пгсля 4 роив лгкування основна група мала на 60 % нижчий ризик розвитку раку поргвняно з групою плацебо [113]. Проте недавнш повторний аналгз показникгв виявив, що зазначений негативний зв'язок мгж ргвнем вггамшу D i частотою раку зник тсля врахування показникгв щдексу маси тгла та фГзично! ак-тивносл [9, 112]. В шшому рандомГзованому дослщженш (the Women's Health Initiative) жодного впливу препарат кальцш та вггамшу D у дозГ 400 МО/день на частоту раку товсто! кишки та молочно! залози не було знайдено (вивчення впливу пре-паратав на зазначене захворювання було вторинним завданням даного дослщження) [114]. Проте доза вггамшу D 400 МО/день, що використана в зазначеному дослщженш, можливо, була не-достатньою для шдвищення ргвня 25(OH)D у сироватщ кров1 Нещодавнш огляд рандомгзованих клЫчних дослщжень щодо ефективносл терапй вггамшом D, де вторинним завданням було вивчити частоту раку, виявив нульовг результати [112]. Бгльше того, останшм часом масштабне дослщження Cohort Consortium Vitamin D Pooling Project of Rarer Cancers не виявило жодного зв'язку мш пщвищеним ргвнем 25(OH)D у сироватщ кровг та зниженням ризику менш поширених видав раку, вклю-чаючи рак ендометрш, шлунка, нирок, шдшлунково! залози та яечникгв [115]. Таким чином, наявш даш щодо ролг вггамшу D у зменшенш захворюваносл на рак е суперечливими й непере-конливими. На сьогодш ще тривають рандомгзоваш контрольо-ваш клшчш дослщження з вивчення впливу терапи вггамшом D з метою профтактики раку. Тому перш нгж впроваджувати препарати вггамшу D для зниження ризику захворюваносл на рак, очгкують гхшх результат.
Загальний висновок. Доведено важливу роль вггамшу D для здоров'я исток та профтактики остеомаляцй й остеопо-розу. Зовшм нещодавно встановлено зв'язок мгж дефщитом вггамшу D та розвитком хрошчних захворювань, у тому числг серцево-судинних, автогмунних та раку. Проте бгльшють дока-згв важливосп вггамшу D у розвитку зазначених патолопчних сташв отримано з експериментальних та оглядових дослщжень. Рандомгзоваш контрольоваш випробування необхщш, щоб ви-значити, чи може тривала терапгя препаратами вгтамгну D мати сприятливий вплив на розвиток та клгнгчний перебгг позаске-летних захворювань [116].
Бкфосфонати
Бгсфосфонати на сьогоднг е основними препаратами в лг-куваннг остеопорозу та гнших метаболгчних захворювань кгс-ток, зокрема хвороби Педжета, а також онколопчних сташв, таких як мгеломна хвороба, метастази в истки скелета, рак-шдуковано! гшеркальщеми. 1хш ефективнють г безпека були ретельно дослгдженг протягом декглькох великих пглотних дослщжень, пов'язаних гз гхшми основними показаннями. Щоденне використання бюфосфонатав у клшчнш практиш з 1969 року пщтвердило загальш висновки клшчних випробу-вань. 1х виражена тропнють до скелета частково пояснюе хо-
general conclusions of the trials. Their strong affinity for the skeleton partially explains their excellent safety profile for other systems of the body. Even at high phar-macologic doses, their bone affinity grossly precludes tissue uptake outside the skeleton. First of all, intestinal absorption after oral administration is weak, on the order ofless than 1 %, even under ideal conditions (after a prolonged fast, with a full glass of water, and remaining fasting for at least 30 min in an upright position before any other food or beverage intake), leading to very low peak values in the plasma. After intravenous administration, however, if the plasma peak levels are higher, these levels are transient and short-lived. Similarly to what is observed after oral administration, serum levels rapidly decrease due to their rapid adsorption on the surface of bone (± 50 %). The rest is cleared by both glomerular filtration and proximal tubular secretion (± the remaining 50 %) [117]. The retention time in the skeleton is extremely long and depends on the individual bone affinity of the various BPs. Part of the released BPs from the skeleton can be re-uptaken, and part is eliminated in the urine. Even if their terminal half-life is long, plasma levels remain very low. However, small amounts have been detected in body fluids up to 8 years after stopping the drug [118, 119]. This justified some warning regarding the use of BPs in premenopausal women of child bearing age. Even if there has been no demonstrated adverse foetal events in humans, large controlled studies are lacking to confirm their widespread safe use [120]. Some caution to restrict the use BPs to severe condition is still justified.
Bisphosphonate and acute phase reaction
After the first intravenous administration of a ni-trogencontaining bisphosphonate (n-BP) (e.g. disodium pamidronate, zoledronic acid, ibandronate), about 25 % of patients experienced flu-like symptoms, consisting of transient and self-limited fever, myalgias and/or arthralgias for 2 to 3 days. Acute phase reaction (APR) has been associated with the release of serum inflammatory cytokines such as tumour necrosis factor (TNFa) and IL-6, but not IL-1 [121]. The origin of these pro-inflammatory agents was homed on monocytes and/or macrophages [122] but also in human peripheral blood yS T cells, which could constitute the trigger for activation of the former cells [123]. The APRs were absent or at least strongly attenuated with subsequent infusions with n-BPs. The APR has also been observed after high-dose oral monthly ibandronate [124]. The postinfusion syndrome can be reduced by acetaminophen [125]. It has been suggested that the co-administration of statins could prevent this reaction [123, 126], but this preventative effect does not seem to be systematic [127]. On the contrary, concomitant glucocorticoid (GC) therapy did not alleviate it [128]. Depletion in 25(OH)D could constitute a factor favouring the occurrence of APR after n-BPs infusion in n-BP-naive patients, but this remains to be confirmed [129].
роший профть безпеки для шших систем оргашзму. У зв'язку з високою спорщненютю бюфосфонатав до кютково! тканини призначення високих фармаколопчних доз препаратав виклю-чае !хне вщкладання в шших тканинах. Насамперед кишкова абсорбцiя при пероральному введенш е слабкою (нижче 1 %), навпъ за щеальних умов застосування препарату (прийом таблетки натще, запивання 11 повною склянкою води, утримання вщ !ж протягом 30 хв та перебування у вертикальному поло-женш тощо) призводить до дуже низько! шково! концентраци препарату в плазмi кровь Шсля внутршньовенного введення лшарського засобу, при якому ткова концентращя е найви-щою, його концентращя в сироватщ кровi е тимчасовою та швидкоплинною. Подабно до того, що спостериаеться при пероральному введенш, концентращя препарату швидко зни-жуеться за рахунок швидко! абсорбци препарату кютковою тканиною (± 50 %) та виведення за рахунок клубочково! фть-траци та проксимально! канальцево! секрецй (залишок ± 50 %) [117]. Препарати тривало депонуються у скелета, що залежить вщ шдивщуально! спорiдненостi истки до бюфосфонатав. Час-тина видтених бiсфосфонатiв зi скелета може повторно вщ-кластися в кiсткову тканину, а частина — видтитися з сечею. Навиъ якщо !х перюд напiввиведення е довгим, рiвень у плазмi залишаеться дуже низьким. Проте невелика ктькють може ви-являтися в органiзмi людини ще протягом 8 роив шсля припи-нення прийому препарату [118, 119]. Це пояснюе деяи застере-ження щодо використання бюфосфонатав у жшок детородного вiку. Хоч не зареестровано жодних несприятливих явищ для плода людини, проте не вистачае великих контрольованих дослщжень, щоб пщтвердити !х безпечне широке використання [120]. Деяи обмеження щодо використання бiсфосфонатiв при тяжких станах е виправданими.
Бкфосфонати й гостра фаза реакци на введення
Пiсля першого внутршньовенного введення азотовмiсних бiсфосфонатiв (п-БФ) (наприклад, памiдронова, золедронова чи iбандронова кислота) близько 25 % пащентав мають грипо-подiбнi симптоми, що супроводжуються транзиторною лихоманкою, мiалгiями та/або артралпями, що тривають вiд 2 до 3 дшв. Гостра фаза реакци на введення препарату пов'язана з видтенням у сироватку кровi запальних цитокiнiв, таких як фактор некрозу пухлини (TNF-a) i 1Ь-6, але не 1Ь-1 [121]. Походження цих прозапальних речовин пов'язують iз моноцитами i/або макрофагами [122], а також iз у8 Т-китинами у периферичнiй кровi людини, яы можуть стати тригером для активаци клiтин-попередникiв [123]. З подальшим введенням п-БФ реакщя на введення стае слабышою та може повнiстю зникнути. Також гостра фаза реакци на введення бюфосфонатав спостериаеться шсля вживання високих доз оральних форм препарату, зокрема щомюячного прийому iбандронату [124]. Призначення ацетамiнофену може зменшити прояви постшфузшного синдрому [125]. Було висловлено припу-щення, що одночасне призначення статишв може запобiгти розвитку зазначено! реакц1! [123, 126], але ще не системати-зовано даш щодо !хнього профiлактичного ефекту [127]. На-впаки, супутня терапiя глюкокортико!дами не полегшуе його [128]. Тяжкий дефщит 25(ОИ)В можна розглядати як чинник на користь появи гостро! фази реакци на введення п-БФ у пащентав, яы ще не отримували бюфосфонати, але це ще нале-жить пiдтвердити [129].
Bisphosphonate
and musculoskeletal pain
Some cases of prolonged musculoskeletal pain have been reported [130] in up to 20 to 25 % of patients on alendronate and risedronate, as well as zoledronic acid [128, 131]. The majority of patients experienced gradual relief of pain after discontinuation of the drug. A few patients redeveloped pain following re-challenge of the drug. No plausible explanation has been proposed for their occurrence, and the association between BPs and musculoskeletal pain has therefore been questioned [132].
Bisphosphonate
and the risk of renal failure
In line with the renal elimination of BPs, it is not recommended to prescribe BPs to patients with a cre-atinine clearance less than 30 ml/min, and this is specified in the Summary of Products Characteristics of BP who were granted an European Marketing Authorisation. In all pivotal studies of BPs, chronic kidney diseases (CKD) constituted an exclusion criterion, based on the calculated estimated glomerular filtration rate using the formula of Miller et al. [133]. In these large studies, however, several patients with CKD, but without other calcium metabolism abnormalities, notably in serum calcium, phosphate, alkaline phosphatase, vitamin D and PTH were included. Some exceptions to this 30 ml/min rule could therefore be theoretically possible [133—135]. Even if clinical trials and clear recommendations in the population with CKD are lacking, many clinicians suggested to halve the dose or reduce the frequency of administration of BPs in CKD [135]. Potential indications of BPs in CKD are the prevention of bone loss in kidney after transplantation. However, in these cases, no antifracture efficacy has so far been demonstrated with BP use [136—138]. Moreover, some patients treated with IV pamidronate developed low-bone turnover adynamic bone [137]. Calciphylaxis is a rare complication of CKD. Case reports have suggested the potential usefulness of BPs in its treatment [139, 140]. Proteinuria and proximal tubular necrosis has been described in mice and rats after parenteral doses of pamidronate sodium and clodro-nate five to 20 times higher than clinical doses used in humans [141]. However, acute renal toxicity was also reported in humans after rapid infusion of high doses of non-n-BPs [142]. Renal function deterioration, defined by elevations in the serum creatinine level, was observed in up to 15 % of the patients receiving 4 mg of zoledronic acid over 15 min in trials of treatment for bone metastases (compared with 6.7 % to 11.5 % in patients on placebo) [143]. In the doses registered for the treatment of postmenopausal osteoporosis, oral BPs did not adversely affect the renal function. With intravenous zoledronic acid infusions, with infusion times of 15 min, short-term increases in serum creatinine have been observed for 9 to 11 days in a small subset of patients [144]. It seems therefore justified that patients
Бкфосфонати та бмь у скелетних м'язах
Випадки тривалого болю в скелетних м'язах були зарее-строваш [130] у 20—25 % пащентав, яю приймали алендроно-ву, ризедронову чи золедронову кислоту [128, 131]. Бгльшють пащенлв спостерГгали поступове зменшення болю шсля при-пинення прийому препарату. ДекГлька пащенлв реестрували вГдновлення болю шсля замши препарат. Немае чгткого по-яснення причини виникнення та зв'язку мш БФ i появою болю в скелетних м'язах. Тому дане питання ще е вГдкритим [132].
Бкфосфонати та ризик нирковоТ недостатност
Вщповщно до того, що бюфосфонати виводяться нирками, 1х не рекомендують призначати в пащенлв iз клГренсом креати-шну нижче 30 мл/хв, що зазначено в короткш характеристик бюфосфоналв, яка подана до European Marketing Authorisation (бвропейського товариства з маркетингу). У всГх основних до-слГдженнях бюфосфоналв хрошчш захворювання нирок були критерГем виключення, визначення швидкосл клубочково'' фтьтрацй проводили за формулою Miller i сшвавт. [133]. Про-те в цих великих дослщженнях деюлька пащенлв iз хрошчними захворюваннями нирок, але без шших порушень метаболiзму кальцш, особливо сироваткового кальцш, фосфору, лужно'1 фосфатази, вгтамшу D i паратгормону все ж були включеш. За-борона введення бюфосфоналв при клубочковш фтьтрацй' нижче 30 мл/хв розрахована теоретично [133—135]. НавГть якщо не вистачае клЫчних дослГджень i немае чиких рекомендацш у популяци з хрошчними захворюваннями нирок, багато лшарГв пропонують знижувати дозу або зменшити частоту введення бюфосфоналв [135]. Показаннями до призначення бюфосфоналв при хротчних захворюваннях нирок е запобГгання втрал кют-ково'' маси в пащенлв шсля трансплантацй' нирок. Проте в цих хворих не доведено зниження ризику переломiв [136—138]. КрГм того, у деяких пащенлв Гз внутрiшньовенним застосуванням памiдроновоi кислоти розвивався синдром адинамГчно' кютки [137]. Кальцифглакшя е рГдкюним ускладненням хротчних захворювань нирок. Опублшоваш клтчш випадки застосування бюфосфоналв вказують на потенцшну користь застосування бюфосфоналв у лГкуваннГ [139, 140]. Розвиток протешури та некрозу проксимальних канальщв описано лише в мишей i щурГв при парентеральному застосуваннГ памГдронату натрш та клодронату в дозГ, вищш у 5—20 разГв порГвняно з дозою, яка призначалася в клЫчних дослГдженнях в людини [141]. Тим не менше гостра ниркова токсичнють була вГдзначена в людей шсля швидко'' шфузи високих доз неазотовмюних бюфосфоналв (не-п-БФ) [142]. Попршення функцй' нирок, щагностоване на пГдставГ дослГдження рГвня креатиншу в сироватщ кровГ, спо-стерГгалося в 15 % пащенлв, якГ отримували 4 мг золедроново'' кислоти протягом 15 хв у клшчних випробуваннях Гз досль дження ii ефективносл при лшуванш кюткових метастазГв (6,7 проти 11,5 % порГвняно з групою плацебо) [143]. Таблетоваш бюфосфонати у дозах, зареестрованих для лшування постме-нопаузального остеопорозу, не мають несприятливого впливу на функцш нирок. При внутрГшньовеннш шфузи золедроново'' кислоти протягом 15 хв спостерЬалося короткострокове пГд-вищення рГвня креатиншу протягом 9—11 дшв у малш щдгруш пащенлв [144]. Тому видаеться обГрунтованим «наводнения» пащенлв та уникнення призначення шших фармацевтичних за-собГв Гз метою зниження ризику пошкодження функцй' нирок. Пащенлв зГ швидкютю клубочково'1 фтьтрацй менше 30 мл/хв
be well hydrated and avoid simultaneous therapeutic agents at risk of impairing renal function. Patients with a glomerular filtration rate less than 30 ml/min should ideally be excluded, the precise diagnosis of bone loss in such patients being uncertain. Other kinds of bone disease than osteoporosis could be present [144]. As there exists no head-to-head comparative trial, it is not possible to determine whether intravenous n-BPs such as pamidronate disodium or ibandronate would have a different renal safety profile than zoledronic acid [144].
Bisphosphonate and ocular risk
Cases of iritis, episcleritis and scleritis, but also conjunctivitis, have been reported after therapy with n-BPs (mainly alendronate, pamidronate disodium and zoledronic acid) in up to 1 % [145-147]. This does not seem to constitute an exclusive complication for n-BPs, but they were rarely reported with first-generation BPs [148]. Eye inflammation can resolve after local GC administration, but some patients can recur after BP rechallenge. In severe cases of uveitis and scleritis, it could be better to discontinue IV BP [149].
Bisphosphonate and the gastrointestinal tract
Digestive problems are at the origin of most drug withdrawals with oral n-BPs, mainly due to oesophageal irritation and upper gastrointestinal side effects [150]. They are poorly absorbed by the gastrointestinal tract, of the order of about 1 %. Moreover, their absorption is further reduced if they are taken with food and beverage such as coffee, milk, orange juice etc. Hence, the recommendation is to take them in a fasting condition with a glass of water and to remain fasting in an upright position for at least 30 min after swallowing the drug until the first meal of the day. These precautions help to prevent most upper gastrointestinal side effects [151]. Moreover, the availability of weekly and monthly BPs has further decreased the frequency of the upper gastrointestinal tract symptoms [152-157]. It has been suggested that a lot of adverse events in upper gastrointestinal tract might be already present prior to start BPs therapy [158] and that clinicians and patients may sometimes inappropriately attribute gastrointestinal complaints to therapy [159]. Irrespective of whether gastrointestinal symptoms in individual patients are linked with oral BPs or not, it should be remembered that such a link has not been reported with intravenous therapy.
A study based on the General Practice Research Database containing anonymised patient records of about six million people in UK suggested a doubling of the incidence of oesophageal cancer with 5 years' use of oral BPs [160], but this was not confirmed in another analysis of the same database [161]. No excess of gastric and colorectal cancer was found. Moreover, in patients with Barrett's oesophagus on oral BPs, no increased risk of oesophageal adenocarcinoma was observed [162]. Even if no definitive conclusion can be drawn from these studies, upper gastrointestinal investigation is recommended if a patient on BPs develops dysphagia and pain.
в ГдеалГ слщ виключати. KpiM того, можуть також рееструватися й iншi захворювання юстково! тканини [144]. Оскльки не icHye прямого порiвняльного дослГдження, не можна стверджувати, що призначеш внутршньовенно n-БФ, таю як памГдронат ди-натрш чи iбaндроновa кислота, будуть мати шший нирковий профГль безпечносл, нiж золедронова кислота [144].
Бкфосфонати та ризик офтальмолопчних ускладнень
Шсля терапи n-БФ (в основному при застосуванш ален-дроново!, памГдроново! та золедроново! кислоти) зареестрова-но менше 1 % випадкГв iритy, епюклериту й склериту, а також кон'юнктивГту [145—147]. Вони видаються не ексклюзивними ускладненнями для n-БФ, проте про них рГдко повщомлялося при застосуванш бюфосфонатав першого поколшня [148]. Запа-лення очей усувалось при призначенш глюкокортико'шв, але у деяких пащенпв воно знов з'являлося шсля застосування шшо-го препарату бюфосфонапв. У тяжких випадках увейу та склериту краще вщмшити внутршньовенш бюфосфонати [149].
Бкфосфонати та ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту
Проблеми з травленням е причиною припинення прийому таблетованих форм бюфосфонапв, в основному через подраз-нення стравоходу та побiчнy дГю з боку верхнГх вщдшв шлун-ково-кишкового тракту [150]. Вони погано всмоктуються у шлунково-кишковому тракп, абсорбуеться лише близько 1 %. БГльше того, !х всмоктування зменшуеться ще бГльше, якщо вони приймаються пГд час mi та з такими напоями, як кава, молоко, апельсиновий шк тощо. З огляду на це рекомендують !х приймати натщесерце, запивати склянкою води й залишатися у вертикальному положенш принаймш 30 хвилин шсля ков-тання таблетки до снГданку. Щ заходи допомагають запобити виникненню бГльшосл побiчних ефекпв iз боку верхнгх вщдь лiв шлунково-кишкового тракту [151]. КрГм того, призначення препарату один раз на тиждень чи на мюяць, ще бтьше знижуе частоту симптомГв Гз боку верхнгх вщдшв травного тракту [152— 157]. Було висловлено припущення, що багато розладГв Гз боку верхнгх вщдшв шлунково-кишкового тракту могли бути вже до початку терапи бюфосфонатами [158], а лшарГ та пащенти шодГ недоречно приписують шлунково-кишковГ ускладнення терапи бюфосфонатами [159]. Незалежно вГд того, пов'язаш шлун-ково-кишковГ симптоми в окремих пащенпв з прийомом перо-ральних бюфосфонатав чи ш, слщ пам'ятати, що такого зв'язку не повщомлялося при застосуванш внутршньовенно! терапи.
ДослГдження, що Грунтуеться на даних загально! бази дослщжень практикуючих лшарГв (General Practice Research Database), що мютить аношмш записи пащенпв, близько шести мГльйонГв жителГв Велико! БританГ!, зареестрували у два рази вищГ показники захворюваностГ на рак стравоходу при 5-рГч-ному призначенш таблетованих бюфосфонатав [160], але це не було пщтверджено в шшому аналГзГ тГе! ж бази даних [161]. Зростання частоти раку шлунка та товсто! кишки не було вщ-значено. КрГм того, у пащенпв Гз синдромом Барретта, яю приймали пероральнГ бГсфосфонати, не спостериалося пГд-вищення ризику розвитку аденокарциноми стравоходу [162]. Проте навиъ якщо ще не зроблено остаточного висновку на пГдставГ цих дослщжень, рекомендуеться провести дослГдження верхнгх вщдшв шлунково-кишкового тракту, якщо в пащента, який приймае бюфосфонати, розвиваеться дисфапя та бть.
Bisphosphonates and cardiovascular risk
In the pivotal study of zoledronic acid versus placebo in postmenopausal osteoporotic women, atrial fibrillation reported as serious adverse events (SAEs) was more frequent in the actively treated patients (1.3 % versus 0.5 %; p < 0.001). This was not observed in the HORIZON recurrent fracture trial, in which a similar frequency of 'serious' atrial fibrillation was observed both in actively treated and pla-cebotreated patients (1.1 % versus 1.3 %) [163]. Post hoc analyses of previous main trials on alendronate, risedronate and ibandronate having involved about 30,000 patients did not show any clear-cut association with atrial fibrillation [164—166]. It is possible that a lot of BP-treated patients have increased risks of cardiovascular events already before the start of therapy [167, 168]. Also, any potential cardiovascular risk should be weighted against the benefits of BP therapy. These include the well-documented antifracture efficacy, of course, but may also include additional benefits like the mortality benefit after hip fracture with zoledronic acid therapy, a 30 % mortality reduction not simply attributable to antifracture efficacy [163, 169].
Bisphosphonate and hypocalcaemia
BPs and in particular n-BPs are potent inhibitors of osteoclastic bone resorption. They can therefore provoke hypocalcaemia, hypocalciuria and PTH reaction in some cases. Etidronate, however, did not induce any fall in serum and urine calcium because it acutely impaired the accretion of calcium into bone, offsetting a hypocalcaemic response [170]. Even with intravenous potent n-BPs, symptomatic hypocalcaemia rarely occurs in the treatment of osteoporosis under usual conditions, i.e. with supplemental calcium and vitamin D, lack of pre-existing hypoparathyroidism and/or renal failure.
Miscellaneous
— Skin reactions like rash, pruritus and urticaria have been rarely reported with BP use. Re-challenge was positive in some cases [171]. Change of BP was not always accompanied by resurgence of symptoms, suggesting that BP-induced cutaneous reactions are probably not attributable to a class effect [171].
— Extremely rare case reports of damage to the oral mucosa, apparently not related to osteonecrosis of the jaw, have been reported with the incorrect administration ofn-BPs. Discontinuation of the inappropriate use allowed healing of the mucosa ulcers, even with maintained oral intake, but taken according to the prescription instructions [172].
— A few reports of transient hepatitis after months to years of alendronate and/or risedronate, with liver biopsies compatible with a drug-induced toxicity, have been described [173, 174]. Healing occurred soon or later after stopping the drug.
Бкфосфонати та розвиток серцево-судинних ускладнень
В основному плацебо-контрольованому дослщженш з ви-вчення ефективносл золедроново'' кислоти серед жшок у пост-менопаузальному перющ з остеопорозом фГбриляцГя передсердь як зареестроване серйозне небажане явище часлше рееструва-лася в груш, яка приймала активне лкування (1,3 проти 0,5 %, р < 0,001). У дослщженш HORIZON recurrent fracture подобного сшввщношення не вщзначалося: у ньому частота «серйоз-но'1» фГбриляци передсердь була однаковою як в основнш, так i в груш плацебо (1,1 проти 1,3 %) [163]. Post hoc аналГз попере-днього основного клшчного дослщження з вивчення ефективносл алендроново'1, ризедроново'' та Гбандроново'' кислоти, що включало близько 30 000 пащенлв, не показав чихого зв'язку 'х прийому з фГбрилящею передсердь [164-166]. Цглком мож-ливо, що багато пащенлв, яи почали приймати бюфосфонати, мали пщвищений ризик розвитку серцево-судинних ускладнень вже до початку терапй' [167, 168]. КрГм того, будь-який потен-цшний ризик розвитку серцево-судинних ускладнень повинен розглядатися через призму переваг терапй' бюфосфонатами. До останнгх зараховують добре задокументоване зниження частоти переломГв i, звичайно, шшГ переваги, зокрема зниження смертности шсля перелому шийки стегна на rai терапй' золедроновою кислотою, причому зниження смертносп на 30 % пов'язане не тгльки зГ зниженням частоти переломГв [163, 169].
Бкфосфонати та гmокальцkмiя
Бюфосфонати, особливо n-БФ, е потужними шпбггорами кютково'1 резорбцй' остеокластами. Тому вони можуть викликати гшокальщемш, гшокальцшурш та в деяких випадках змшу рГвня паратгормону. Проте прийом етидронату не викликае зниження рГвня кальцш н в сироватщ кровГ, ш в сечГ, оскгльки вш сприяе швидкому вщкладанню кальцш в кГсткову тканину, оминаючи ефект гшокальщеми [170]. При внутршньовенному введенш потужних n-БФ при лкуванш остеопорозу в звичайних умовах, тобто з додатковим призначенням препарат кальцш та виамь ну D, рГдко спостертаеться симптоматична гшокальщемГя, лише при наявносп гшопаратиреозу i/або нирково'1 недостатносп.
Iншi побiчнi ефекти
— Про шюрш реакцй', таи як висипка, свербгж i кропив-ниця, рщко повщомлялося при застосуванш бюфосфонатав. У деяких випадках спостертався 'х рецидив [171]. ЗмГна бГсфос-фонатав не завжди супроводжувалася вГдновленням симптомГв, якщо припустити, що Гндукована бюфосфонатами ширна ре-акцГя, ймовГрно, не е клас-залежною [171].
— Дуже рщко повГдомлялося про випадки пошкодження слизово'1 оболонки порожнини рота, що не були пов'язаш з ос-теонекрозом щелепи та були зареестроваш при неправильному призначеннГ n-БФ. Припинення неправильного застосування бГсфосфонатГв вело до загоення виразок слизово'1 оболонки, навпъ при збереженнГ перорального прийому препарату та при дотриманш Гнструкцй' [172].
— Було декглька повГдомлень про випадки транзиторного гепатиту пГсля прийому протягом кглькох мГсяцГв до декглькох рокГв препаратГв алендроново'' та/або ризедроново'' кислоти. Гепатит був пГдтверджений при бюпси печГнки Гз дослГдженням лшарсько1 токсичностГ [173, 174]. Одужання наставало одразу ж шсля припинення прийому препарату чи дещо шзшше.
Bisphosphonates and cancer
BPs constitute an efficacious therapy in order to prevent skeletal complications in patients with bone metastases. They might help to maintain functional independence and quality of life [175]. Several BPs have shown some efficacy in this regard, but owing to its easy mode of administration and its potency, zoledronic acid became the most used drug. Improved quality of life and prolonged disease-free survival have been observed with adjuvant therapy with zoledronic acid. In addition, zoledronic acid has shown a direct inhibition of tumorigenesis and cellular growth in preclinical models. So far, clinical results remain controversial [160, 176-183].
SAPHO syndrome
Synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis and osteitis syndrome is a rare condition consisting of sterile inflammatory osteoarticular disorders, frequently associated with skin lesions resistant to conventional anti-inflammatory therapy [184]. Several case reports have shown successful therapy with infusions of pamidronate disodium and zole-dronic acid [185, 186].
Multicentric reticulohistiocytosis
Multicentric reticulohistiocytosis is a rare systemic condition characterized by erosive polyarthritis frequently progressing to arthritis mutilans and papulonodular lesions on the skin. Alleviation of the arthritis and concurrent reduction of the size and number of cutaneous nodules have been observed in single case reports with therapy with alendronate, pamidronate and zoledronic acid [187].
Hypertrophic osteoarthropathy
Hypertrophic osteoarthropathy can be disabling and resistant to analgesic and anti-inflammatory drugs. Clubbing, arthralgias, cutaneous and osseous (periosteal) proliferation in the upper and lower extremities are frequently associated with bronchogenic carcinoma and right-to-left cardiac shunts. A few case reports have shown an effective alleviation of symptoms after pamidro-nate disodium and zoledronic acid in both benign and malignant conditions [188].
There are potentially other indications for BPs such as periodontitis leading to local bone loss. However, there is not yet enough evidence to recommend a wide use of BPs in the treatment of this condition. Moreover, the theoretical albeit questioned risk of osteonecrosis of the jaw could deter clinicians to use them thoughtlessly [189].
To be continued in the next issue List of references is in the editorial office
Бкфосфонати та рак
Бюфосфонати е ефективним засобом терапп з метою запобтання скелетним ускладненням у хворих iз метастазами в шстки. Препарати можуть сприяти шдтриманню функцюнально! незалежност пащенпв та покращенню якост !х життя [175]. Декшька бюфосфонапв показали ефектившсть у цьому вщношенш, але через простий спо-шб введення та потенщал дп золедроново! кислоти остан-ня найбшьш часто використовуеться в подiбних випадках. Полшшення якост життя та тривалi виживання без ознак захворювання спостерталося при ад'ювантнш терапп зо-ледроновою кислотою. Крiм того, на докшшчних моделях показано, що золедронова кислота безпосередньо пригш-чуе онкогенез та клггинний рют. Проте дос клшчш результата залишаються дискусшними [160, 176—183].
Синдром БДРИО
Включае в себе синови, акне, пустульоз, гшеростоз та осте!т. Синдром е рщкюним захворюванням, в основi якого лежить нешфекцшне запальне ураження кютково-суглобо-вого апарату, часто поеднане з пошкодженням шшри (ви-сипкою), стшке до звичайно! протизапально! терапп [184]. Описано декшька клшчних випадшв ефективно! терапп памщроновою та золедроновою кислотою [185, 186].
Множинний ретикулопспоцитоз
Множинний ретикулопстюцитоз — це рщысне сис-темне захворювання, яке характеризуеться ерозивним полiартритом, що часто прогресуе до мотилюючого артриту, та папульозно-гранульоматозним ураженням шири. Полегшення перебпу артриту та зменшення розмiру й кшькосп шкiрних гранульом було зареестровано в одному опублшованому кшшчному випадку при призначеннi терапп алендроновою, памiдроновою та золедроновою кислотою [187].
Гiпертрофiчна остеоартропатiя
Гiпертрофiчна остеоартропатiя е швалщизуючим та стiйким до призначених аналгетичних i протизапальних препаратiв захворюванням. Симптомами е «барабанш па-лички», артралгп, пролiферацiя шкiри й кюток (перюс-тальна) верхнiх та нижшх кiнцiвок, часто рееструеться карцинома бронхiв та серце з праволiвим шунтом. У декiлькох опублiкованих клшчних випадках показано полегшення симптомiв шсля призначення памiдроново'i та золедроно-во! кислоти за наявностi як доброяысних, так i злоякiсних станiв [188].
Також потенцшно е iншi показання для призначення бюфосфонапв, таы як перiодонтит, що призводить до локально! втрати шстково! маси. Тим не менше до цих шр немае достатньо доказiв, щоб рекомендувати широке вико-ристання бiсфосфонатiв у лшуванш зазначеного захворювання. Крiм того, е теоретичнi сумнiви щодо ризику розвитку остеонекрозу щелепи й це, ймовiрно, i вщлякуе лiкарiв використовувати !х без чгтких показань [189].
Продовження в наступному номерi Список лiтератури знаходиться у редакцп
