CC BY
59
Научный обзор
Scientific Review
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ состояний
®
УДК 616-059+616.61-006/-089
В1ННИКЮ.О., ЗЕЛЕНСЬКИЙ P.O.
Харювський обласний кл1нчний онколопчний центр
ЕТЮПАТОГЕНЕЗ НИРКОВО-КЛЛИННОГО РАКУ
Резюме. В оглядi лтератури висвтлюеться проблема раку нирки, що залишаеться одтею з найважли-вших в онкологП. Багаторiчнi спостереження за змтами частоти захворювання, стадiйностi раку, а також тривалостi життя хворих дають тдставу прогнозуватирiвень захворюваностi та виживанос-тi хворих на рак нирки. Кльксть хворих з мкцево поширеним процесом у нирц в УкраЫ становить, за даними лтератури, близько 40 %. Викликае ттерес динамжа i причини захворюваностi на рак нирки, а оскльки кльксть запущених форм залишаеться високою, то актуальним е визначення шляхiв профi-лактики таранньог дiагностики для своечасного виявлення та вибору оптимального методу лкування. Ключовi слова: нирково-клтиннийрак, етюпатогенез.
За сучасними даними, нирково-клггинний рак (НКР) являе собою полiетiолоriчне захворювання [19, 24], на виникнення i розвиток якого можуть вплинути багато абсолютно рiзних факторiв: гене-тичш, гормональш, xiMi4m, променев^ iмунолоriч-ш та шшь
Однозначно! причини виникнення пухлин нирки вiрогiдно не встановлено. Специфiчний канцероген не виявлено. До факторiв ризику належать ку-ршня, травма нирки, контакт iз нггрозосполуками, ци^чними вуглеводнями та азбестом, а також зло-вживання анальгетичними препаратами, тривалий гемодiалiз (у хворих iз хрошчною нирковою недо-статнютю) i деякi захворювання, що призводять до нефросклерозу (включаючи артерiальну гшертен-зiю, цукровий дiабет, нефролiтiаз, хрошчний тело-нефрит i т.iн.).
Проведет рядом авторiв багатоцентровi етде-мюлопчш дослщження факторiв ризику розвитку НКР виявили iстотну роль певних бюлопчних, со-цiальних i професiйних факторiв. Так, серед шкщ-ливих звичок велике значення мае тривале (понад 30 роюв) iз раннiм початком (до 24 роюв) палш-ня — вщносний ризик (RR — relative risk) становить 1,4—2,0. Важливими е особливост харчування: ви-сококалорiйний рацiон (RR — 1,7), надмiрне вжи-вання червоного м'яса, жирно! i вуглеводно! 1ж1 (RR — 3,2—3,3 у жшок i 1,9 у чоловтв), зменшують ризик захворювання переважно рослинна дiета i ви-користання вггамшв антиоксидантного комплексу. У жiнок певну роль вщярае надмiрна вага, особливо в поеднанш з артерiальною гiпертензiею (RR — 2,7— 3,6), гшерестрогетя (RR — 1,8—2,2), а використан-ня пероральних контрацептивiв сприяе зменшенню ризику (RR — 0,5). Ризик розвитку нирково-кль тинного раку зростае за наявност захворювань з
ураженням нирок — пieлонефриту, цукрового дiа-бету та артерiальноI гшертензп (ЯЯ — 1,2—1,4), тер-мiнальних стадш захворювань нирок (4—7 % з них супроводжуються розвитком раку нирки).
Певна роль выводиться сiмейному анамнезу щодо раку нирки (ЯЯ — 1,6). Велике значения ма-ють професiйнi фактори ризику в металургшнш, коксохiмiчнiй, нафтопереробнiй промисловостi, а також виробництвi азбесту й органiчних розчин-никiв (ЯЯ до 4,9). У той же час iз шдвищенням со-цiального статусу ризик розвитку раку нирки дещо знижуеться. Пдвищений ризик мають хворi, якi тривалий час використовують дiуретики (ЯЯ —
I,4—1,6), гшотензивш (ЯЯ — 2,0) i нестерощш про-тизапальнi препарати, наприклад фенацетин або аспiрин (ЯЯ — 1,6). Останшми роками з'явилися роботи, що свщчать про важливу роль у розвитку раку нирки пролонгованого низькодозового юш-зуючого випромшювання в жителiв забруднених радiонуклiдами репошв.
Генетичнi дослiджения у хворих iз НКР проде-монстрували можливiсть транслокацп хромосом 3 i
II. Певне значення в розвитку нирково-клiтинного раку мають спадковi фактори, причому успадкову-еться не саме новоутворення, а схильнють до нього. Наприклад, у хворих iз такими спадковими захво-рюваннями, як хвороба Гiппеля — Лшдау i хвороба Бурневшя — Прiнгла (туберкульозний склероз), ^м порушень ембрiогенезу, е генетична схильнють до нирково-клiтинного раку. Пухлинний процес у них часто двостороннш i мультифокальний, а вог-нища пухлинного процесу чергуються з кiстами [1,
© Вшник Ю.О., Зеленський Р.О., 2014 © «Медицина невщкладних сташв», 2014 © Заславський О.Ю., 2014
6]. Роль недостатност iMyHHo'i системи обГрунто-вана. Вiдомий також випадок виникнення пухлин нирки i пщ впливом променево1 енерги та радюну-клщдв. Так, пухлина нирки виявлялася через багато роюв пiсля застосування рентгенодiагностичного препарату торотраст, що мiстив радюактивний то-рiй [19]. Л.М. Шабад, B.C. Трусов в експериментi викликали у щyрiв рак нирки за допомогою х1м1ч-ного канцерогену диметилнирозоамшу. Опублжо-ванi роботи про вплив статевих гормошв на розви-ток раку нирки. Вперше W. Mattews у 1947 рощ за допомогою стильбестролу викликав рак нирки у сиршського хом'ячка [19]. Таким чином, дос немае едино1 i загальноприйнято1 теори походження раку нирки.
Заxворюванiсть на рак нирки в середньому ста-новить 4 випадки на 100 000 населення. Бiльше того, вiдзначаеться зростання заxворюваностi на рак нирки, що пояснюеться не тшьки полшшен-ням виявлюваностi новоутворень даного органа, а й ютинним зростанням заxворюваностi на нирково-клiтинний рак. Рак нирки займае трете мюце серед найбшьш частих новоутворень сечостатевих орга-шв, при цьому пухлина нирки становить близько 3 % уск новоутворень доросло1 людини. Найбiльш поширеним новоутворенням нирки е нирково-кль тинний рак (85—90 %).
Протягом 90-х роюв абсолютне число вперше зареестрованих випадюв раку нирки становило що-рiчно в США 27—28 тис., в Украш — 7,5—10 тис., при цьому щорiчний темп приросту захворюванос-тi вiдзначався в США на рiвнi 2—3 %, а в Украт — 6—10 %. За загальною статистикою чоловiки хворь ють у 2 рази частiше, причому пiк заxворюваностi у них спостерпаеться у вiцi понад 50 роюв, у той час як у жшок захворювання частiше виникае у третьо-му i четвертому десятилгт життя.
НКР становить 2—3 % вах епiтелiальниx пухлин [1], найвищий рiвень заxворюваностi спостертаеть-ся в захщних крашах. У цiломy до недавнього часу протягом останнк двох десятилиъ мав мiсце щор1ч-ний прирют частоти виникнення НКР як у бврош, так i в усьому свт, хоча в Дани та Швеци спостерпа-лось постшне ii зниження [2]. За ощнками стану на 2006 р., у бвропейському Союзi зафiксовано 63 300 нових випадюв НКР i 26 400 смертей, пов'язаних iз цим типом раку [3]. У бврош аж до початку 90-х ро-юв ХХ ст. спостерiгалося зростання загального р1в-ня смертностi вщ НКР, потiм вiн стабiлiзyвався або став знижуватися [4]. У крашах Скандинавп зниження смертностi спостерпаеться з 80-х рокiв ми-нулого столггтя, а у Францп, Шмеччиш, Австри, ffi-дерландах та 1талп — з початку 90-х. Проте в деяких крашах бвропи (Хорват, Естон1я, Грецiя, 1рлан-дiя, Словаччина) рiвень смертностi i ранiше виявляв тенденцiю до зростання з одночасним збшьшенням швидкостi [4]. НКР е найбшьш поширеним солщ-ним новоутворенням у нирках — на нього припадае близько 90 % уск злоякiсниx пухлин нирок. 1снують рiзнi типи НКР зi специфiчними патопстолопчни-ми i генетичними характеристиками [5]. Частота
захворюваносп серед чоловЫв в 1,5 раза вища, н1ж серед ж1ночого населення. Шк заxворюваностi при-падае на вжовий пром1жок 60—70 рок1в.
Як передрак нирки розглядаються: iнтратyбyляр-на ештел!альна дисплаз^я, iнтрак1стозна епiтелiаль-на дисплаз!я i, нарештi, аденома або карцинома, що е проблемами диференцiальноi д!агностики. У 2000 роц1 групою европейських патологiв для позначен-ня вказаних зм1н був запропонований новий тер-м1н — «ренальна штратубулярна неоплазiя». Остан-ня представлена у вигляд! окремих зон зазвичай неподалж в1д пухлинного вузла i нерщко в асоцiацli з явищами нефросклерозу. Епiтелiальнi кл1тини в таких зонах р1зною м1рою варiюють у розмiраx, ядра виглядають зб^льшеними, везикулярними. 1нод1 ступ1нь клiтинно'i атипй, переважно в збиральних трубочках, досягае ознак карциноми in situ.
На думку Birnbaum, рак нирки зростае в середньому на 0,5 см на рж, при цьому автори пщкрес-люють, що доброяюсш новоутворення ростуть ю-тотно повшьшше. Е.Б. Мазо, навпаки, тдкреслюе 61льш повiльне зростання раку нирки — 0,14 см/рж. У пащенпв !з пухлиною нирки вщзначаеться р1з-на тривалiсть захворювання. Час вщ появи перших симптом1в до встановлення дiагнозy варiюе вщ 1 дня до 14 роюв. Жодного зв'язку м1ж будовою пухлини i тривалiстю захворювання ми не спостеряили. Велика тривалiсть переб^ вказуе лише на в!дносно до-броякiсне зростання пухлини.
Судити про динамжу росту пухлини нирки мож-на з ряду спостережень: 1. Дiагноз пухлини нирки був встановлений, даш комп'ютерно'i томограф^ (КТ) за характером накопичення контрастно'i ре-човини свщчили про можливо злояк1сну пухлину нирки, але з огляду на невелию розм1ри новоутворення в1д операцй було вирiшено утриматися i зд1й-снювати динамiчне спостереження. Категорично не схвалюемо таку тактику, проте з жалем доводиться спостерпати под16них хворих, яких оперують при запущенш стадй захворювання. 2. Дiагноз пухлини, можливо злояюсно!, не викликае сумн1в1в, але вщ операцИ було вирiшено утриматися у зв'язку з вжом пацiента (понад 80 роюв). 3. Операцiю не вдалося провести у зв'язку з тяжкими супутшми захворю-ваннями.
Таким чином, латентний переб^ хвороби ускладнюе ранню дiагностикy пухлини, але, як по-казуе наш досв1д, у цих спостереженнях навиъ п1зня дiагностика дозволяе розраховувати на устшний результат.
Морфогенез нирково-клггинного раку включае: розвиток частiше дифузного нефросклерозу; появу у фокусах склерозу передракових змш епiтелiю у вигляд! вогнищево! гiперплазii нефроцитiв !з виник-ненням дисплазИ, що супроводжуеться генетичною нестабiльнiстю й пошкодженнями генома ештель альних кл1тин; виникнення маленьких епи^аль-них пухлин нирок, одш з яких спочатку е нирково-кл1тинним раком, а 1нш1 — аденомами; прогресго пухлини з наростанням гетерогенностi пухлинних клон1в, що виявляеться при дослiдженнi ДНК.
Бшьшють новоутворень не пальпуються аж до п1зн1х стад1й захворювання [1]. У даний час понад 50 % ycix випадк1в НКР виявляються випадково пщ час проведення в1зуал1зуючих досл1джень р1зних не-специф1чних симптоматичних комплекс1в [2—4]. Класична тр1ада клш1чних симптом1в (б1ль у боц1, макрогематур1я i новоутворення, що визначаеться при пальпащ! черевно! порожнини) сьогодн1 зустрь чаеться рщко (6—10 %) [5, 6]. Паранеопластичш син-дроми вщзначають приблизно у 30 % пащенпв, як1 мають кл1н1чн1 ознаки НКР. Найбшьш поширеними симптомами паранеопластичного синдрому е таю:
— пщвищений тиск;
— кахекс1я;
— зниження маси тша;
— гарячка;
— нейромюпатп;
— амшощоз;
— пщвищена швидюсть осщання еритроцит1в;
— анем1я;
— порушення функцп печ1нки;
— гшеркальщем1я;
— полщитем1я.
У деяких хворих поряд i3 кл1н1чними ознаками виявляються також симптоми метастатичного захворювання, таю як бшь у юстках або постшний кашель [1, 7]. Виявлення наступних симптом1в повинно стати приводом для проведення бшьш детального променевого обстеження:
— наявнють пальповано! пухлини в черевн1й по-рожнин1;
— пальповаш шийн1 л1мфатичн1 вузли;
— постшне варикоцеле;
— двосторонн1й набряк нижнк к1нц1вок (може свщчити про залучення венозно! системи).
До лабораторних тест1в, що найбгльш часто до-зволяють д1агностувати НКР, зараховують р1вень сироваткового креатин1ну, швидк1сть клубочково! фшьтраци, вм1ст гемоглоб1ну, швидк1сть осщання еритроципв, р1вн1 лужно! фосфатази, лактатдеп-дрогенази i сироваткового кальц1ю з поправкою [1, 8, 9]. Окремо двосторонню функщю нирок необхщ-но ощнювати в таких ситуац1ях [10, 12]:
— за наявносп ризику значного зниження нир-ково! функцп у процес л1кування (пухлина едино! нирки, пухлинне ураження обох нирок);
— при зниженш функцп нирок, про що сигналь зуе пщвищення концентрацп креатин1ну в сироват-ц1кровц
— у пац1ент1в, як1 мають ризик зниження функцп нирок у майбутньому з причини наявносп супутшх захворювань, таких як д1абет, хрошчний телонеф-рит, реноваскул1т, нирковокам'яна хвороба або по-л1к1стоз нирок.
Бшьшу частину новоутворень нирково! парен-х1ми виявляють при ультразвуковому досл1дженн1 (УЗД) або КТ, виконуваних з шшого приводу. Bi-зуал1зац1я може використовуватися для розподшу утворень нирок на солщш i к1стозн1.
Для солщних утворень у нирках найважлив1шим диференщальним критер1ем злояк1сних новоутво-
рень е наявнють контрастування [13]. Традицшно для виявлення та характеристики утворень нирок використовують УЗД, КТ або магштно--резонанс--ну томографiю (МРТ). Бшьшють утворень у нирках можуть бути точно дiагностованi за допомогою лише одного з даних методiв.
Вiзуалiзацiя. УЗД з контрастуванням може бути корисним в особливих випадках (наприклад, при хрошчнш нирков1й недостатносп з в!дносними протипоказаннями до використання контрастних речовин на основ! гадолшю або йодованих конт-растних речовин) [14—16].
КТ або МРТ використовують для визначен-ня характеру новоутворень нирки. На зшмках КТ контрастування в новоутвореннях нирок визначаеться шляхом пор1вняння контрастностi за шкалою Хаунсфщда (в одиницях шкали HU) до i п1сля вве-дення контрасту. Змiна контрастностi на 20 HU або больше е переконливим доказом контрастування [17]. Точна диференщальна дiагностика зображен-ня нефрографiчноl фази дозволяе отримувати опти-мальнi зображення утворень у нирках. КТ оргашв черевно! порожнини дозволяе дiагностyвати НКР i отримати iнформацiю:
— про будову i функцП контралатерально! нирки [10];
— поширення первинно! пухлини з виходом за межi нирки;
— залучення венозноi системи в ураження;
— збшьшення регiонарниx лiмфатичниx вуМв;
— стан надниркових залоз i печiнки.
КТ-ангiографiя судин черевноi порожнини з за-
стосуванням контрастноi речовини може з устхом використовуватися для отримання докладних в1-домостей про стан кровопостачання нирок [18]. У разi, якщо результати КТ неточш, можна вдатися до виконання МРТ й отримати додаткову шформа-ц1ю:
— щодо виявлення контрастування в новоутво-реннях нирок;
— дослщження мiсцево поширеного злояк1сного утворення;
— вивчення ступеня ураження венозноi системи, якщо на КТ-скаш погано визначаеться поширен-ня пухлинного тромбу в нижню порожнисту вену (НПВ) [19-22].
Частота виявлення метастазiв у лiмфатичниx вузлах наростае з1 збiльшенням стадИ захворювання. L. Giuliani виявив близько 6 % випадюв мета-стазiв у лiмфатичнi вузли при граничному процеа в нирц1, 46,4 % випадюв — при мюцево поширеному процеа, 61,9 % — при метастазах в шших органах i 66,6 % випадюв — при судиннш швазп в поеднаннi з дистанцшованими метастазами [8].
У 1969 р. С. Robson i спiвавт. вщстоювали необ-х1дн1сть видалення парааортальних i паракавальних лiмфатичниx вузл1в в1д бiфyркацii аорти до н1жок д1-афрагми як обов'язкового компонента радикальноi нефректомп i припускали, що покращення вижи-вання пацiентiв повинно бути частково пов'язане з дисекщею заочеревинних лiмфатичниx вузл1в. У
цьому класичному дослщженш, виконаному до по-яви ефективних методiв променево! дiагностики, 22,7 % пацieнтiв мали «позитивш» лiмфатичнi вуз-ли, а виживанють була еквiвалентна такiй у хворих з шваз1ею в ниркову вену [22]. Група Торонто тсля ощнки виживаностi пацieнтiв отримувала лжуван-ня в обсязi радикально! нефректом!! (162 людини), продовжувала захищати перевагу заочеревинно! л1мфаденектом!!, незважаючи на суперечливi результата, що з'явилися в лiтературi щодо значи-мостi ще! процедури [13]. Iншi аспекти радикально! нефректом!!, особливо повне видалення нирки або адреналектомгя, виявилися не настiльки необхщни-ми або корисними за умови адекватно! стадшносп захворювання [10, 18].
Застосування попередньо! Гмунотерап!! при локально поширенш формi захворювання або мета-статичному ураженш призводить до значного змен-шення тривалостi життя пацieнтiв.
Для прогнозування ризику виникнення зло-якiсного утворення використовуеться класифiкацiя Босняку, що базуеться на ощнщ к1стозних новоу-творень у нирках i визначае кiсти нирок 5 категорш на пiдставi !х виду на КТ-зображеннях.
Бiопсiя пухлин нирок усе частше знаходить свое мюце в дiагностицi, клiнiчному спостереженнi за патентами [5]. Товстоголкова бюпс1я в б!льшост1 серiй демонструе високу специфiчнiсть i чутливiсть до присутностi злояюсних новоутворень, хоча слiд зазначити, що в 10—20 % випадюв бюпс!! не дають можливостi зробити висновок про результат. Метою бюпс!! е визначення потенцшно! злояк!сност!, типу i ступеня диференцiювання оцiнюваного новоутво-рення нирки. Черезшкiрну 6!опс!ю проводять у разi необхiдностi виконання нефректом!!. Виконання бюпс!! показано пацiентам !з метастатичним раком перед початком проведення системно! терап!!. Пс-толопчний дiагноз при НКР встановлюеться тс-ля х1рурпчного видалення пухлин нирок або тсля дослщження зразка, взятого при бюпс!!. Загально-прийнятою при НКР е система класифжац!! Фурмана за ступенем диференщювання (I, II, III i IV) [8], що е важливим незалежним прогностичним фактором.
зг!дно з класифжащею Всесв!тньо! оргашзащ! охорони здоров'я (ВООЗ) [9], юнують щонайменше 3 основних пстолопчних п1дтипи НКР:
— св!глокл!гинний (80—90 %);
— патлярний (10—15 %);
— хромофобний (4—5 %).
Щ типи в!др1зняються гютолопчними й молеку-лярно-генетичними змiнами. Патлярний НКР, у свою чергу, розпод!ляють на 2 р1зних п1дтипи — 1-й i 2-й, що в1др1зняються несприятливим кл1н1чним перебiгом.
Загальноприйнятою системою стадшносп НКР служить класифжац1я TNM, рекомендована для ви-користання в клш1чнш i науковiй ро6от1 [1]. Однак вона вимагае постшного полшшення [2]. На основ! даних, опублжованих у л1тератур1, присвячен1й прогностичним факторам, у версго в!д 2009 р. були вне-
сет значт змши. Вид!лення пщстад!! рТ1, введене у 2002 р., пройшло валiдацiю у кiлькох дослiдженнях i б!льше не е предметом дискусш [3—5]. Розпод!л пухлин стад!! Т2 за розмiрами, незважаючи на менший обсяг дослiджень, був недавно включений в класи-фiкацiю TNM (2009).
Починаючи з верс!! класифжац!! TNM вщ 2002 р., пухлини з iнвазiею в кл!тковину ниркового синуса зараховували до стад!! рТ3а. Однак з ураху-ванням накопичених даних можна припустити, що при швазп пухлини в нирковий синус прогноз пр-ший, нгж при швази в паранефральну жирову кл!т-ковину, i, отже, такi пухлини не слщ включати до стад!! рТ3а [6—8].
У великому числ! робгг згадуеться про те, що ш-вазiя пухлини в надниркову залозу е вкрай поганою прогностичною ознакою i так! форми НКР сл!д кла-сиф!кувати як пухлини стад!! T4 [3, 9, 10]. Щ змши були внесен! в останню за часом версш TNM [1]. У попереднгх версгях класифжац!! TNM до групи рТ3Ь включали пухлини з шваз!ею як у ниркову, так i в нижню порожнисту вену. У результат! проведення численних дослщжень прогностичного значення шваз!! в НПВ пор!вняно з !нваз!ею в ниркову вену [11—13] щ 2 групи в останню версш класифжацп TNM включен! окремо [1].
Точнють п!дрозд!лу класифжац!! N1-N2 була поставлена пщ сумн!в [14]. Для визначення категор!! М у хворих на НКР повинно виконуватися ретельне дооперацшне шструментальне обстеження, що на сьогодш включае КТ грудно! та черевно! порожнин [15, 16].
Анатом!чш фактори включають розм!р пухлини, венозну швазш, !нваз!ю капсули нирки, залучення у процес наднирково! залози, л!мфатичних вузл!в, а також наявн!сть вщдалених метастаз!в. Дан! фактори об'еднаш в загальноприйнят!й класифжац!! TNM. До пстолопчних фактор!в належать ступ!нь ядерного диференщювання за Фурманом, тдтип НКР, ознаки саркомато!дного характеру, швазгя в др!бш судини, некроз пухлини i швазгя в збиральну систему. Стутнь диференц!ювання за Фурманом е загальноприйнятою системою гютолопчно! класифжац!! у раз! НКР [17]. Незважаючи на юнуюч! вгд-носно не! розбгжност! серед внутр!шн!х i зовн!шн!х спостер!гач!в, ступ!нь диференц!ювання служить незалежним прогностичним фактором [18]. Нещо-давно було висунуто припущення про те, що спро-щена 2- або 3-р!внева класифжацгя за Фурманом може бути такою ж точною, як i класична 4-р!внева схема [2]. Як показують результати однофакторно-го анал!зу, мае м!сце тенденц!я до отримання б!льш позитивного прогнозу в пащенпв !з хромофобним раком пор!вняно з таким у хворих на патлярний або звичайний (свгглоклггинний) НКР [3]. Однак прогностичне значення вщмшностей у пстолопч-н!й будов! швелюеться при облжу стад!! пухлин-ного процесу [4]. Серед пащенпв !з пап!лярним раком було вид!лено 2 прогностично р!зних групи [5]: тип 1 — пухлина з низьким злоякюним потен-щалом, клиини з хромофгльною цитоплазмою,
сприятливий прогноз, i тип 2 — пухлина високого злояюсного потеншалу, клiтини з еозинофiльною цитоплазмою, висока схильшсть до метастазування. Подiл НКР на описаш пiдтипи було шдтверджено на молекулярному рiвнi за допомогою генетичних i цитогенетичних дослiджень [8]. Клтчш прогнос-тичнi фактори включають загальний стан пацieнта, мiсцевi симптоми, стутнь кахекс!!, вираженiсть анемГ! й число тромбоципв [9].
У даний час проводять дослщження велико! кГль-кост молекулярних маркерiв, включаючи карбоан-гiдразу IX, судинний ендотелiальний фактор росту, фактор, шдукований гшокаею, антиген Ki 67 (про-лiферацiя), бшок p53, PNEN (гомолог фосфатази i тензину), E-кадгерин, CD44 (клiтинна адгезiя) [4]. До сьогодш жоден маркер не змп продемонструвати полiпшення точност прогнозу нишшшх прогнос-тичних систем, тому в клшчшй практицi !х вико-ристання не рекомендуеться.
Останшми роками були розробленi i пройшли випробування на хворих з шших медичних центрiв пiсляоперацiйнi прогностичш системи та номогра-ми, що включають комбшацп незалежних прогнос-тичних факторiв [2]. Щ системи можуть бути бГльш точними, н1ж класифжацГя TNM або градацГя за Фурманом окремо. Важливою перевагою номограм е !х здатшсть вимГрювати точшсть прогнозу, що до-зволяе об'ективно ощнити вс нов! прогностичш параметри [5].
Одшею з головних бюлопчних особливостей раку нирки е венотропнють i поширення його у ви-гляд! пухлинного тромбу по штраренальних венах в основний стовбур, а поим у нижню порожнисту вену, шод! аж до правого передсердя. Важливо вщ-значити, що пухлина нирки на певному етат свого розвитку проростае прилегл! органи i тканини, ме-тастазуе в регюнарш лГмфатичш вузли й вщдалеш органи, викликаючи порушення функцГ! залученого в онкологГчний процес органа.
Незалежно вГд тривалостГ клшчного перебГгу проростання пухлини в сусщш органи може ви-никнути в рГзш термГни захворювання. Характер-ним е те, що найбГльше поширюються в паренхГму нирки i оточуючГ тканини низькодиференцшоваш пухлини.
У даний час бГльшють авторГв вщзначають без-симптомний клжчний перебГг раку нирки, при якому клшчш прояви раку нирки вщсутш. Рак нирки може розвиватися повГльно, збГльшуючись на 0,14—0,2 см/рж, i росте в основному мюцево — пухлина поступово збГльшуеться в розмГрах, по-ширюючись за контур органа. При зростанш ново-утворення в сторону ниркового синуса навиъ при невеликих розмГрах карциноми може бути макро-гематур1я через проростання пухлини в чашково-мискову систему. Найчастше новоутворення по-ширюеться не в середину нирки, а екстраренально. Якщо пухлина не проростае сусщш органи, а лише здавлюе !х, то функц1я сусщшх оргашв тривалий час залишаеться збереженою i карцинома при до-сягненнi розмГрГв понад 11 см може бути пропаль-
пована пацiентом. Лiкаревi вдаеться пропальпува-ти новоутворення нирки при досягненш розмГрГв пухлини 7 см i бiльше. Незважаючи на те, що при зростанш пухлини утворюеться все бшьше нових судин, процес неоангюгенезу не дозволяе повшстю забезпечити потреби новоутворення в його центр! i на перифер!!, що призводить до формування дГля-нок некрозу i розпаду, а розрив новостворених су-дин викликае крововиливи.
Таким чином, при зростанш пухлини i досягнен-ш !"! розмГрГв понад 5,5 см у бшьшосп новоутворень е вогнища некрозу й крововиливу. Продукти роз-паду пухлини надходять у кровотж, викликаючи за-гальш реакцГ! — штоксикащю i лихоманку, пригш-чення юсткового мозку i зниження Гмуштету. При зростанш новоутворення поширюеться внутрш-ньонирково, по штраренальних венах i лГмфатич-них судинах, що призводить до мультифокального пухлинного росту. Не виключено, що незалежно вщ первинно! пухлини можуть формуватися нов! само-стшш вогнища пухлинного росту. Пухлина збгль-шуеться i поширюеться по штраренальних венах, утворюючи венозш мжрометастази. Можливо, в пе-реважнш бГльшост випадюв (90 % i бгльше) у нирщ, ураженш пухлиною, е мжроскошчна венозна шва-з!я i мультифокальний пухлинний рют, проте !х у зв'язку з невеликими розмГрами не можна виявити клшчно i навиъ при рутинному морфолопчному дослщженш.
Якщо потенщал росту клггин, що проникли в штраренальш вени, високий, то розвиваеться ма-кроскошчна венозна шваз1я. Тромб починае рости в нирковш веш, поступово поширюючись у нижню порожнисту i дал! аж до передсердя. Порушу-еться вщтж кров! вщ нирки, уражено! пухлиною, у зв'язку з чим починають функщонувати колатерал! з розширенням непарно! i нашвнепарно!, гонадно! i центрально! наднирково! вен. При подальшому зростанш пухлини i тромбу в нижнш порожнистш вен! порушуеться вщтж кров! вщ нижньо! половини тулуба. З'являються набряки нижшх кшшвок, вари-коцеле.
При зростанш новоутворення проявляеться прагнення ракових клггин до поширення по всьо-му оргашзму лГмфогенним i гематогенним шляхом. Першим бар'ером для ракових лГмфогенних мета-стазГв е регюнарш лГмфатичш вузли, а дал! в процес можуть залучатися будь-яю групи лГмфатичних вуз-л!в (надключичних, середостшних тощо). Вщдалеш органи уражаються раковими клггинами при гематогенному заноа. Клтчш прояви метастазування в печшку, легеш, кютки, головний мозок можуть бути першими проявами захворювання. Отже, у процес! росту пухлина проходить рГзш етапи розвитку, що характеризуються прогресуванням захворювання.
Швидкють прогресування новоутворення за-лежить не тгльки вГд характеристик пухлини, але й в!д стану оргашзму хворого (у першу чергу в!д стану ГмунГтету). Пухлина й оргашзм — протилежн! сторони единого цГлого. ВГд характеру !х взаемодГ!, що вГдбуваеться постГйно на вах етапах, у кГнцево-
му пщсумку залежать результат боротьби i кл!н!чн! прояви. Розвиток екстраренальних ознак е клшч-ним проявом вщношень у систем! «пухлина — ор-гашзм». Оск!льки характер вщношень у цш систем! залежить не т!льки в!д б!олог!чних особливостей злоякюно! пухлини, а й в!д генетично детермшова-но! бюлопчно! оргашзац!! пащента, то зрозумгло, що екстраренальн! прояви можуть бути не т!льки р!зноман!тн! за формою, а й виявлятися на р!зних етапах прогресування раку нирки.
Рак нирки метастазуе гематогенним i л!мфоген-ним шляхом. Метастази виявляються у 25 % пащен-т!в на момент встановлення д!агнозу. Виживанють даних хворих становить вщ 6 до 12 м!сяц!в, i лише 10 % живуть 2 роки i б!льше. Приблизно у 30—50 % хворих у р!зш строки тсля нефректом!! з'являються метахронш метастази. Прогноз для останньо! групи дещо кращий, однак 5-р!чна виживанють не пере-вищуе 9 %. За даними Saitoh et al. (1982), найб!льш частими локал!зац!ями множинних метастаз!в е: ле-ген! (76 %), лГмфатичш вузли (64 %), кютки (43 %), печшка (41 %), шсилатеральш i контралатеральн! наднирков! залози (19 i 11,5 %), контралатеральна нирка (25 %), головний мозок (11,2 %). Солггарш метастази або метастатичне ураження т!льки одного органа мае мюце лише у 8—11 % випадюв.
При дисемшованих злоякюних пухлинах нирки кютков! метастази виникають у 30—70 % випадюв; при цьому метастатичш пухлини кюток б!льш по-ширен!, нгж первинш, i становлять близько 96 % ус!х новоутворень кютково! системи. Стратепя ль кування кюткових метастаз!в залежить вщ !х типу: при солггарних метастазах показано радикальне й абластичне !х видалення (незалежно в!д часу виник-нення), що дозволяе досягти тривало! ремю!!, а при множинних метастатичних ураженнях (коли йдеться лише про полшшення якост! життя пащента) пере-важають малошвазивн х!рург!чн! втручання [7].
Говорячи про переб!г метастатично! хвороби при раку нирки, не можна не згадати про випадки спонтанно! регрес!! i стабшзац!!. Спонтанна регрес!я вщзначаеться в 0,4—0,8 % хворих на рак нирки (це стосуеться переважно випадюв регрес!! легеневих метастаз!в). Стабшзацгя хвороби (що визначаеться як вщсутнють зростання i появи нових метастаз!в) спостер!гаеться у 20—30 % хворих, i з такою ж частотою вщзначаеться стаб!л!зац!я хвороби (в!дсутн!сть зростання первинно! пухлини) у хворих на рак нирки без метастаз!в. Цей феномен мае враховуватися при виршенш питання про х!рург!чне або системне лжуванш хворих !з високим ризиком, як! насправд! можуть прожити довше взагал! без л!кування.
Загальна 5- i 10-р!чна виживанють пац!ент!в, яким проведена нефректом!я з тромбектом!ею, становить 48,9 i 26 %, скоригована — 55 i 39,6 %. При однофакторному анал!з! виживанють в!рогщно ко-релюе з довжиною тромбу, ступенем диференщю-вання пухлини (G), наявнютю метастаз!в у л!мфа-тичних вузлах i повнотою видалення вс!е! видимо! пухлини (p < 0,05, Logrank Test). При об'еднанш хворих !з наявнютю фактор!в поганого прогнозу в
одну групу вщдалеш результати лжування даних пащенпв !з хворими, як! не мають прогностично несприятливих фактор!в, визначають результат у виглящ мед!ани виживаност! двох когорт 51 мю. i 131 мю. в!дпов!дно. Р!зниця статистично значима (p = 0,01, Logrank Test). 5- i 10-р!чна виживан!сть у зазначених групах становить 33 i 62,3 %, 16,2 i 52 % вщповщно. При багатофакторному регресшному анал!з! Cox единою ознакою, що впливае на виживанють, е радикальнють виконано! операц!!, що говорить про високу значим!сть впливу х!рурпчного фактора на в!ддален! результати л!кування.
Таким чином, проблема раку нирки залишаеться одн!ею з найважливших в онкоуролог!!. Серед он-коуролопчних захворювань рак нирки займае трете мюце п!сля раку сечового м!хура i передм!хурово! залози, а за смертнютю знаходиться на першому м!сц! [9]. Багатор!чн! спостереження за змшами частоти захворювання, ступеня запущеносп, а також три-валост! життя хворих дають шдставу прогнозувати р!вень захворюваност! та виживаност! хворих на рак нирки. Юлькють хворих !з м!сцево поширеним про-цесом у нирщ в Укра!н! становить, за даними л!ге-ратури, близько 40 % [1]. Викликае !нтерес динамжа i причини захворюваност! на рак нирки, а оск!льки к!льк!сть запущених форм залишаеться високою, то актуальним е визначення шлях!в проф!лактики та ранньо! д!агностики для своечасного виявлення та вибору оптимального методу лжування.
Список л1тератури
1. Стаховский Э.А., Витрук Ю.В., Бойко И.И. Определение объема функционирующей почки при почечно-клеточном раке// Клиническая онкология. — 2012. — № 2. — С. 21-22.
2. Antonelli A., Ficarra V., Bertini R. Members of the SATURN Project — LUNA Foundation. Elective partial nephrectomy is equivalent to radical nephrectomy in patients with clinical T1 renal cell carcinoma: results of a retrospective, comparative, multi-institutional study // British Urology. — 2014. — V. 109. — P. 1013-1018.
3. Bruner B, Breau R.H., Lohse C.M. Renal nephrometry score is associated with urine leak after partial nephrectomy // British Urology. — 2013. — V. 108. — P. 67-69.
4. Canter D., Kutikov A., Manley B. Utility of the R.E.N.A.L. nephrometry scoring system in objectifying treatment decision-making ofthe enhancing renal mass// Urology. — 2012. — V. 78. — P. 10-19.
5. ClarkA.T., Breau R.H., Morash C. Preservation of renalfanc-tion following partial or radical nephrectomy using 24-h creatinine clearance //European Urology. — 2008. — V. 54. — P. 143-149.
6. Chapin B.F., Wood C.G. The RENAL Nephrometry Nomogram: Statistically Significant, But Is It Clinically Relevant // European Urology. — 2013. — V. 60. — P. 249-252.
7. Gill I.S., Patil M.B., Abreu A.L. Zero ischemia anatomical partial nephrectomy: a novel approach // Urology. — 2013. — V. 187. — P. 807-814.
8. Go A.S., Chertow G.M., Fan D. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization // England Medicine. — 2004. — V. 351. — P. 1296-1305.
9. Hayn M.H., Schwaab T., Underwood W. RENAL nephrometry score predicts surgical outcomes oflaparoscopic partial nephrectomy// British Urology. — 2011. — V. 108. — P. 8-17.
10. Hew M.N, Baseskioglu B, Barwari K. Critical appraisal of the PADUA classification and assessment of the R.E.N.A.L. nephrometry score in patients undergoing partial nephrectomy // Urology. — 2013. — V. 186. — P. 4-12.
11. Huang W.C, Levey A.S., Serio A.M. Chronic kidney disease after nephrectomy in patients with renal cortical tumours: a retrospective cohort study // Lancet Oncology. — 2006. — V. 7. — P. 735-740.
12. Kutikov A., Smaldone M.C., Egleston B.L. Anatomic features of enhancing renal masses predict malignant and high-grade pathology: a preoperative nomogram using the RENAL Nephrometry score //European Urology. - 2011. - V. 60. - P. 2-14.
13. Lee C.T., Sharma S., Hilton S. Radiographic versus pathologic size of renal tumors: implications for partial nephrectomy // Urology. - 2001. - V 58. - P. 157-160.
14. Lifshitz, D.A., Shikanov S., Jeldres C. Laparoscopic partial nephrectomy: predictors of prolonged warm ischemia // Urology. -2009. - V 182. - P. 860-865.
15. Patard J.-J. Toward Standardized Anatomical Classifications of Small Renal Tumors // European Urology. - 2009. - V. 56. -P. 794-795.
16. Porpiglia F., Renard J., Billia M. Is renal warm ischemia over 30 minutes during laparoscopic partial nephrectomy possible? One-year results of a prospective study // European Urology. - 2007. -V 52. - P. 1170-1178.
17. VanPoppel H., Da Pozzo L., Albrecht W. A prospective randomized EORTC intergroup phase 3 study comparing the oncologic outcome of elective nephron-sparingsurgery and radical nephrectomy for low-stage renal cell carcinoma // European Urology. - 2010. -V. 59. - P. 543-552.
18. Samplaski M.K., Hernandez, A., Gill I.S. C-index is associated with functional outcomes after laparoscopic partial nephrectomy // Urology. - 2010. - V. 184. - P. 22-59.
19. Simmons M.N, Hillyer S.P., Lee B.H. Nephrometry score is associated with volume loss and functional recovery after partial ne-phrectomy//Urology. - 2012. - V. 188. - P. 39-44.
20. Simhan J., Smaldone M.C., Tsai K.J. Objective measures of renal mass anatomic complexity predict rates of major complications following partial nephrectomy // European Urology. - 2011. -V. 60. - P. 7-12.
21. Thompson R.H., Boorjian S.A., Lohse C.M. Radical nephrectomy forpT1a renal masses may be associated with decreased overall survival compared with partial nephrectomy // Urology. - 2008. -V. 179. - P. 468-471.
22. Volpe A., Terrone C. Anatomic classification systems of renal tumors: new, useful tools in renal surgical oncology // European Urology. - 2011. - V 60. - P. 731-733.
23. Zini L., Patard J.J, Capitanio U. Cancer-specific and non-cancer-related mortality rates in European patients with T1a and T1b renal cell carcinoma//British Urology. - 2009. - V 103. - P. 894-898.
24. Volpe A., Terrone C. Anatomic classification systems of renal tumors: new, useful tools in renal surgical oncology // European Urology. - 2011. - V 60. - P. 731-733.
25. Zini L., Patard J.J, Capitanio U. Cancer-specific and non-cancer-related mortality rates in European patients with T1a and T1b renal cell carcinoma//British Urology. - 2009. - V. 103. - P. 894-898.
OTpuMaHO 28.11.14 ■
Винник Ю.А., Зеленский P.A.
Харьковский областной клинический онкологический центр
ЭТИОПАТОГЕНЕЗ ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНОГО РАКА
Резюме. В обзоре литературы освещается проблема рака почки, которая остается одной из важнейших в онкологии. Многолетние наблюдения за изменениями частоты заболевания, стадийности рака, а также продолжительности жизни больных дают основание прогнозировать уровень заболеваемости и выживаемости больных раком почки. Количество больных с местно распространенным процессом в почке в Украине составляет, по данным литературы, около 40 %. Представляет интерес динамика и причины заболеваемости раком почки, а так как количество запущенных форм остается высоким, то актуальным является определение путей профилактики и ранней диагностики для своевременного выявления и выбора оптимального метода лечения.
Ключевые слова: почечно-клеточный рак, этиопатогенез.
Vinnyck Yu.O., Zelenskyi R.O.
Kharkiv Regional Clinical Cancer Center, Kharkiv, Ukraine ETIOPATHOGENESIS OF RENAL CELL CARCINOMA
Summary. The review of the literature covers the problem of kidney cancer, which remains one the most important in oncology. Long-term monitoring of changes in incidence, staging of cancer, as well as the duration of life of patients give reason to predict morbidity and survival rate in patients with renal kidney cancer. Number of patients with locally advanced process in the kidney in Ukraine is, according to the literature, about 40 %. The dynamics and causes of kidney cancer morbidity are of interest, and since the number of advanced forms remains high, it is urgent to identify ways of prevention and early diagnosis for timely detection and selection of the optimal treatment regimen.
Key words: renal cell carcinoma, etiopathogenesis.
