CC BY
53
ва связанного с рецидивирующими приступами, остается способом лечения в чрезвычайных си-
положительная роль взросления [2] или прямой туациях [27,30].
эффект лечения. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Дизопирамид также был использован для лечения вагусной гипертонии вследствие своих ан- Возникновение неожиданных приступов у па-
тихолинергических свойств, в частности у более циента с установленным синдромом Энжелмана
старшего ребенка [27]. Препарат оказался эффек- заставляет предполагать вагусную гипертонию,
тивным в нашем третьем наблюдении, хотя он и Необходимыми для ее подтверждения исследова-
не доказал своей пользы во время рандомизиро- ниями должны быть, кроме электрокардиограм-
ванного исследования [28]. Бета-блокаторы, мы’ Холтеровскос мониторирование в течение 24
обычно используемые у взрослых [14,27,29], были часов и окуло-кардиальный рефлекс, так как тест
неэффективны в первом наблюдении, несмотря на наклона трудно провести у пациентов с тяжелой
установленную роль адренергических факторов в задержкой умственного развития. В случае поло-
возникновении проявлений заболевания (шум, жительных результатов исследования, должно
приступы смеха). Установка кардиостимулятора быть предпринято пролонгированное медикамен-
тозное лечение. Дифеманил и дизопирамид были эффективны в представленных наблюдениях.
ANGELMAN'S SYNDROME AND SEVERE VAGAL HYPERTONIA.
THREE PAEDIATRIC CASE REPORTS
S. Dushen, D. Do-Ngok, A.-M. Rossijol, B. Lusen, A. Zhonard, P.-S. Zhuk
(The Center of Pediatric Cadiology Shato de Kot, 78350, Lozh-an-Zhozak; The Department of Neonatal Medicine and Pediatric Resuscitation. The Department of Pediatrics, The Department of Genetics.
Hospital and University Center, Grenoble, France)
Angelman's syndrome is an association of severe mental retardation with absence of language, ataxia, convulsions and hyperactive, joyful behaviour with frequent bouts of laughing. Genetic diagnosis is possible in about 80% of cases. No cardiovascular abnormalities have been described in this syndrome to date.
The authors report the cases of three children with Angelman's syndrome who presented with severe malaise due to increased vagal tone. The age of onset of symptoms was between 20 months and 8 years. One of the children had nalaises triggered by bouts of laughing. The diagnosis was confirmed in all three cases by the results of Holter 24 hour ECG recording and oculo-cardiac reflex. The treatment chosen was Diphemanil (Prantal) in the two patients under 2 years of age (after failure of a trial of betablockers in one case) and Diso-pyramide for the oldest child with excellent results in all cases. However, one child died suddenly at the age of 6, two years after stopping diphemanil.
Based on these observations, the authors suggest that all malaises in patients with Angelman's syndrome should be investigated by Holter ECG and oculo-cardiac reflex (or tilt test). In view of the potential gravity of the syncopal attacks, long-term medical treatment seems to be justified.
Key words: Angelman's syndrome, children, vagal hypertonia, Diphemanil
© БРЕГЕЛЬ Л.В., КНЯЗЕВА T.C., КРУПСКАЯ T.C. -УДК 616.72-002-053.2
ХРОНИЧЕСКИЕ АРТРИТЫ У ДЕТЕЙ
Л.В. Брегелъ, Т. С. Князева, Т.С. Крупская, Л.М. Батурина
(Россия. Иркутск. Государственный институт усовершенствования врачей, Государственный медицинский университет, Областная клиническая детская больница)
Резюме. Изучена структура хронических артритов у детей, находившихся на лечении в ревматологическом отделении Иркутской областной детской больницы. Выявлены возрастнополовые особенности каждой из нозологических форм. Оценена эффективность использования рекомендованных схем лечения различных клинических вариантов хронических артритов. Обсуждается оптимальная схема организации специализированной медицинской помощи в условиях города и области.
Ключевые слова: дети, хронические ювенильные артриты, лечение
ARTHRITES CHRONIQUES CHEZ LES ENFANTS
L.V. Breguel, T.S. Kniazeva, T.S. Kroupskdia , L.M. Batourimi
(Universite d'Etat de Medecine, Institut d'Etat de Perfectionnement des Medecins,
Hopital regional d'enfants, 1, rue de Krasnogo Vosstanya, Irkoutsk, 664000, Russie)
Resume. Sur la base des recherches realisees on a revele que dans la structure des arthrites chro-niques chez les enfants suivant le traitement a la Section rhumatologique de I'hopital regional d'en-
fants a Irkoutsk predominent les arthrites reactive et juvenile rhumatoTde. Les spondylarthrites ont un poids specifique, insignifiant bien que selon les donnees des cliniques des pays de I’Europe et de i’Amerique du Nord ces arthrites soient une des formes rencontrees le plus souvent.
Les particularites concernant la composition selon I'age et le sexe dans trois groupes de malades cites et examines par nous ont ete remarquees. Parmi les enfants ayant I'arthrite reactive predomi-nent les filles. L'affection se developpe plus souvent a I'age prescolaire ou a I'age scolaire precoce. Les spondylarthrites sont observees exclusivement chez les gargons a I'age de 10 й 12 ans, D'apres nos donnees, les gargons, surtout a I'age de 12 к 15 ans, atteints de I'arthrite juvenile rhumatoTde souffrent plus souvent, chez trois quarts des enfants la duree de l'affection est de 5 a 7 ans et plus.
Pour le traitement des arthrites chroniques, dans la Section rhumatologique regionale d'enfant on utilise « le schema pyramidal », si le malade est atteint de I'arthrite reactive ou de la spondylarthrite juvenile ankylosee, si le malade est atteint de I’arthrite juvenile rhumatoTde on utilise le traitement de base de preference par la metotrexate, moins souvent par le cyclophosphane (cyclophosphamide) en combinaison avec des cortico'fdes stero'fdiens. L'effet du traitement est satisfaisant dans la plu-part des cas, il est bon pour 89,7% des malades ayant I'arthrite reactive; pour 70,3% des malades ayant I'arthrite juvenile rhumatoTde et pour tous les malades ayant la spondylarthrite juvenile ankylosee.
La therapie de pouls et la therapie synchrone influencent d'une maniere precise sur le resultat favorable et ne sont pas suivies des effets cliniques collateraux significatifs. Une grande quantite d'affections graves articulaires chez les enfants ayant des arthrites chroniques, en premier lieu qui ont I'arthrite juvenile rhumatoTde, exigent une longue therapie continue avec un titrage dynamique de la dose et une cure plus large de la therapie de poids pour I'amelioration de l'effet et le pronostic. Cela est possible a condition de surveiller les malades dans un etablissement de soins, la clinique et I'hopital, et a condition d'utiliser les methodes modernes de controle laboratoire, radiologue et fonc-tionnel. Cependant, a Irkoutsk il у a quelques cliniques qui surveillent les enfants ayant des arthrites chroniques. Elies utilisent des methodes differentes de traitement. Done les enfants sont hospitalises dans la section rhumatologique de I'hopital d'enfants trois ou cinq ans apres le commencement de l'affection sans suivre la therapie de base prescrite plutot.
A notre avis, les reserves de I'optimisation ulterieure concernant le traitement des arthrites chroniques dans la section rhumatologique de I'hopital regional d'enfants sont I'etude immunologique ap-profondie avec la definition typique d'apres le systeme de compatibilite histologique, I'extension de I'utilisation des schemas de la therapie combinee avec I'arthrite juvenile rhumatoTde et avec d'autres types d'arthrites chroniques juveniles, I'elaboration du controle complexe de longue duree dans le systeme de clinique - hopital - clinique sur la base du centre rhumatologique dans I'hopital regional d'enfants.
Mots cles: enfants, arthrites chroniques, traitement
Хронические артриты в детстве являются гетерогенной группой заболеваний, в отношении которых в мире пока не принято единой классификации, хотя чаще среди них выделяют реактивные артриты (РА), ювенильный анкилозирующий спондилоартрит (ЮАС), псориатический артрит, олигоартикулярный ювенильный хронический артрит (ЮХА) с ранним и поздним началом, энте-рогенные артриты, ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) [1,2,5].
Ревматоидный артрит является наиболее тяжелым из детских хронических артритов, хотя любое заболевание этой группы может привести к стойким деформирующим изменениям суставов с нарушением их функциональной способности. У большинства больных, значительные повреждения мягких периартикулярных тканей и деструктивные костно-суставные изменения развиваются уже в первые 2 года от начала заболевания. Лечебная тактика при хронических артритах и, в первую очередь при ЮРА значительно изменилась в последнее десятилетие, и при условии раннего начала, и оптимального подбора терапии можно значительно снизить степень остаточной инвалидизации либо избежать ее. На сегодняшний день, «золотым стандартом» лечения ревматоидного артрита является метотрексат, в сравнении с которым оценивается эффективность других препаратов. Помимо отличного клинического эффекта, метотрексат в подавляющем большинстве случаев хорошо переносится больными.
С 1990 г. для лечения хронических артритов предложено нескольких новых режимов использования базисных препаратов (метотрексат,-плак-венил, сульфасалазин, циклофосфан, циклоспорин, азатиаприн, пеницилламин, препараты золота). Первый режим включает назначение одного из базисных препаратов со сменой на другой при первых же признаках снижения эффективне 'и предыдущего. Второй - предусматривает на?'а-чение одновременно нескольких базисных преп' ратов и последовательную их отмену после того, как будет достигнут контроль над заболеванием, хотя при множественном назначении базисных препаратов наиболее велик риск токсических осложнений. Более обоснованным представляется третий режим - комбинированной терапии с использованием двух и более препаратов, взаимно потенцирующих эффективность и без одинаковых побочных проявлений. Например, таквенил хорошо переносится в сочетании с уяьфасалази-ном, т.к. их возможные токсические проявления (ретинопатия и угнетение костно-мозгового кроветворения) различны. Такое сочетание базисных препаратов может действовать более отчетливо, чем метотрексат, и при этом риск токсичности ниже. Наиболее эффективными считаются сочетания метотрексата с сульфасалазином или плак-венилом, которые более активны в сравнении с монотерапией метотрексатом, либо сулфасалази-ном в сочетании с плаквенилом. Установлена также большая эффективность метотрекеата в со-
чстании с циклоспорином, нежели одного метотрексата. Выбор определяется индивидуальной реакцией больного на лечение. Есть пациенты, у которых в течение многих лет монотерапия дает хороший результат, другие отвечают только на комбинированное .применение базисных препаратов, у третьих можно проводить смену моно- и комбинированных схем терапии в зависимости от клинических проявлений.
На основании указанных подходов, R. Gremil-lon (Stanford University, California) предложил следующий терапевтический алгоритм для лечения ревматоидного артрита, предусматривающий быстрое изменение лечения при отсутствии улучшения:
• назначение нестероидных противовоспалительных препаратов (НСПВП), затем добавление базисных препаратов через 4-6 недель
• смена базисных препаратов через 2-3 месяца
• увеличение дозы метотрексата, если требуется. Рекомендуемые сочетания базисных препаратов:
• сульфасалазин + плаквенил
• метотрексат + сульфасалазин + плаквенил
• метотрексат + циклоспорин
• препараты золота + плаквенил.
При ревматоидном артрите рекомендуется начинать лечение метотрексатом в виде монотерапии, либо в сочетании с другими базисными препаратами.
Сохраняется чротиворечивое отношение к использованию при хронических артритах предни-золона, поскольку его эффект для предотвращения flecTf уктивных суставных изменений так и не доказан. Поэтому он рекомендуется преимущественно для контроля за экссудативными проявлениями хронических артритов (чаще ревматоидного) в низких дозах (0,1-0,2 мг/кг/сут), можно единственным приемом.
В то же время, не подвергается сомнению необходимость внутрисуставного введения стероидов (триамсинолона, либо гидрокортизона, либо кеналога) при значительной экссудации в пораженном суставе, а также курсов пульс-терапии -при высокой активности системной формы ЮРА (болезни Стилла).
В последние годы появились сообщения об эффективности применения ингибиторов агрессивных цитокинов (TNF-a), ответственных за воспалительно-деструктивные процессы повреждения суставов при аутоиммунных заболеваниях. К ним относятся Infliximab (Remicade) и Etanercept (Enbrel). С этой же целью исследуются ингибиторы интерлейкина-1 (медиатора повреждения хрящевой и костной ткани). Однако эти препараты оказывают симптоматический эффект и не дают иммуносупрессивного воздействия. Кроме того, они не прошли широких клинических испытаний и не разрешены в России, а применение их за рубежом ограничено из-за исключительно высокой стоимости.
Материалы и методы
Мы провели анализ наблюдения за больными с хроническими артритами среди пролеченных в
ревматологическом отделении Иркутской областной детской клинической больницы, а также -эффективность их базисной терапии.
В 1999 г. по поводу хронических артритов было госпитализировано 69 детей, из них было 34 мальчика и 35 - девочек (соотношение М/Д 0,97). По возрастному составу детей до года не было, от 1 до 3 лет - 5 (7,2%) больных, 4-7 - 8 (11,6%), 8-11 -22(31,9%), 12-15 - 34 (49.3%).
Диагноз был обоснован клинико-лабораторными и рентгенологическими данными. В лечении детей с хроническими артритами были использованы из препаратов базисной терапии: внутрисуставное введение стероидов, метотрексат, либо другие цитостатические препараты в виде монотерапии, либо в сочетании с низкими дозами преднизолона, курсы пульс- и синхронной терапии метилпреднизолоном и циклофосфаном.
Результаты и обсуждение
Среди хронических артритов значительно преобладали ЮРА (37 - 53,6% больных) и РА (29 -42%). Еще у троих боьных диагностирован ЮАС (4,4%). Других форм хронических артритов среди госпитализированных в ревматологическое отделение детей не зарегистрировано.
Реактивный артрит
Среди госпитализированных больных РА наблюдался чаще у девочек (18, 62,1% от 29), чем у мальчиков (11, 37,9%), соотношение М: Д=0,6. Детей от 1 года до 3-х лет было 4 (13,8%), от 4 до 7-3 (10,3%), от 8 до 11 - 13 (44,8%), от 12 до 15 - 9 (31%). Попытка выделить этиологический фактор проведена у 16 (55,2%) детей, из них удалось идентифицировать его в шести случаях (37,5% от 16). У всех 6-ти обнаружена хламидий-ная инфекция. В лечении применялась, так называемая «пирамидальная схема» со стартом с НСПВП в течение 3-6 недель, и при отсутствии эффекта присоединялись базисные препараты (де-лагил, кортикостероиды внутрисуставно). В связи с подозрением на вид инфекционного агента и/или его идентификацией назначалась направленная антибактериальная терапия. У 15-ти детей проведен 4-8 недельный курс НСПВП, у остальных 14-ти - дополнительно к НСПВП подключалась базисная терапия делагилом. Кортикостероиды вводились внутрисуставно десяти больным. Отчетливый положительный эффект от лечения был достигнут у большинства (26 из 29, 89,7%) больных. Слабый положительный эффект получили у одного ребенка с длительностью заболевания свыше 5 лет. Без заметного эффекта были выписаны двое детей с сочетанием синовита с ортопедической патологией. Системные стероиды при РА не назначались.
Ювенильный анкилозирующий спондилартрит
Эта форма хронического артрита была выявлена всего у троих детей. Все больные с ЮАС были мальчики школьного возраста (10-12 лет). Во всех трех случаях наблюдалось сочетание поражения суставов поясничного отдела позвоночника и мелких суставов конечностей, у двоих -дополнительно тазобедренных суставов. Лечение
проведено НСПВП у двоих, сочетание НСПВП с сульфасалазином - у одного. Все трое больных выписаны с хорошим клиническим эффектом.
Ювенильный ревматоидный артрит
ЮРА является самым тяжелым заболеванием среди детских хрЬнических артритов. Среди 37 госпитализированных больных с ЮРА было 20 мальчиков и 17 - девочек (соотношение М:Д 1,2). По возрасту имелось детей от 1 до 3 лет - 1 (2,7%), 3-7 - 5 (13,5%), 8-11 - 9 (24,3%), 12-15 -22 (59,5%). Таким образом, среди больых с ЮРА отчетливо преобладали дети школьного возраста (31 из 37, 83,8%) над дошкольниками (6, 16,2%), а детей до 3-х лет практически не было (1 больной, 2,7%). При этом у большинства школьников (20 от 31, 64,5%) давность заболевания составила свыше 3-х лет, т.е. начало болезни относится преимущественно к дошкольному и раннему школьному возрасту.
Среди госпитализированных детей чаще наблюдалась преимущественно суставная форма заболевания, реже системная (27 и 10 больных соответственно, т.е. 72,9% и 27% из 37 больных). Трое больных с системной формой ЮРА (мальчика - 2 и девочка - 1) были госпитализированы неоднократно в течение одного года в связи с высокой активностью и торпидностью заболевания к проводимой терапии. Длительное течение ЮРА (5-7 лет и более) отмечалось у трети (12, 32,4%) больных, полиартрит - у половины (19, 51,3%). У большинства присутствовали серьезные нарушения функциональной способности суставов (29, 78,4%).
Базисное лечение при преимущественно суставной форме ЮРА проводилось в первую очередь метотрексатом (18 детей от 28, 48,6%), реже циклофосфаном (4, 10,8%). У пяти детей с преимущественно суставной формой заболевания применен делагил в сочетании с внутрисуставным введением стероидов (гидрокортизон, либо кена-лог). Хороший терапевтический эффект наблюдался у большинства (18, 66,7%) больных -. Слабый положительный эффект отмечен у 9 (33,3%) детей с наиболее тяжелыми формами заболевания. У всех этих 9 больных на момент госпитализации присутствовали контрактуры, у половины (5 из 10) наблюдалось множественное поражение суставов. У большинства (7 из 10 детей) длительность заболевания составляла от 3 до 9 лет.
Для базисного лечения системной формы ЮРА использованы:
1) метотрексат+системные кортикостероиды у 5 (50% от 10) детей;
2) циклофосфан+системные кортикостероиды у 4-х (40%);
3) только системные кортикостероиды - у одного. При этом хороший эффект достигнут у 8-ми (80%) больных, слабый положительный эффект -у двоих (20%).
У большинства этих больных (7 из 10) заболевание протекало длительно (от 3 до 8 лет), с множественным деформирующим поражением суста-
вов. Сравнение эффекта указанных вариантов базисной терапии не проводилось, из-за малой наполненности групп.
Пульс-терапия метил-преднизолоном в сочетании с циклофосфаном была использована у одного больного с суставной формой заболевания и у двоих - с системной; во всех трех случаях с хорошим результатом. Следует отметить, что среди детей со слабым положительным эффектом не было ни одного, получившего пульс-терапию. Синхроннная терапия (сочетание сеансов плазма-фереза с пульс-терапией) выполнена у одной больной с высокой активностью исключительно тяжело протекающей системной формой заболевания, результат хороший, клинически значимых побочных эффектов не было.
Таким образом, в структуре ювенильных хронических артритов у детей, находящихся на лечении в ревматологическом отделении областной детской больницы г. Иркутска, преобладают реактивный артрит и ювенильный ревматоидный артрит. Спондилоартропатии имеют незначительный удельный вес, хотя по данным клиник стран Европы и Северной Америки, они являются одной из наиболее часто встречаемых форм [1,2,5].
Отмечаются особенности возрастно-полового состава в трех перечисленных группах наблюдаемых нами больных. Среди детей с РА преобладают девочки, и чаще заболевание развивается в дошкольном и раннем школьном возрасте. Спондилоартропатии наблюдаются исключительно у мальчиков 10-12 лет. Ювенильным ревматоидным артритом по нашим данным чаще страдают мальчики, причем в возрасте 12 до 15 лет, т.е. наибольшего числа от госпитализированных больных. Треть детей длительность заболевания составляла 5-7 лет и более.
В лечении хронических артритов в детском областном ревматологическом отделении, в основном, используются т.н. «пирамидальная схема» при РА и ЮАС, и базисная терапия преимущественно метотрексатом, реже циклофосфаном в сочетании с системными кортикостероидами при ЮРА. Эффект лечения в большинстве случаев удовлетворительный, в том числе хороший у 89,7% больных с РА, 70,3% - при ЮРА и у всех больных - с ЮАС.
Пульс-терапия и синхроннная терапия отчетливо влияют на благоприятный исход и не сопровождаются клинически значимыми побочными эффектами. Тяжелые и множественные поражения суставов у детей с хроническими артритами и, в первую очередь с ЮРА, требуют проведения длительной непрерывной базисной терапии с динамическим титрованием дозы и, возможно, более широким использованием курсов пульс-терапии для улучшения эффекта и прогноза. Это возможно только при наблюдении таких больных в одном лечебном учреждении, как на амбулаторном этапе, так и в стационаре, с современными методами лабораторного, рентгенологического и функционального контроля. Между тем, пока в г.Иркутске
наблюдением детей с хроническими артритами занимается несколько клиник с различными подходами к лечению, и в ревматологическое отделение детской областной больницы такие больные в ряде случаев поступают через 3-5 лет от начала заболевания, без ранее назначенной базисной терапии.
На наш взгляд, резервами дальнейшей оптимизации ведения хронических артритов в областном детском ревматологическом отделении явля-
ются углубленное иммунологическое обследование с НЬА-типированием, расширение использования схем сочетанной терапии при ЮРА и других видах ювенильных хронических артритов, отработка долговременного поэтапного наблюдения в системе амбулатория -стационар - амбулатория на базе единого детского ревматологического центра в областной детской клинической больнице.
CHRONIC ARTHRITISES IN CHILDREN
L.V. Bregel, T.S. Knjazeva, T.S. Krupskaja (Institute for Medical Advanced Studi».:, State Medical University, Regional Pediatric Hospital, Irkutsk, Russia)
The structure of chronic arthritises in chi.dren who receive treatment at Rheumatological Department of Irkutsk Regional Pediatric Hospita.sis investigated. The age and sexual features of each of the nosological forms are revealed. The efficacy of use of the recommended schemes of treatment of various clinical variants of chronic arthritises is appreciated. The optimal schema of organization of the specialized medical care in conditions of city and its range is discussed.
Key words: children, chronic juvenile arthritises, treatmpnt.
Литература
1. Matteson E.L. Current treatment strategies for rheumatoid arthritis. Mayo Clin Proc. - 2000. - Vol.75, N.I. -P.69-74.
2. Davidson J. Juvenil. idiopathic arthritis: a clinical
overview. Eur J Radiol. - 2000. - Vol.33, N.2. -P. 128-134. 1
3. R.B. Gremillon, R.F. van Vollenhoven. Rheumatoid arthritis. Designing and implementing a treatment plan. Postgraduate-Medicine. - 1998. - P.103.
4. Onel K.B. Advances in the medical treatment of juvenile rheumatoid arthritis. Curr. Opin. Pediatr. - 2000-Vol.12, N.I. -P.72-75.
5. Sieper J., Braun J., Kingsley G.H. Report on the Fourth International Worshop on Reactive Arthritis. Arthritis Rheum. - 2000. - Vol.43, N.4. - P.720-734.
6. Ebringer A.. Wilson C. HLA molecules, bacteria and autoimmanity. J Med Microbiol. - 2000. - Vol.49, N.4. - P.305-311.
7.'”Saag K.G., Criswell L.A., Sems K.M., Netleman M.D., Kollurri S. Low dose corticosteroids in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. - 1996. - Vol.39. - P. 1818-1825.
8. Gotzsche P.C., Johansen H.K. Meta-analysis of shortterm low dose prednisolone vs placebo and nonsteroidal antiinflammatory drugs in rheumatoid arthtitis. BMJ. - 1998. - Vol.316. - P.811-818.
9. Paulus H.E. Current controversies in rheumatology: the use of combinations of disease-modifying antirheumatic agents in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. - 1990. - Vol.33.-P.113.
10. O'Dell JR, Haire CE, Erikson N, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. N Engl J Med. - 1996. - Vol.334, N.20. - P.1287-1291.
