CC BY
23
гии, с превосходным долгосрочным прогнозом быть тяжелейшие осложнения, которые дают по-
после хирургического лечения. При этом перво- вод для обследования и последующей диагности-
начальными проявлениями опухоли часто могут ки основного заболевания.
UNUSUAL LOCALIZATION OF MYXOMA (LEFT VENTRICLE MYXOMA IN A CHILD): THE EXAMINATION OF 11 YEAR OLD PATIENT
A. Buvest, A-M. Rossijol, P.S. Zuk, E. Peres, K. Rokka
(The Department of Pediatric Cadiology; The Department of Pediatric Medicine, Cardiosurgical Department. Hospital - University Center, Grenoble, France)
Intracardiac myxoma, frequerent in adults, is a rare pathology in children. Left auricle is its usual localization. Having latent course and being revealed only with the help of echography, myxoma may reveal itself with rhythm disturbances, the picture of intermittent mitral stenosis or embolic complications. The observation presents an eleven year old child without preceding history, who has been hospitalized with clinical picture of severe right-side hemiplegia, associated with acute is chemic disturbance of cerebral circulation. The investigation of intracardiac source of embolia allowed to diagnose the tumor inside left ventricle, very voluminous, attached to the mitral ring and histologic investigation confirmed the myxomatous origin of formation. Myxomas in children have more various localization then in adults, including right sections of heart in newborns. The treatment is always surgical.
Urgent echography of heart in revelation noise, indispositionor unexplained inflammatory syndrome in child may be the only method, opening the reason of severe embolic complication, associated with there, in point of fact, benign tumors.
Key words: myxoma, child, tumors of heart.
© DOUCHIN S., DO-NGOC D., ROSSIGNOL A.-M., LUCET V., JOANNARD A., JOUK P.-S. -УДК 616.8-007-056.49
SYNDROME D'ANGELMAN ET HYPERTONIE VAGALE SEVERE A PROPOS DE TROIS OBSERVATIONS PEDIATRIQUES
S. Douchin2, D. Do-Ngoc1, A.-M. Rossignol3, V. Lucet1, A. Joannard.3, P.-S. Jouk4.
('Centre de cardiologie infantile du Chateau des Cotes, 78350 Les Loges-en-Josas, 2Service de medecine neonatale et reanimation infantile, ’Departement de Pediatrie, ^Service de genetique, CHU de Grenoble, 38043 Grenoble Cedex 09)
(Tires a part: Dr S. Douchin)
Resume. Le syndrome d'Angelman associe un retard mental severe avec absence de langage, une demarche ataxique, des convulsions et un comportement hyperactif, joyeux, avec de frequents ac-ces de rire. Un diagnostic genetique est possible dans 80% des cas environ. Aucune anomalie car-diovasculaire n'a ete decrite jusqu'a present dans ce syndrome.
Nous rapportons trois observations d’enfants atteints du syndrome d'Angelman et ayant des malaises graves par hypertonie vagale. L'age de debut des symptomes est compris entre 20 mois et 8 ans. Chez I'un des enfants, les malaises etaient electivement declenches par les crises de rire. Le diagnostic a pu etre affirme dans les trois cas par I'enregistrement electrocardiographique sur 24 heures (Holter) et le reflexe oculo-cardiaque. Le traitement choisi a ete le diphemanil (Prantal) pour les deux enfants de moins de 2 ans (apres echec des betabloquants dans un cas) et le disopyramide pour I'enfant plus age, avec a chaque fois une excellente efficacite. Cependant, I'un des enfants a fait une mort subite a l'age de 6 ans, deux ans apres I'arret du diphemanil.
Ces observations incitent a explorer systematiquement tout malaise chez les patients atteints du syndrome d'Angelman par Holter-ECG et reflexe oculo-cardiaque (ou test d'inclinaison). Compte tenu de la gravite potentielle des syncopes, un traitement medical prolonge semble justifie.
Mots cles: syndrome d'Angelman, hypertonie vagale, mort subite, enfant, diphemanil.
Le syndrome d'Angelman a ete decrit pour la premiere fois en 1965 par H. Angelman sous l'appellation «enfants pantins» (puppet children) [1]. Sa frequence est estimee a 1/20 000 naissances [2]. II associe de fa-£on constante un retard mental severe, un retard des acquisitions motrices, une absence quasi complete de langage, une ataxie et un comportement hyperactif et joyeux avec de frequents acces de rire [3-5]. Ce comportement tres evocateur a ete souligne par l'appellation, actuellement abandonnee, de «pantin - hilare» (happy puppet syndrome) [5-7]. La dysmorphie s'accentue avec
le temps [8,9] pour devenir evidente apres l'age de 2 ans: microbrachycephalie, bouche large avec protrusion de la langue, incisives ecartees, machoire inferieure proeminente, hypopigmentation. Des convulsions appa-raissent avant l'age de 3 ou 4 ans dans plus de 80% des cas [3], avec des anomalies electroencephalographiques caracteristiques.
Le diagnostic du syndrome d'Angelman est avant tout clinique [10]. II peut etre confirme dans 80% des cas par les techniques de cytogenetique et de biologie moleculaires: une microdeletion de la region 15q 11-13
sur le chromosome 15 d'origine maternelle est a l'origi-ne de ce syndrome dans 70% des cas. Dans 5% des cas, le mecanisme en cause est une disomie uniparentale de cette region du chromosome 15, d'origine paternelle. Enfin dans 2% des cas, il s'agit d'une mutation sur le centre d'empreinte [11]. Aucune anomalie cytogene-tique ou moleculaire n'est retrouvee pour 20 a 25% des personnes repondant aux criteres cliniques de definition du syndrome et le risque de recurrence dans la fratrie se-rait plus important dans cette derniere situation [12,13].
Aucune anomalie cardiovasculaire n'est classique-ment decrite dans le syndrome d’Angelman et l'esper-ance de vie de ces patients est hahituellement consideree comme normale [4, 8, 9]. Nous rapportons trois observations d'enfants altcints d'un syndrome d'Angelman et ayant une hypertonic vagale severe, l'un d'entre eux etant decede subitement a l'age de 6 ans.
OBSERVATIONS
Dylan est le premier enfant de parents non consanguins en bonne sante. Des la premiere annee de vie, on constate un retard dans les acquisitions motrices accompagne de troubles du sommeil, d'une agitation psychomotrice puis de convulsions. L'electroencephalogramme (EEC) est anormal, le scanner retrouve une atrophie cerebrale et une agenesie du septum lu-cidum. Un traitement par valproate de sodium et diazepam est debute. Le diagnostic de syndrome d'Angelman est confirme a l’age de 17 mois par la mise en evidence d'une microdeletion en 15q 1.1. A l'age de 2 ans 8 mois, Dylan presente une premiere syncope au decours d'un acces de rire incoercible. Par la suite, de nombreux episodes similaires, declenches par le bruit ou les acces de rire et parfois suivis de mouvements convul-sifs, se produisent quotidiennement et perturbent gravement la vie familiale. Ces malaises sont clairement distingues des episodes convulsifs par les parents. Le diazepam, qui semble avoir un role aggravant, est remplace par la lamotrigine. Des explorations cardiaques sont realisees: I'electrocardiogramme
(ECG) est normal (intervalle QT corrige 360 ms; ainsi que l'e-chocardiographie. L’enregistrement Holter retrouve deux pauses sinusales superieures a 2 500 ms, contemporaines d'un fou rire, sans autre anomalie. Les malaises ne sont pas modifies sous propranolol (2 mg/kg/j) et ce traitement est rapide-ment interrompu devant la survenue d'une pause sinusale de 6 600 ms sur I'enregistrement Holter (figure). II est remplace par le diphemanil (Prantal) a la dose de 2 puis 4 mg/kg/j avec une efficacite spectaculaire: disparition des syncopes et, de fa;on inattendue, amelioration des troubles du sommeil et du com-portement (crises de rire plus rares, enfant moins instable et moins impulsif). Ce traitement est toujours poursuivi a l'age de 4 ans avec une excellente efficacite et une bonne tolerance (pas d'allongement du QT, quelques effets atropiniques: dy-surie, constipation).
Charlotte est la premiere enfant d'un couple sans antecedent. Elle presente des l'age de 2 mois des difficultes alimeniaires et des acces de cyanose en rapport avec une macroglossie et une dyskinesie aesophagienne. L'echocardiographie est normale. A l'age de 20 mois, elle est hospitalisee pour malaises. L'examen montre un retard psychomoteur important, une dysmorphie fa-ciale, des tremblements. L'electroencephalogramme est anormal et le scanner retrouve une atrophie cerebrale moderee. L'electrocardiogramme est normal (intervalle QT 320 ms. Le reflexe oculo-cardiaque (ROC) est positif avec chute de la frequence cardiaque instantanee de 128 a 22/min. Un traitement par valproate de sodium et diphdmanil est debute, asso-cie a une glossectomie chirurgicale partielle qui ameliore net-tement l’etat respiratoire. Le diagnostic de syndrome d'Angelman, suspecte cliniquement devant le retard psychomoteur, l'absence totale de langage et les troubles du comportement caractcristfques! est confirme par l'etude de l'ADN. Le diphemanil est arrete a l'age de 4 ans 8 mois, le valproate de sodium est remplace par une association benzodiazepine-neuroleptique a l'age de 6 ans. Deux mois plus tard. au cours d'une hospitalisation. Charlotte presente un malaise avec perte de connaissance et arret cardiorespiratoire. Elle decede malgre la mise en oeuvre des mesures de reanimation.
ECG 27 19:03 35 *Pause > 5 Secondes et Autrcs Epi-
*Pause > 5
Vffr?¥[ -r f-| t- - • ** *i*: •: rTTrTr-TTTT.rr.-r.rTr iiii :::: i::::
Li 1 ■ .1 | m —i;. . _i .. ^ ■ 4 :4 -1-:- l-i -{.Is 4 -! - ; -i_4-
• ji. :l .1 i:;:. i. .1:
iiiiliiilj'iLiUiilLU.: nllfflilii-iis! I * r ’ I *:: i j!;:' j; 1' I f:! f; 1;;! T. • 1:1. I ^; 2 -; ; r Hp;
i :: 1: .f i• :|/ f j , ; ■ i r i f-t
Hiii;;::
» :-J .... ,i., ::: *r« • i- ■ -i ;...l ;—■!;:i• • •. 1 • •. ••
■f“
i i- : r : :i •i
■[-rrri.-^4^rr4r—f—-r*-—
I
T; jT!
Fig. Holter-ECG chez un enfant de 2 ans et 9 mois atteint d'un syndrome d'Angelman et atteint de frequentes syncopes. On constate une pause de 6 700 ms au decours immediat d'une crise de rire incoercible.
Maureen est la seconde enfant d'un couple sans antecedents. Sa demi-sceur et son frere sont en bonne sante. Un syndrome d'Angelman a ete diagnostique a l'age de 6 mois en raison d'un retard psychomoteur net. Un traitement par car-bamazepine est debute a l'age de 6 ans avec une bonne effi-cacite sur les crises convulsives. A l’age de 8 ans, Maureen est hospitalisee pour des dpisodes inopines de trouble du tonus, sans perte de connaissance ni mouvement anormal. L'electro-cardiogramme est normal (intervalle QT 320 ms) de meme que 1’echocardiographie. L'enregistrement Holter sur 24 heures est normal avec une frequence minimum a 47/min la nuit. Le reflexe oculo-cardiaque provoque un ralentissement brutal de la frequence cardiaque avec une pause de 6 800 ms, accompagne d'un malaise clinique (paleur, sideration). L'hypertonie vagale est traitee par disopyramide a la dose de 200 mg/j en deux prises (250 mg/nr/j). Une seule recidive de malaise a ete observee sous traitement, avec perte de connaissance breve. La tolerance est bonne avec un intervalle QT stable. Le controle de l’enregistrement Holter est normal. Le disopyramide est done toujours poursuivi a l’age de 10 ans.
DISCUSSION
Le syndrome d'Angelman est une entite rare, qui repond a des criteres diagnostiques precis [10] mais qu'il n'est pas toujours facile de reconnaitre dans les premieres annees de vie [8]. Les troubles neurologiques et comportementaux dominent le tableau clinique: l’im-portance du retard mental, l’absence de langage, le caractere joyeux et les acces de rire sans raison appar-ente sont particulierement evocateurs.
A notre connaissance, aucune pathologie cardiaque associee au syndrome d'Angelman n'a ete decrite jusqu'a present, en dehors des consequences eventuelles d'une scoliose [2,4,9]. La survenue de malaises dans ce con-texte d'encephalopathie suggere en premier lieu une re-cidivc de convulsions. Cependant, nos trois observations montrent qu'il faut evoquer et rechcrcher une hy-pertonie vagale par les examens appropries, d'autant plus que celle-ci peut se compliquer de convulsions par anoxie cerebrale [14,15]. L'electroencephalogramme, s'il est couple a un enregistrement de l’activite cardiaque, peut etre evocateur. L'enregistrement Holter et le reflexe oculo-cardiaque affirment le diagnostic d'hy-pertonie vagale [16,17] chez les enfants dont l’age ou l’etat neurologique ne permettent pas d'envisager un test d'inclinaison [14], On retient les criteres diagnostiques suivants: sur le Holter, pauses superieures a 2,5 s ou anomalies de la variability sinusale [17,18]; pour le reflexe oculo-cardiaque, asystolie superieure a 2 s apres l’age d'un an ou chute de la frequence cardiaque superieure aux deux tiers de la frequence initiale [16,17]. Dans nos observations, le diagnostic a ete confirme sans ambigui'te par ces deux examens. Chez l’un des trois enfants, les syncopes etaient declenchees par le rire de fa-^on reproductible et cette relation a pu etre verifiee lors des Holter ou des electroencephalogrammes. La possibility de syncopes liees aux crises de fou rire est un element important et potentiellenient grave car les crises de rire, parfois incoercibles, sont tres frequentes chez ces enfants.
References
1. Angelman H. «Puppet children»: a report of three cases. Dev Med Child Neurol 1965 ; 7 : 681-8.
L'esperance de vie et les causes de deces des patients atteints d'un syndrome d'Angelman sont mal con-nues, du fait de l’absence d'etude de suivi. Plusieurs observations de patients de plus 40 ans ont ete relatees [8,9,12,13,19], mais concernent des patients pour qui le diagnostic est recent et dont l’histoire a ete reconstituee retrospectivement. Nous rapportons le cas d'une mort subite chez une enfant de 8 ans, traitee pour hypertonie vagale entre 20 mois et 4 ans. Le lien entre cette hypertonie vagale et le deces est probable et justifie une surveillance et un traitement medical prolonges chez ces sujets.
Le traitement de l’hypertonie vagale du nourrisson fait appel a un anticholinergique de synthese, le diphe-manil methylsulfate (anciennement commercialise sous le nom de Prantal) [17]. En 1’absence d'autorisation de mise sur le marche, ce produit est reserve aux cas d'hypertonies vagales prouvees, responsables de malaises graves [20, 21]. La posologie habituelle, en dehors de la periode neonatale, est de 8 a 10 mg/kg/j en trois prises [22], par voie orale. Des cas de bloc auriculo-ventriculaire ou d'allongement du QT [23] ayant ete de-crits chez le nouveau-ne premature [24, 25], il est im-peratif de verifier avant le debut du traitement que Pintervalle QT corrige est inferieur a 440 ms. Dans le cas du syndrome d'Angelman, les interactions entre le diphemanil et d'autres medicaments allongeant le QT doivent etre prises en compte (cisapride, neuroleptiques) [26]. Dans notre premiere observation, l’efficacite du diphemanil sur les syncopes a ete spectaculaire. L'ame-lioration concomitante des troubles du sommeil et du comportement pourrait etre liee a plusieurs facteurs: disparition de l'anxiete liee aux malaises recidivants, role benefique de l’age [2] ou action directe du traitement.
Le disopyramide est egalement utilise comme traitement de l’hypertonie vagale du fait de ses pro-prietes anticholinergiques, en particulier chez Fen fan t plus grand [27]. II s'est avere efficace dans notre troisieme observation bien qu'il n'ait pas fait la preuve de son efficacite lors d'une etude randomisee [28]. Les betabloquants sont classiquement utilises chez Fadulte [14,27,29] mais ont ete inefficaces dans la premiere observation, malgre le role de facteurs adrenergiques dans le declenchement des malaises (bruit, crises de rire). La mise en place d'un stimulateur cardiaque reste excep-tionnelle [27,30].
CONCLUSION
La survenue de malaises chez un patient atteint du syndrome d'Angelman doit faire evoquer une hypertonie vagale. Les examens utiles au diagnostic, outre l'elec-trocardiogramme, sont l’enregistrement Holter sur 24 heures et le reflexe oculo-cardiaque car le test d'inclinaison est difficile a realiser chez ces patients atteints d'un retard mental severe. En cas de positivite des explorations, un traitement medical prolonge doit etre en-trepris. Le diphemanil et le disopyramide ont ete effica-ces dans les observations rapportees.
2. Clayton-Smith J, Pembrey ME. Angelman syndrome. J Med Genet 1992 ; 29 : 412-5.
3. Moncla A, Livet MO, Malzac P et al. Le syndrome d'Angelman. Arch Pediatr 1994 ; 1 : 1118-26.
4. Clayton-Smith J. Clinical research on Angelman syndrome in the United Kingdom: observations on 82 affected individuals. Am J Med Genet 1993 : 46 : 12-5.
5. Jones KL Angelman Syndrome (Happy Puppet Syndrome). In: Jones KL (ed). Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 5th Edition. Philadelphia : WB Sounders Company, 1997 : 200-1.
6. Robb SA, Pohl KR, Baraitser M, Wilson J, Brett EM. The happy puppet syndrome of Angelman: review of the clinical features. Arch Dis Child 1989 ; 64 : 83-6.
7. Williams CA, Frias JL. The Angelman ("happy puppet") syndrome. Am J Med Genet 1982; 11 : 453-60.
8. Buntinx IM, Hennekam RC. Brouwer OF et al. Clinical profile of Angelman syndrome at different ages. Am J Med Genet 1995 ; 56 : 176-83.
9. Loan LA, den Boer AT, Hennekam RC, Renier WO, Brouwer OF. Angelman syndrome in adulthood. Am J Med Genet 1996 ; 66 : 356-60.
10. Williams CA, Angelman H, Clayton-Smith J et al. Angelman syndrome: consensus for diagnostic criteria. Angelman Syndrome Foundation. Am J Med Genet
1995 ; 56 : 237-8.
11. Dupont JM, Cuisset L. Bases genetiques des syndromes de Pra-der-Willi et d'Angelman : implications pour la conduite du diagnostic biologique. Arch Pediatr 1998 ; 5 : 418-24.
12. Loan L, Hailey D, den Boer AT, Hennekam RC, Renier WO, Brouwer OF. Angelman syndrome without detectable chromosome 15ql 1-13 anomaly: clinical study of familial and isolated cases. Am J Med Genet 1998 ; 76 : 262-8.
13. Meijers-Heiiboer EJ, Sandkuijl LA, Brunner HG et al. Linkage analysis with chromosome loqll-13 markers shows genomic imprinting in familial Angelman syndrome. J Med Genet 1992 ; 29 : 8537.
14. Kouakam C, Vaksrnann G, Lacroix D, Godart F, Kacet
S, Rey C. Interet du test d'inclinaison dans la prise en charge des syncopes inexpliquees de l’enfant et de l’adolescent. Arch Mai Coeur 1997; 90: 679-86.
15. Davy JM, Beck L, Pons M, Raczka F, Ferriere M. Syndromes vasovagaux. Arch Mai Coeur 1998 ; 91 : 33-9.
16. Lucet VTToumieux MC, Pajot N, Monod N. Hyper-tonie vagale paroxystique du nourrisson. A propos de 14 observations. Arch Pediatr 1984; 41 : 527-31.
17. Lucet V. Do Ngoc D, Cauchemez B et al. Traitement de l’hypertonie vagale reflexe du nourrisson. Place du
diphemanil (a propos de 50 cas). Arch Pediatr 1987 ; 44 : 359-63.
18. Van de Walle JP, Panagides D. Bonnal J et al. Variability sinusale et syncope vagale chez l’adulte jeune. Arch Mai Coeur 1998; 91 : 337-41.
19. Reish O, King RA. Angelman syndrome at an older age. Am J Med Genet 1995; 57: 510-1.
20. Agence du medicament, direction de 1’evaluation. Information des prescripteurs sur ('utilisation du Prantal. Arch Pediatr 1 997 ; 4 : 78-80 (Erratum : Arch Pediatr 1 997 ; 4 : 708).
21. Lucet V, Denjoy I, Do-Ngoc D, Toumieux MC, Picard-Claudel MA, Coumel P. Effet du traitement at-ropinique sur la mort subite du nourrisson. Enquete multicentrique reunissant 7 851 enfants a risque. Presse Med 1992 ; 21 : 1896-900.
22. Cheron G, Vidal AM, Rey E, Pons G, d'Athis P, Olive G. Pharmacocinetique du diphemanil methylsulfate chez le nourrisson. Arch Pediatr 1994 ; 1 : 33-7.
23. Adamantidis M, Dumotier B. Caron J, Dupuis B. Ef-fets electrophysiologiques et potentialite arythmoqene du diphemanil methylsufFate sur les fibres de Purkinje de lapin. Correlations avec les observations cliniques d'allongement du QT en pediatrie. Arch Mai Coeur 1998 ; 91 : 1487A94.
24. Villain E, Kachaner J, Le Bidois J et al. Bloc auriculo-ventriculaire partiel et allongement de QT chez quatre prematures recevant du diphemanil. Arch Pediatr 1990 ; 47 : 33-5.
25. Bennasr S, Baumann C, Casadevall I, Bompard Y, Jacqz-Aigrain E. Bloc auriculo-ventriculaire compli-quant 1 ’utilisation du diphemanil (Prantal) chez deux nouveau-nes prematures. Arch Pediatr 1993 ; 50: 413-5.
26. Tahiri C. Prepulsid et allongement de l’espace QT. J Pediatr Puericulture 1998 ; 11 : 422-8.
27. O’Sullivan J. Arrhythmias. In : Wren C (ed). Paediatric cardiac arythmias. Oxford : Oxford University Press,
1996 : 352-9.
28. Morillo CA, Leitch JW, Yee R, Klein GJ. A placebo-controlled trial of intravenous and oral disopyramide for prevention of neurally mediated syncope induced by head-up tilt. J Am Coll Cardiol 93-22: 1843-8.
29. Balaji S, Osiizlok PC, Alien MC, McKay CA, Gillette PC. Neuro-cardiogenic syncope in children with a normal heart. J Am Coll Cardiol 1994 ; 23 : 779-85.
30. Sapire DW, Casta A, Safley W et al. Vasovagal syncope in children requiring pacemaker implantation. Am Heart J 1983 ; 106: 1406-11.
© ДУШЕН С., ДО-НГОК Д., РОССИНЬОЛЬ А.-М., ЛЮСЕ В., ЖОАННАР А., ЖУК П.-С. -УДК 616.8-007-056.49
СИНДРОМ ЭНЖЕЛМАНА (А^ЕЬМАІЧ) И ТЯЖЕЛАЯ ВАГУСНАЯ ГИПЕРТОНИЯ ПО ПОВОДУ ТРЕХ КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ
С. Душен2, Д. До-Нгок1, А.-М. Россинъолъ3, В. ЛюсеК А. Жоаннар3, П.-С. Жук4.
('Центр детской кардиологии Шато де Кот, 78350 Лож-ан-Жозас, 2Отделение неонатальной медицины и детской реанимации, '’Отдел педиатрии, 4Отделение генетики, Госпитально-университетский центр, Гренобль, Франция)
Резюме. Синдром Энжелмана (Апдеїтап) включает тяжелую задержку умственного развития и расстройство речи, атаксическую походку, судороги и гиперактивное, веселое поведение, с частыми приступами смеха. Генетическая диагностика возможна приблизительно в 80% случаев. До настоящего времени в этом синдроме не было описано никакой сердечно-сосудистой аномалии.
Мы представляем три наблюдения за детьми, страдающими синдромом Энжелмана (Апде1тап) и имеющими проявления тяжелой вагусной гипертонии (ваготонии). Возраст начала появления симптомов заболевания был между 20 месяцами и восемью годами. У одного ребенка началом заболевания были исключительно приступы смеха. Диагностика была осуществлена при 24“Х часовой регистрации электрокардиограммы (Холтеровское мониторирова-ние) с вызыванием окуло-кардиального рефлекса. Препаратами выбора при лечении были дифеманил.(РгагПаКв)) у двух детей младше двух месяцев (после неудачного применения бета-блокаторов в одном случае) и дизопирамид у более старшего ребенка, с высокой эффектинно-стью в каждом случае. Однако один из детей внезапно умер в возрасте 6 лет, через два года после прекращения приема дифеманила.
Эти наблюдения побуждают рекомендовать систематическое проведение у пациентов, страдающих синдромом Энжелмана (Апде1тап) Холтеровского мониторирования ЭКГ и определения окуло-кардиального рефлекса (или теста наклона). Учитывая потенциальную опасность обмороков, кажется оправданным длительное медикаментозное лечение.
Ключевые слова: синдром Энжелмана, вагусная гипертония, внезапная смерть, ребенок, ди-феманил
Синдром Энжелмана (Angelman) был впервые описан в 1965 году Энжелманом (Н. Angelman) под названием «дети-марионетки» (puppet children) [1]. Он встречается с частотой 1 на 20 ООО рождений [2]. Синдром постоянно включает тяжелую задержку умственного развития, задержку двигательных навыков, с почти полным отсутствием речи, атаксию и гиперактивное веселое поведение с частыми приступами смеха [3-5]. Это очень выразительное, образное поведение подчеркивалось названием «веселая марионетка» (веселой марионетки синдром), в настоящее время оставленным [5-7]. Дизморфизм нарастает со временем [8,9] и становится очевидным в возрасте после 2 лет: микроцефалия, широкий рот с выпячиванием языка, расходящиеся резцы, выступающая нижняя челюсть, гипопигментация. В более 80% случаев в возрасте 3 или 4 лет появляются судороги [3], с характерными электроэнцефало-графическими изменениями.
Диагностика синдрома Энжелмана, прежде всего, клиническая [10]. Диагноз может быть подтвержден в 80% случаев цитогенетическими и молекулярно-биологическими методами: в 70% случаев выявляется микроделеция локуса 15q 11-13 на хромосоме 15 материнского аллеля. В 5% случаев выявляется дисомия этого локуса хромосомы 15, отцовского аллеля. Наконец, в 2% случаев речь идет о мутации в околоцентромерной области [11]. В 20-25% случаев у лиц, отвечающих клиническим критериям данного синдрома, не обнаруживается никаких цитогенетических или молекулярных аномалий и в этой ситуации риск повторения аномалии среди братьев и сестер является наиболее высоким [12,13].
В классическом варианте синдрома Энжелмана не описано никаких сердечно-сосудистых нарушений, и прогноз жизни этих пациентов обычно рассматривался как нормальный [4,8,9]. Мы представляем три клинических наблюдения за детьми, страдающими синдромом Энжелмана и имеющими тяжелую вагусную гипертонию, один из детей внезапно скончался в возрасте 6 лет.
НАБЛЮДЕНИЯ
Дилан является первым ребенком здоровых, не единокровных родителей. С первого года жизни, отмечалась задержка в приобретении двигательных навы-
ков, сопровождавшаяся нарушениями сна, психомоторным возбуждением, а затем судорогами. Электроэнцефалограмма анормальна, сканирование выявило церебральную атрофию и агенезию прозрачной перегородки (septum lucidum). Начато лечение вальпроатом натрия и диазепамом. Диагноз синдрома Энжелмана был подтвержден в возрасте 17 месяцев выявлением микроде-леции 15q 11. В возрасте 2 лет 8 месяцев у Дилана впервые появился обморок в момент прекращения приступа безудержного смеха. В дальнейшем, наблюдались многочисленные подобные эпизоды, сопровождаемые шумом или приступами смеха, а иногда судорожными движениями, возникавшие ежедневно и серьезно нарушавшие жизнь семьи. Эти болезненные проявления отчетливо обнаруживались родителями. Диазепам, ухудшавший ситуацию, был заменен ламотрижином (Lamotrigine). Были проведены исследования: электрокардиограмма нормальная (интервал QT корригированный - 360 мс), эхокардиография нормальная. Холтеровское мониторирование выявило две синусовые паузы с максимальной продолжительностью 2 500 мс, во время безумного смеха, без других аномалий. Эти патологические проявления не изменялись под действием про-пранолола (2 мг/кг/день) и это лечение было быстро прекращено, в связи с внезапно наступившей синусовой паузой продолжительностью 6 600 мс при Холте-ровском мониторировании (рис.). Препарат был заменен дифеманилом (Prantal®) в дозе 2, затем 4 мг/кг/день с явным положительным эффектом: прекращение обмороков и, совершенно неожиданным, уменьшением нарушений сна и улучшением поведения (приступы смеха стали более редкими, а ребенок - менее неустойчивым и импульсивным). Это лечение непрерывно продолжалось до возраста 4 лет с превосходной эффективностью и хорошей переносимостью (отсутствие удлинения QT, хотя отмечались несколько атропиноподобных эффектов: дизурия, запор).
Рис. Холтер-электрокардиограмма ребенка 2 лет и 9 месяцев с установленным синдромом Энжелмана с частыми обмороками. Выявлена пауза продолжительностью 6 700 мс возникшая в момент прекращения приступа неукротимого смеха (см. стр. 95).
Шарлотта - является первым ребенком пары родителей, не имевших никаких особенностей в анамнезе. С возраста 2 месяцев у нее обнаруживались пищевые затруднения и эпизоды цианоза в связи с макроглоссией и пищеводной дискинезией. Эхокардиограмма нормальная. В возрасте 20 месяцев она была госпитализирована по поводу заболевания. Обследование выявило значительную задержку психомоторного развития, лицевую дизморфию, дрожание. Электроэнцефалограмма анормальна и сканирование обнаружило умеренную
церебральную атрофию. Электрокардиограмма нормальна (интервал ОТ 320 мс). Окуло-кардиальный рефлекс положительный с мгновенным снижением частоты сердечных сокращений от 128 до 22 в мин. Начато лечение вальпроатом натрия и дифеманилом. Одновременно произведена частичная глоссэктомия, которая отчетливо улучшила состояние дыхания. Диагноз синдрома Энжелмана был установлен клинически на основании задержки психомоторного развития, полного отсутствия речи и характерного нарушения поведения. Он был подтвержден при исследовании ДНК. Дифема-нил был отменен в возрасте 4 лет и 8 месяцев, в 6 лет вальпроат натрия был заменен комплексным препаратом бензодизепина и нейролептика. Через два месяца, во время госпитализации, у Шарлотты возник приступ с потерей сознания и остановкой дыхательной и сердечной деятельности. Она умерла, несмотря на прове дение реанимационных мероприятий.
Мореан являлся вторым ребенком у пары, не имевшей в анамнезе никаких проблем. Его сводная сестра и родной брат здоровы. Синдром Энжелмана был диагностирован в возрасте 6 месяцев на основании задержки психомоторного развития. Лечение карбамазепином начато в возрасте 6 лет с хорошим эффектом в отношении судорожных приступов. В возрасте 8 лет Мореан был госпитализирован в связи с внезапными эпизодами нарушения тонуса без потери сознания или необычных движений. Электрокардиограмма нормальная (интервал ОТ 320 мс) так же, как и эхокардиограмма. Холтеров-ское мониторирование в течение 24 часов нормальное, минимальная частота сердечных сокращений 47 в мин ночью. Окуло-кардиальный рефлекс вызывает резкое замедление частоты сердечных сокращений с паузой 6 800 мс, сопровождавшееся яркими клиническими проявлениями (бледность, прекращение жизненных функций). Вагусная гипертония была устранена дизопира-мидом в дозе 200 мг/сут в два приема (250 мг/м2/сут). Единственный рецидив заболевания на фоне проводимого лечения наблюдался в виде кратковременной потери сознания. Переносимость лечения хорошая, интервал ОТ устойчивый. Контрольное Холтеровское мониторирование не выявило нарушений. Лечение дизо-пирамидом продолжалось до возраста 10 лет.
ОБСУЖДЕНИЕ
Синдром Энжелмана является редким заболеванием, которое имеет достаточно точные диагностические критерии [10], но которое не всегда легко распознается в первые годы жизни [8]. В клинической картине заболевания доминируют неврологические нарушения и изменения поведения, среди которых особенно значимы выраженная задержка умственного развития, отсутствие речи, веселый характер и приступы беспричинного смеха.
По нашим данным, никакой кардиальной патологии в синдроме Энжелмана не было описано до настоящего времени, помимо вероятных последствий сколиоза [2,4,9]. Об имеющейся в основе заболевания энцефалопатии, в первую очередь, заставляют думать рецидивы судорог. Однако наши три наблюдения показывают, что необходимо иметь в виду и выявлять соответствующими исследованиями вагусную гипертонию, тем более что она может осложняться судорогами, обусловленными церебральной аноксией [14,15]. Электроэнцефалограмма, если она дополняется
регистрацией деятельности сердца, может быть показательной. Холтеровское мониторирование и окуло-кардиальный рефлекс подтверждают вагусную гипертонию [16,17] у детей, возраст или неврологический статус которых не позволяют провести тест наклона [14]. Выявляют следующие диагностические критерии: при Холтеровском
мониторировании паузы продолжительностью до 2,5 с или аномальные изменения синусового ритма [17,18]; для окуло-кардиального рефлекса асистолия свыше 2 с у детей старше одного года или снижение частоты сердечных сокращений больше, чем на две трети первоначальной частоты [16, 17]. В наших наблюдениях, диагноз был однозначно подтвержден этими двумя исследованиями. У одного из трех детей, обмороки воспроизводимо провоцировались смехом и эта взаимосвязь подтверждалась Холтеровским мониториро-ванием или электроэнцефалограммами. Возможность обмороков, связанных с приступами безумного смеха, является важным и потенциально опасным элементом, так как приступы смеха, иногда неукротимого, очень часты у этих детей.
Жизненный прогноз и причины смерти у пациентов с синдромом Энжелмана мало изучены, в связи с отсутствием продолжительных наблюдений. Было опубликовано множество наблюдений за пациентами старше 40 лет [8,9,12,13,19], но эти наблюдения касаются пациентов, у которых заболевание диагностировано недавно, а его история была реконструирована ретроспективно. Мы представляем случай внезапной смерти ребенка 8 лет, получавшего лечение по поводу вагусной гипертонии в возрасте от 20 месяцев до 4 лет. Связь между вагусной гипертонией и смертельными исходами вероятна и подтверждается результатами продолжительного медицинского наблюдения и лечения этих пациентов.
Лечение вагусной гипертонии у новорожденного требует применения синтетического антихо-линергического препарата дифеманила метил-сульфата (ранее выпущенного на рынок под названием РгатиаК®) [17]. При отсутствии разрешения выпуска в продажу, этот препарат резервирован для случаев установленной вагусной гипертонии, имеющей тяжелые проявления [20,21]. В неонатальном периоде препарат обычно назначают в дозе от 8 до 10 мг/кг/день в три приема перорально [22]. У недоношенного новорожденного было описано появление атриовентрикулярной блокады и удлинения ОТ. [23,24,25], поэтому до начала лечения необходимо удостовериться в том, что продолжительность корригированного интервала ОТ меньше 440 мс. В случае синдрома Энжелмана должно быть принято в расчет взаимодействие между дифеманилом и другими медикаментами, удлиняющими ОТ (сизаприд, нейролептики) [26]. В нашем первом наблюдении, эффективность дифеманила в отношении обмороков была наглядной. Сопутствующее уменьшение нарушений сна и улучшение поведения могло быть связано с несколькими факторами: исчезновение бсспокойст-
ва связанного с рецидивирующими приступами, остается способом лечения в чрезвычайных си-
положительная роль взросления [2] или прямой туациях [27,30].
эффект лечения. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Дизопирамид также был использован для лечения вагусной гипертонии вследствие своих ан- Возникновение неожиданных приступов у па-
тихолинергических свойств, в частности у более циента с установленным синдромом Энжелмана
старшего ребенка [27]. Препарат оказался эффек- заставляет предполагать вагусную гипертонию,
тивным в нашем третьем наблюдении, хотя он и Необходимыми для ее подтверждения исследова-
не доказал своей пользы во время рандомизиро- ниями должны быть, кроме электрокардиограм-
ванного исследования [28]. Бета-блокаторы, мы’ Холтеровскос мониторирование в течение 24
обычно используемые у взрослых [14,27,29], были часов и окуло-кардиальный рефлекс, так как тест
неэффективны в первом наблюдении, несмотря на наклона трудно провести у пациентов с тяжелой
установленную роль адренергических факторов в задержкой умственного развития. В случае поло-
возникновении проявлений заболевания (шум, жительных результатов исследования, должно
приступы смеха). Установка кардиостимулятора быть предпринято пролонгированное медикамен-
тозное лечение. Дифеманил и дизопирамид были эффективны в представленных наблюдениях.
ANGELMAN'S SYNDROME AND SEVERE VAGAL HYPERTONIA.
THREE PAEDIATRIC CASE REPORTS
S. Dushen, D. Do-Ngok, A.-M. Rossijol, B. Lusen, A. Zhonard, P.-S. Zhuk
(The Center of Pediatric Cadiology Shato de Kot, 78350, Lozh-an-Zhozak; The Department of Neonatal Medicine and Pediatric Resuscitation. The Department of Pediatrics, The Department of Genetics.
Hospital and University Center, Grenoble, France)
Angelman's syndrome is an association of severe mental retardation with absence of language, ataxia, convulsions and hyperactive, joyful behaviour with frequent bouts of laughing. Genetic diagnosis is possible in about 80% of cases. No cardiovascular abnormalities have been described in this syndrome to date.
The authors report the cases of three children with Angelman's syndrome who presented with severe malaise due to increased vagal tone. The age of onset of symptoms was between 20 months and 8 years. One of the children had nalaises triggered by bouts of laughing. The diagnosis was confirmed in all three cases by the results of Holter 24 hour ECG recording and oculo-cardiac reflex. The treatment chosen was Diphemanil (Prantal) in the two patients under 2 years of age (after failure of a trial of betablockers in one case) and Diso-pyramide for the oldest child with excellent results in all cases. However, one child died suddenly at the age of
6, two years after stopping diphemanil.
Based on these observations, the authors suggest that all malaises in patients with Angelman's syndrome should be investigated by Holter ECG and oculo-cardiac reflex (or tilt test). In view of the potential gravity of the syncopal attacks, long-term medical treatment seems to be justified.
Key words: Angelman's syndrome, children, vagal hypertonia, Diphemanil
© БРЕГЕЛЬ Л.В., КНЯЗЕВА T.C., КРУПСКАЯ T.C. -УДК 616.72-002-053.2
ХРОНИЧЕСКИЕ АРТРИТЫ У ДЕТЕЙ
Л.В. Брегелъ, Т.С. Князева, Т.С. Крупская, Л.М. Батурина
(Россия. Иркутск. Государственный институт усовершенствования врачей, Государственный медицинский университет, Областная клиническая детская больница)
Резюме. Изучена структура хронических артритов у детей, находившихся на лечении в ревматологическом отделении Иркутской областной детской больницы. Выявлены возрастнополовые особенности каждой из нозологических форм. Оценена эффективность использования рекомендованных схем лечения различных клинических вариантов хронических артритов. Обсуждается оптимальная схема организации специализированной медицинской помощи в условиях города и области.
Ключевые слова: дети, хронические ювенильные артриты, лечение
ARTHRITES CHRONIQUES CHEZ LES ENFANTS
L.V. Breguel, T.S. Kniazeva, T.S. Kroupskaia . L.M. Batourimi
(Universite d'Etat de Medecine, Institut d'Etat de Perfectionnement des Medecins,
Hopital regional d'enfants, 1, rue de Krasnogo Vosstanya, Irkoutsk, 664000, Russie)
Resume. Sur la base des recherches realisees on a revele que dans la structure des arthrites chro-niques chez les enfants suivant le traitement a la Section rhumatologique de I'hopital regional d'en-
