CC BY
15
© Коллектив авторов, 2023
Иванов М.Ф.1, Балмасова И.П.2, Жестков А.В.1, Константинов Д.Ю.1, Малова Е.С.3
Экспрессия NKG2D цитотоксическими Т-лимфоцитами как возможный механизм иммунопатогенеза геморрагической лихорадки с почечным синдромом
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 443099, г. Самара, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 127473, г. Москва, Российская Федерация
3 Общество с ограниченной ответственностью Медицинская компания «Гепатолог», 443063, г. Самара, Российская Федерация
Резюме
Введение. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) - наиболее распространенная на территории Российской Федерации острая зоонозная вирусная инфекция. Заболевание вызывают хантавирусы, обладающие способностью в значительной степени модулировать иммунный ответ.
Цель - определение взаимосвязи фенотипических признаков лимфоцитов врожденного и адаптивного иммунитета с их цитотоксическими и иммунорегуляторными свойствами на разных стадиях развития инфекционного процесса при ГЛПС.
Материал и методы. Под наблюдением находились 65 пациентов с ГЛПС, у которых в каждый период заболевания проводилась проточная цитофлуориметрия клеток крови с определением фенотипических характеристик лимфоцитов врожденного и адаптивного иммунитета. 15 условно здоровых субъектов составили группу сравнения.
Результаты. Установлено, что к наиболее информативным отклонениям от показателей в группе сравнения при ГЛПС в лихорадочный период относится динамика со стороны числа цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ), экспрессирующих активационный маркер - лектиновый рецептор С-типа NKG2D (СБ3+СВ8+СБ314+), а также регулятор-ных Т-клеток (Трег) преимущественно CD3+CD8+FoxP3+-фенотипа. В олигоурический период ГЛПС отмечено преобладание у ЦТЛ NKG2D+-фенотипа. В полиурический период зарегистрирован достоверный рост числа НКТ на фоне снижения общего числа Т-лимфоцитов (преимущественно Т-хелперов) и NKG2D+-НК.
Заключение. Полученные результаты, помимо прикладного значения, позволяют выдвинуть гипотезу о патогенетическом значении экспрессии NKG2D-рецепторов ЦТЛ и возможности взаимосвязи этого механизма с особенностями процессов перепрограммирования самих ЦТЛ в НКТ, формирования СD8+-Трег, развития иммунологической памяти.
Ключевые слова: геморрагическая лихорадка с почечным синдромом; цитотоксические Т-лимфоциты; регу-ляторные Т-клетки; NKG2D-рецептор
Статья получена 12.11.2022. Принята в печать 16.01.2023.
Для цитирования: Иванов М.Ф., Балмасова И.П., Жестков А.В., Константинов Д.Ю., Малова Е.С. Экспрессия NKG2D цитотоксическими Т-лимфоцитами как возможный механизм иммунопатогенеза геморрагической лихорадки с почечным синдромом. Иммунология. 2023; 44 (1): 93-102. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2023-44-1-93-102
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Иванов М.Ф., Балмасова И.П., Жестков А.В.; сбор и обработка материала - Иванов М.Ф., Константинов Д.Ю.; статистическая обработка - Иванов М.Ф.; написание текста - Иванов М.Ф.; редактирование - Балмасова И.П., Малова Е.С.
Для корреспонденции
Иванов Михаил Федорович -кандидат медицинских наук, доцент кафедры общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России, Самара, Российская Федерация E-mail: timerman_1972@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-2528-0091
Ivanov M.F.1, Balmasova I.P.2, Zhestkov A.V.1, Konstantinov D.Yu.1, Malova E.S.3
Expression of NKG2D by cytotoxic T lymphocytes as a possible mechanism of hemorrhagic fever with renal syndrome immunopathogenesis
1 Samara State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, 443099, Samara, Russian Federation
2 A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine & Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation, 127473, Moscow, Russian Federation
3 Limited liability medical company «Hepatologist», 443063, Samara, Russian Federation
Abstract
Introduction. Hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) is an acute zoonotic viral infection, widespread in the Russian Federation. The disease is caused by hantaviruses, which have the ability to largely modulate immune response.
Aim - determination of the relationship between the phenotypes of the innate and adaptive immunity lymphocytes with their cytotoxic and immunoregulatory properties in HFRS at different stages and severity.
Material and methods. 65 patients with HFRS of moderate and severe course were under observation. Flow cytofluorimetry of the blood cells was performed during each period of the disease with the determination of the phenotypic characteristics of the innate and adaptive immunity lymphocytes. 15 healthy people made up the comparison group.
Results. It was found that the most informative deviations in the febrile period of HFRS from the indicators in the comparison group are subjected to the dynamics of two categories of cells. Cytotoxic T lymphocytes (CTLs) expressing such activation marker as the C-type lectin receptor NKG2D (CD3+CD8+CD314+), as well as regulatory T cells (Treg) of mainly CD3+CD8+FoxP3+ phenotype. In the oligouric period of HFRS, the predominance of the NKG2D-dependent rather than CD25-dependent activation mechanism in the CTL was noted. In the polyuric period, a significant increase of NKT number was recorded as well as a decrease of T cells number (mainly T helpers) and NKG2D+ NK cells.
Conclusion. The obtained results, in addition to applied value, allow us to propose a hypothesis on the pathogenetic value of the expression of NKG2D receptors by CTLs and the possibility of interrelation of this mechanism with the peculiarities of the processes of reprogramming of the CTL to NKT, the formation of Tregs, the development of immunological memory in HFRS.
Keywords: hemorrhagic fever with renal syndrome; cytotoxic T-lymphocytes; regulatory T-cells; NKG2D-receptor
Received 12.11.2022. Accepted 16.01.2023.
For citation: Ivanov M.F., Balmasova I.P., Zhestkov A.V., Konstantinov D.Yu., Malova E.S. Expression of NKG2D by cytotoxic T lymphocytes as a possible mechanism of hemorrhagic fever with renal syndrome immunopathogenesis. Immunologiya. 2023; 44 (1): 93-102. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2023-44-1-93-102 (in Russian)
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Authors' contribution. Concept and design of the study - Ivanov M.F., Balmasova I.P., Zhestkov A.V.; data collection and processing - Ivanov M.F., Konstantinov D.Yu.; statistical data processing - Ivanov M.F.; text writing -Ivanov M.F.; article editing - Balmasova I.P., Malova E.S.
For correspondence
Mikhail F. Ivanov -PhD, Associate Professor of the General and Clinical Microbiology, Immunology and Allergology Dept. of SamSMU MOH of Russia, Samara, Russian Federation E-mail: timerman_1972@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-2528-0091
Введение
Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) - острая зоонозная вирусная инфекция, формирующая эндемичные очаги по всему земному шару [1]. Ежегодно в мире регистрируется около 100 000 случаев ГЛПС [2], большинство из них приходится на Китай, Корею и Россию [3]. В России ГЛПС имеет самый высокий уровень заболеваемости среди всех регистрируемых зоонозных вирусных инфекций [4].
ГЛПС вызывают РНК-содержащие хантавирусы, принадлежащие к порядку БипуаУ1га1а\ семейству ИаМаут-йаг, роду Ог1кокаМау1гш. В настоящее время известно более 80 серологически и генетически отличающихся друг от друга типов хантавирусов, распространение которых носит природно-очаговый характер. Из них 25 типов обладают патогенностью для человека [5, 6].
У человека хантавирусы инфицируют преимущественно эндотелиальные клетки капилляров и мелких
сосудов и реплицируются в них, не оказывая при этом цитопатического эффекта [7]. Была установлена также способность хантавирусов активировать калликреин-кининовую систему с высвобождением брадикинина как потенциального индуктора сосудистой проницаемости [8]. В почечных клубочках зарегистрирован разрыв контактов между эндотелиальными клетками, инфицированными хантавирусами [9].
ГЛПС характеризуется циклическим течением и многообразием клинических вариантов с выраженным геморрагическим синдромом и стойкой почечной недостаточностью [5]. Клинически различают следующие периоды болезни: инкубационный (в среднем 2-3 нед), лихорадочный (начальный, общетоксический), продолжающийся в среднем от 3 до 7 дней; олигоури-ческий (в среднем 6-12 дней), полиурический (в среднем 6-14 дней), период реконвалесценции (ранний -до 2 мес и поздний - до 2-3 лет) [10, 11].
Определяя роль иммунных реакций в патогенезе ГЛПС, очень многие исследователи подчеркивают, что хантавирусная инфекция приводит к чрезмерной активации иммунной системы, включая выраженные цито-киновые реакции и повреждающее действие цитотокси-ческих лимфоцитов [12, 13]. Среди клеток врожденного иммунитета при ГЛПС особое внимание исследователей привлекают натуральные киллеры (НК), занимающие особое место в патогенезе ГЛПС, особенно в развитии капилляротоксического синдрома [12].
Что касается адаптивного иммунного ответа на хан-тавирусы, то реакции, опосредованные В-лимфоцитами, довольно детально изучены, проявляются выработкой антител разных классов, специфичных к возбудителю, что в значительной степени определяет значение серологических методов в современной диагностике ГЛПС [14]. Т-клеточный адаптивный иммунный ответ при ГЛПС, как и при других вирусных инфекциях, выполняет двоякую роль. С одной стороны, он способствует элиминации вирусного возбудителя путем запуска гуморальных и клеточных иммунных реакций с участием Т-хелперной популяции (СБ3+СБ4+), а с другой - усугубляет повреждение органов и тканей с участием цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ, СБ3+СБ8+) [15, 16].
Отмечено, что наиболее выраженную реакцию при ГЛПС дают СБ8+-Т-лимфоциты (ЦТЛ) [17], что сопровождается значительной инфильтрацией ткани почек этими клетками [13]. В эксперименте показана роль ЦТЛ в развитии почечной гематурии [18]. В то же время в особенностях и механизмах иммунного ответа с участием ЦТЛ остается еще очень много белых пятен. Недостаточно изученной до сих пор остается и роль регуляторных Т-лимфоцитов (Трег), дифферен-цировка и иммуносупрессорная активность которых связана с экспрессией гена ЕОХР3 [19]. Рост числа Трег при ГЛПС отмечен как в клинических наблюдениях, так и в эксперименте [20]. Это явление имеет неоднозначное трактование. Некоторые авторы оценивают данную особенность иммунного реагирования на
хантавирусы как фактор, снижающий воспалительно-деструктивные процессы при ГЛПС [21], в то же время есть точка зрения, что именно рост числа ГохР3+-Трег с их противовоспалительным эффектом определяет тяжесть течения хантавирусной инфекции [20]. Решение этой проблемы имеет не только прикладное, но и теоретическое значение в контексте развернувшейся в последние годы широкой дискуссии о соотношении патогенетического и протективного значения воспалительных реакций при патологических процессах различной этиологии [22].
В целом следует подчеркнуть, что при всем интересе исследователей к иммунопатогенезу ГЛПС накопленные к настоящему времени сведения носят отрывочный характер и плохо сопоставляются друг с другом, что нарушает целостность представлений о том, что происходит с иммунным ответом при ГЛПС. В связи с этим целью данного исследования стало определение взаимосвязи между фенотипическими признаками лимфоцитов врожденного и адаптивного иммунитета с их цитотоксическими и иммунорегуляторными свойствами на разных стадиях развития инфекционного процесса при ГЛПС.
Материал и методы
Участники исследования. В исследование включены 80 человек, которые составили 2 группы исследования: основную и группу сравнения. В основную группу входили 65 пациентов с верифицированным диагнозом ГЛПС, которые наблюдались в инфекционном отделении № 1 клиник Самарского государственного медицинского университета (СамГМУ). Среди пациентов основной группы 24 человека поступили в стационар на 2-3-й дни болезни (в лихорадочный период), 41 человек - на 5-8-й дни болезни (в олигоурический период), все пациенты покидали стационар на 2-3-й неделе периода реконвалесценции. Группа сравнения состояла из 15 доноров отделения переливания крови клиник СамГМУ В соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации от всех обследованных лиц получено информированное согласие на участие в исследовании, а программа исследований одобрена на заседании этического комитета СамГМУ (протокол № 204 от 11.12.2019).
В обеих группах число женщин было в 1,5 раза больше, чем мужчин. Средний возраст пациентов составлял 42,2 ± 12,1 лет, средний возраст лиц, включенных в группу сравнения, - 40,6 ± 14,9 лет. Начиная с 4-5-го дня заболевания у всех пациентов с ГЛПС проводилось серологическое исследование с использованием реакции непрямой иммунофлуоресценции (РНИФ) в парных образцах сыворотки с целью верификация диагноза заболевания. Используя клинические и лабораторные данные, устанавливали периоды ГЛПС, в каждый из них проводили исследование крови пациентов иммунологическими методами (иногда неоднократно).
Лабораторные исследования. Процентное соотношение разных категорий лейкоцитов (лейкоформула) устанавливалось на гематологическом анализаторе DxH 500 (Beckman Coulter, США). При расчете абсолютных значений числа лимфоцитов разных фенотипов учитывалось, что медиана общего числа лейкоцитов в крови пациентов с ГЛПС в разные периоды составляла 10 • 106 клеток/л, в группе сравнения - 6,2 • 106 клеток/л.
Иммунологические лабораторные исследования по фенотипированию лимфоцитов проводили в отделе лабораторной диагностики Самарского диагностического центра. Материалом для исследования являлись образцы венозной крови. Забор крови проводился у пациентов утром натощак в количестве 5 мл в пробирки Vacuum Tube EDTA.K3 (Shandong Chengwu Medical Products Factory, China). Исследование крови осуществлялось в течение 2 ч после забора.
Фенотипирование лимфоцитов проводилось методом проточной цитофлуориметрии с использованием цитофлуориметра BD FACSCanto II (Becton Dickinson, США) с помощью моноклональных антител (МкАт) BD Biosciences (США) в соответствии с инструкцией по применению прибора и МкАт.
Автоматизированное окрашивание лимфоцитов проводилось с использованием стандартизированного комплекта МкАт BD Multitest 6-Color TBNK Reagent (BD Biosciences, США), содержащего меченые PerCP-Cy5.5 anti-CD45 МкАт, меченые FITC anti-CD3 МкАт, меченые PE-Cy7 anti-CD4 МкАт, меченые APC-Cy7 anti-CD8 МкАт, меченые APC anti-CD19 МкАт, меченые PE anti-CD16/anti-CD56 МкАт. Определение содержания регу-ляторных Т-клеток, НКТ, лимфоцитов, экспрессирую-щих CD25 и CD314, проводилось в отдельных пробах с использованием пермеабилизирующих компонентов и следующих МкАт (IOTest, Beckman Coulter, США): меченые РЕ-Су5 anti-CD3, меченые РЕ anti-OT25; меченые РЕ-Су5 anti-CD56; меченые РЕ anti-CD314; меченые FITC anti-FoxP3.
Проводилось изучение процентного содержания среди лимфоцитов (CD45+) крови и абсолютного числа (клеток • 109/л) следующих фенотипов лимфоцитов: (1) CD19+ (В-лимфоциты); (2) CD3+ (Т-лимфоциты); (3) СD3+CD4+ (Т-хелперы); (4) СD3+CD8+ (ЦТЛ); (5) Œ3+CD4+FoxP3+ (СD4+-Трег); (6) СD3+CD8+FoxP3+ (СD8+-Трег); (7) CD3+CD56+ (натуральные киллер-ные Т-лимфоциты, НКТ); (8) CD3^D16+CD56+ (натуральные киллеры, НК); (9) CD3+CD25+ (Т-лимфо-циты, экспрессирующие рецептор активации CD25); (10) CD3+CD8+CD314+ (ЦТЛ, экспрессирующие рецептор активации NKG2D); (11) CD16+CD56+CD314+ (НК, экспрессирующие рецептор активации NKG2D).
Cтатистическую обработку данных выполняли с помощью пакета статистических программ SPSS (версия 21) в соответствии с инструкцией по его применению. В связи с отсутствием нормального распределения данных были использованы методы непараметрической описательной статистики (медиана, минимум, макси-
мум), сравнительной статистики (критерий Манна-Уитни), корреляционный анализ (коэффициент корреляции Спирмена).
Результаты
Результаты анализа относительного и абсолютного содержания в крови В- и Т-лимфоцитов, субпопуляций последних, а также экспрессии активационного маркера СБ25 Т-лимфоцитами и лектинового активационного маркера С-типа ККв2Б (СБ314) натуральными киллерами и ЦТЛ у пациентов с ГЛПС в разные периоды заболевания в сопоставлении с группой сравнения представлены на рис. 1.
Как следует из рис. 1, практически все тестированные показатели иммунограмм пациентов с ГЛПС на том или ином этапе заболевания являются информативными и показывают достоверные различия при сопоставлении с данными в группе сравнения. При этом тенденции изменения относительных и абсолютных значений показателей полностью совпадают, но относительные показатели в ряде случаев выявляют больший диапазон достоверных различий.
В начальный лихорадочный период ГЛПС, когда у пациента преобладают симптомы общей интоксикации, гипотония, начинают появляться геморрагические нарушения, иммунологические сдвиги были минимальными и проявлялись достоверным нарастанием содержания в крови лимфоцитов трех фенотипов: ЦТЛ, экспрессиру-ющих рецептор активации КК02Б (СВ3+СБ8+СБ314+), регуляторных СБ4+- и СБ8+-Т-клеток (СБ3+СБ4+РохР3+ и СБ3+СЭ8+РохР3+). Отмечена тенденция к росту общего числа ЦТЛ, но она не была достоверной. Значительное нарастание содержания Трег уже в начальном периоде заболевания, не характерное для большинства острых инфекций, является основной иммунологической особенностью ГЛПС в этот период.
Олигоурический период ГЛПС у пациентов характеризуется выраженностью признаков геморрагических нарушений с развитием острой почечной недостаточности, сопровождающейся снижением диуреза вплоть до анурии. В этот период значительно расширяется спектр наблюдаемых иммунологических сдвигов в виде роста содержания в крови НК-клеток (СБ16+СБ56+) и В-лимфоцитов (СБ19+) на фоне падения содержания активированных СБ25+-Т-лимфоцитов. Еще больше возрастает содержание ККв2Б+-ЦТЛ, регуляторных СБ4+- и СБ8+-Т-клеток. Особенностью иммунного ответа при ГЛПС на данном этапе инфекционного процесса является выраженное преобладание у ЦТЛ ККв2Б+-фенотипа.
В полиурический период ГЛПС состояние пациентов несколько улучшается, а на смену олигоурии приходит полиурия. В этот период наблюдается максимум иммунологических сдвигов, к числу которых относятся: достоверное снижение содержания в крови Т-лимфоцитов, в том числе Т-хелперов; снижение содержания Т-клеток, экспрессирующих маркер активации СБ25 (СБ3+СБ26+), и НК-клеток, несущих
CD3+CD8 FoxP3
CD3+CD4+
FoxP3
+**
CD3+CD8 CD314
Лихорадочный период
CD19+ 600%
CD3+CD25+
CD3+CD4+
CD3+CD8+
CD3+CD8 FoxP3
CD3+CD4+
FoxP3
+**
Олигоурический период
CD19+* 500%
CD3+CD8+ CD314+*
CD3+CD25
+*
CD3+CD4+
CD3+CD8+
Полиурический период
CD19+
500%
CD3+CD8+ FoxP3+** гч /1/ / \ / '// / ' // /11 / / ' \ / CD3+CD4+ [ / 400% 300% 200% 100% 0% * ^ -У \ \ ' \ ) CD3+*
FoxP3+** \ \ \ \ ч\ N. \ ^ \/» / —^ \
CD3+CD8+ CD314+** CD3+C
CD3+CD4+
FoxP3
FoxP3+
Период реконвалесценции
CD19+ 500%
CD3+CD8 CD314
CD3+CD4+
CD3+CD25+
CD3+CD25+
CD3+CD4+
— Группа сравнения ГЛПС, % - - - - ГЛПС, абс.
Рис. 1. Проценты отклонения медиан относительного и абсолютного содержания отдельных фенотипов лимфоцитов в крови пациентов с геморрагической лихорадкой с почечным синдромом (ГЛПС) от данных в группе сравнения, принятых за 100 %, на разных стадиях инфекционного процесса * - достоверность межгрупповых различий.
маркер активации ЖШБ (СВ16+СБ56+СБ314+); значительное увеличение содержания субпопуляций НКТ (СБ3+СБ56+) и ЦТЛ; уже отмеченное на предыдущих этапах высокое содержание в крови ККв2Б+-ЦТЛ, СБ4+- и СБ8+-Трег. В качестве особенностей иммунной перестройки при ГЛПС в этот период, с нашей точки зрения, следует отметить достоверный рост содержания НКТ на фоне снижения содержания Т-лимфоцитов преимущественно Т-хелперной субпопуляции и ККв2Б+-НК-клеток.
Среди иммунологических признаков в период реконвалесценции при ГЛПС остаются значимыми продолжающееся падение содержания Т-лимфоци-тов и ККв2Б+-НК на фоне сохраняющегося высокого содержания в крови НКТ, КК02Б+-ЦТЛ, СБ4+-и СБ8+-Трег.
Для более точной интерпретации полученных отклонений был проведен корреляционный анализ (коэффициент корреляции Спирмена г), результаты которого с включением числа нейтрофильных фагоцитов и моноцитов в крови показаны на рис. 2.
Как следует из рис. 2, содержание нейтрофильных гранулоцитов в крови было корреляционно связано с содержанием СБ19+-В-лимфоцитов и СБ3+СБ4+-Т-хелперов (положительные корреляции), а также с содержанием СБ3+СБ8+-ЦТЛ (отрицательная корреляция), что в полной мере соответствует закономерностям развития иммунного ответа при острых инфекционных заболеваниях вирусной природы.
Что касается взаимосвязи численности Т-лимфо-цитов различной субпопуляционной принадлежности, можно отметить следующее. Общее число СБ3+-
Рис. 2. Достоверные корреляционные связи между клетками врожденного и адаптивного иммунитета у пациентов с геморрагической лихорадкой с почечным синдромом
Т-лимфоцитов было связано прямой корреляцией с числом СВ3+СБ8+-ЦТЛ и обратной - с содержанием в крови СБ3+СБ8+РохР3+-Трег.
Фенотипический анализ механизмов активации СБ3+СБ8+-ЦТЛ показывает довольно высокий уровень отрицательной корреляции с числом клеток, экс-прессирующих молекулы активации СБ25, и еще более высокий уровень положительной корреляции с числом этих клеток, экспрессирующих молекулы активации лектиновой природы ККв2Б (СБ314). При этом число ЦТЛ прямо коррелировало с числом моноцитов и НКТ, а число последних, в свою очередь, с числом НК.
Интересным оказался характер корреляционных связей с участием регуляторных Т-клеток. Число этих лимфоцитов показывало прямую корреляцию с числом моноцитов крови. Кроме того, отмечены положительная взаимосвязь численного содержания в крови разных фенотипов Трег между собой, а также отрицательная корреляция числа Трег обоих фенотипов с числом
ККв2Б+-НК, которое в кровотоке было в значительной мере снижено, судя по предыдущему фрагменту исследования.
Таким образом, анализ фенотипического состава лимфоцитов крови при ГЛПС показывает преобладание клеточных реакций с участием ЦТЛ и явлений иммуно-супрессии, связанных со значительным ростом содержания в крови регуляторных Т-клеток при их негативной корреляции с общим числом Т-лимфоцитов и содержанием ККв2Б+-НК. Роль Трег (особенно СБ8+) и ЦТЛ (особенно ККв2Б+) следует подчеркнуть как важнейшую особенность ГЛПС, поскольку их количественный рост уже на начальных этапах заболевания не характерен для большинства острых инфекционных процессов и, предположительно, определяется свойствами ханта-вирусов. Много вопросов вызывает и наличие не отмеченной ранее в литературе положительной корреляции между числом ЦТЛ и НКТ.
Обсуждение
В контексте цели исследования специального обсуждения заслуживают зарегистрированные нами характерные особенности адаптивного иммунного ответа при ГЛПС, проявляющиеся уже на начальных этапах заболевания и не отмеченные другими исследователями. Речь идет о наиболее выраженном росте числа регуля-торных Т-клеток с фенотипом СБ8+ и ЦТЛ, экспрес-сирующих лектиновый рецептор активации ККв2Б (СБ314+).
Патогенетическое значение нарастания числа Трег при ГЛПС, как и при других вирусных инфекциях, на ранних этапах заболевания и его связь с тяжестью течения инфекционного процесса уже отмечались другими исследователями [23], но мы подошли к этой проблеме с учетом дифференцирования функций Трег фенотипов СБ4+ и СБ8+ .
Суммируя данные литературы, посвященные дифференцированному подходу к оценке функционального значения СБ4+- и СБ8+-Трег безотносительно к ГЛПС, можно констатировать, что первыми зарегистрированными супрессорными клетками были СБ8+-Трег, но затем из-за низкого содержание РохР3+-клеток среди субпопуляции СБ8+-Т-лимфоцитов исследования были сосредоточены почти исключительно на СБ4+-Трег [24]. СБ4+-Трег конститутивно экспрес-сируют 1Ь-2Яа (СБ25), ингибируют продукцию ИЛ-2 и способствуют остановке клеточного цикла СБ4+-и СБ8+-Т-клеток по механизму, который требует межклеточного контакта [25]. Особенно сильное супрес-сорное воздействие СБ4+СБ25+-Трег оказывают в ходе «слабых» аутоспецифических реакций, тем самым препятствуя развитию аутоиммунных процессов. В то же время СБ4+-Трег ограничивают «сильные» ТЫ-ответы, специфичные к микробным антигенам, что трактуется с точки зрения избегания чрезмерных воспалительных реакций и серьезных повреждений клеток хозяина [26].
СБ8+-Трег обладают гораздо более выраженной су-прессорной активностью, которая реализуется не только контактным путем, но и через секрецию таких цито-кинов, как ИФН-у, ИЛ-10, ИЛ-34, ТФРр [24, 27]. Большинство СБ8+-Трег имеют тимусное происхождение и связаны с процессом дифференцировки центральных клеток памяти [27]. Формирование и значительное нарастание пула индуцибельных эффекторных СБ8+-Трег и СБ8+-Трег памяти у человека наблюдается при воздействии на Т-клетки ИЛ-15 и ИЛ-2 в низких дозах [24]. В механизмы действия этих клеток входит модуляция баланса регуляторных и эффекторных Т-клеток (в первую очередь с участием ИЛ-34) путем дифференцировки моноцитов в регуляторные макрофаги, которые, в свою очередь, могут индуцировать как СБ4+-, так и, особенно, СБ8+-Трег, ответственные в том числе за развитие иммунологической памяти [27].
В доступной литературе мы не обнаружили сведений, отражающих дифференцированный подход к оценке патогенетической роли СБ4+- и СБ8+-Трег при ГЛПС. Однако полученные нами данные позволяют вы-
сказать гипотезу о его целесообразности, поскольку при анализе корреляционных взаимосвязей только СБ8+-Трег проявляли негативную корреляцию с общим числом Т-лимфоцитов, чем принципиально отличались от СБ4+-Трег.
Для объяснения этого феномена мы обратили внимание на тот факт, что гомеостаз зависит от специфического рецептора этих клеток (ТСЯ). При этом стимуляция Т-лимфоцитов через ТСЯ необходима для подавления индукции Трег, пока установленная только для СБ4+-фенотипа [28]. Механизм этого явления неясен. Мы предполагаем, что в индукцию Трег, по крайней мере, СБ8+, при ГЛПС могут быть вовлечены ЦТЛ, экс-прессирующие рецептор ККв2Б.
ККв2Б - один из наиболее хорошо охарактеризованных лектиноподобных рецепторов С-типа. Экспрессия белков ККв2Б на клеточной поверхности требует их ассоциации с адапторными белками для стабилизации рецепторного комплекса. Экспрессия ККв2Б у человека наблюдается преимущественно на НК и ЦТЛ, реже на НКТ и у5Т-клетках. Функции адапторных белков во всех случаях выполняют БЛР10, а у ЦТЛ в рецептор-ный комплекс входит еще и специфический рецептор (ТСЯ). Лиганды ККв2Б не обнаружены на поверхности здоровых клеток. Их индукцию часто приписывают клеточному «стрессу», например вследствие инфицирования клеток вирусами [29]. Хотя ККв2Б экспрессиру-ется на всех наивных СБ8+-Т-клетках человека, он не может костимулировать ТСЯ-индуцированную активацию покоящихся ЦТЛ, а делает это только после того, как Т-клетки были активированы [30].
Роль ККв2Б в костимуляции ТСЯ в качестве механизма функциональной взаимосвязи между ЦТЛ и Трег, принадлежащими к фенотипу СБ8+, до сих пор не рассматривалась. В то же время установлено, что после преобразования костимулирующего сигнала с участием ТСЯ и ККв2Б ЦТЛ приобретают способность к цитолизу ККв2Б-зависимым и ТСЯ-независимым способом [29], т. е. доля специфических реакций по элиминации антигена с участием ЦТЛ значительно снижается. В результате антигенная нагрузка на иммунную систему начинает возрастать, что приводит к увеличению представительства пула СБ8+-Трег в организме человека [31], что мы и наблюдали в наших исследованиях при ГЛПС.
В дополнение к своей ТСЯ-костимулирующей активности МК02Б, экспрессируемые ЦТЛ, принимают участие в формировании СБ8+-клеток памяти [32]. Интересно, что процесс активации таких клеток памяти осуществляется только при определенных условиях с участием цитокинов, которые превращают эти клетки в НКТ. В таком случае они устраняют клетки-мишени путем КК02Б-опосредованного механизма без участия ТСЯ [32]. Более того, существуют доказательства, что НКТ, образующиеся из СБ8+-Т-лимфоцитов по ККв2Б-зависимому механизму, приобретают иммуносупрес-сорный фенотип [33]. Эти сведения в полной мере соответствуют полученным нами результатам, согласно
которым достоверный рост числа НКТ наблюдается только начиная с полиурического периода, когда число ККв2Б+-ЦТЛ достигает максимума, а число СБ8+-Трег начинает снижаться, при этом иммуносупрессорный эффект, предположительно, начинает поддерживаться с участием НКТ.
Заключение
Проведенные исследования показали, что иммунологическая перестройка в ответ на инфицирование человека хантавирусами с развитием ГЛПС приводит к развитию целого ряда уникальных механизмов перепрограммирования клеток иммунной системы, в первую очередь субпопуляции СБ8+-Т-лимфоцитов. Ведущими игроками этой перестройки уже на начальных этапах
инфекционного процесса становятся ЦТЛ, участвующие в элиминации вируса через цитолиз инфицированных клеток эндотелия, а также Трег СБ4+- и, особенно, СБ8+-фенотипов, ограничивающие в силу иммуносу-прессорного эффекта развитие системного воспаления. В преобразованиях, сопровождающих иммунный ответ на хантавирусы с участием указанных клеток, важную роль приобретает ККв2Б-зависимый механизм, а основными итогами этого, согласно нашим предположениям, являются усиление адаптивных механизмов формирования иммунологической памяти и перенос акцента в элиминации возбудителя на ТСЯ-независимые реакции, в том числе с участием вновь формирующихся НКТ, поддерживающих иммуносупрессорный ответ, необходимый для успешного завершения острого инфекционного процесса.
■ Литература
1. Yashina L.N., Hay J., Smetannikova N.A., Kushnareva T.V., Iunikhina O.V., Kompanets G.G. Hemorrhagic fever with renal syndrome in Vladivostok city, Russia. Front Public Health. 2021; 9: 620279. DOI: https://www.doi.org/10.3389/fpubh.2021.620279
2. Zhang Y., Li X.H., Jiang H., Huang C.X., Wang P.Z., Mou D.L., Sun L., Xu Z., Wei X., Bai X.F. Expression of L protein of Hantaan virus 84FLi strain and its application for recovery of minigenomes. APMIS. 2008; 116: 1089-96. DOI: https://www.doi.org/10.1111/j.1600-0463.2008.01011.x
3. Yu H.T., Jiang W., Du H., Xing Y., Bai G., Zhang Y., Li Y., Jiang H., Zhang Y., Wang J., Wang P., Bai X. Involvement of the Akt/NF-kB pathways in the HTNV-Medicated increase of IL-6, CCL5, ICAM-1, and VCAM-1 in HUVECs. PLoS ONE. 2014; 9: e93810. DOI: https:// www.doi.org/10.1371/journal.pone.0093810
4. Tkachenko E.A., Ishmukhametov A.A., Dzagurova T.K., Bernsh-tein A.D., Morozov V.G., Siniugina A.A., Kurashova S.S., Balkina A.S., Tkachenko P.E., Kruger D.H., Klempa B. Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome, Russia. Emerg Infect Dis. 2019; 25 (12): 2325-8. DOI: https:// www.doi.org/10.3201/eid2512.181649
5. Валишин Д. А., Шестакова И.В., Мурзабаева Р.Т., Иванис В. А., Суздальцев А.А., Фазылов В.Х. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом у взрослых. Клинические рекомендации. Некоммерческое партнерство «Национальное научное общество инфекционистов», 2016. 49 с.
6. Guterres A., de Oliveira C.R., Fernandes J., de Lemos R.S.E. The mystery of the phylogeographic structural pattern in rodent-borne hantaviruses. Mol Phylogenet Evol. 2019; 136: 35-43. DOI: https://www.doi. org/10.1016/j.ympev.2019.03.020
7. Pensiero M.N., Sharefkin J.B., Dieffenbach C.W., Hay J. Hantaan virus infection of human endothelial cells. J Virol. 1992; 66 (10): 5929-36. DOI: https://www.doi.org/10.1128/JVI.66.10.5929-5936.1992
8. Taylor S.L., Wahl-Jensen V., Copeland A.M., Jahrling P.B., Schmaljohn C.S. Endothelial cell permeability during hantavirus infection involves factor XII-dependent increased activation of the kallikrein-ki-nin system. PLoS Pathog. 2013; 9 (7): e1003470. DOI: https://www.doi. org/10.1371/journal.ppat.1003470
9. Krautkrаmer E., Grouls S., Stein N., Reiser J., Zeier M. Pathogenic old world hantaviruses infect renal glomerular and tubular cells and induce disassembling of cell-to-cell contacts. J Virol. 2011; 85 (19): 9811-23. DOI: https://www.doi.org/10.1128/JVI.00568-11
10. Goeijenbier M., Wagenaar J., Goris M., Martina B., Hent-tonen H., Vaheri A, Reusken C, Hartskeerl R, Osterhaus A, Van Gorp E. Rodent-borne hemorrhagic fevers: under-recognized, widely spread and preventable - epidemiology, diagnostics and treatment. Crit Rev Micro-biol. 2013; 39 (1): 26-42. DOI: https://www.doi.org/10.3109/104084 1X.2012.686481
11. Jonsson C.B., Figueiredo L.T., Vapalahti O. A global perspective on hantavirus ecology, epidemiology, and disease. Clin Microbiol Rev. 2010; 23 (2): 412-41. DOI: https://www.doi.org/10.1128/CMR.00062-09
12. Bjorkstrom N.K., Lindgren T., Stoltz M., Fauriat C., Braun M., Evander M., Michaelsson J., Malmberg K.J., Klingstrom J., Ahlm C., Ljunggren H.G. Rapid expansion and long term persistence of elevated NK cell numbers in humans infected with hantavirus. J Exp Med. 2011; 208 (1): 13-21. DOI: https://www.doi.org/10.1084/jem.20100762
13. Schonrich G., Rang A., LUtteke N., Raftery M.J., Charbon-nel N., Ulrich R.G. Hantavirus-induced immunity in rodent reservoirs and humans. Immunol Rev. 2008; 225: 163-89. DOI: https://www.doi. org/10.1111/j.1600-065X.2008.00694.x
14. Морозов В.Г., Ишмухаметов А. А., Дзагурова Т.К., Ткаченко Е. А. Клинические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом в России. Медицинский совет. 2017; (5): 156-61. DOI: https://www.doi.org/10.21518/2079-701X-2017-5-156-161
15. Rouse B.T., Sehrawat S. Immunity and immunopathology to viruses: what decides the outcome? Nat Rev Immunol. 2010; 10 (7): 514-26. DOI: https://www.doi.org/10.1038/nri2802
16. Terajima M., Ennis F.A. T cells and pathogenesis of hantavirus cardiopulmonary syndrome and hemorrhagic fever renal syndrome. Viruses. 2011; 3 (7): 1059-73. DOI: https://www.doi.org/10.3390/v3071059
17. Lindgern T., Ahlm C., Mohamed N., Evander M., Ljung-gren H.G., Bjorkstrom N.K. Longitudinal analysis of the human T cell response during acute hantavirus infection. J Virol. 2011; 85 (19): 10252-60. DOI: https://www.doi.org/10.! 128/JVI.05548-11
18. Shimizu K., Yoshimatsu K., Taruishi M., Tsuda Y., Arikawa J. Involvement of CD8+ T cells in the development of renal hemorrhage in a mouse model of hemorrhagic fever with renal syndrome. Arch Virol. 2018; 163 (6): 1577-84. DOI: https://www.doi.org/10.1007/s00705-018-3786-x
19. Донецкова А.Д., Митин А.Н. Роль транскрипционных факторов foxo в поддержании гомеостаза Т-лимфоцитов. Иммунология. 2017; 38 (3): 160-7. DOI: https://www.doi.org/10.18821/0206-4952-2017-38-3-160-167
20. Li X., Du N., Xu G., Zhang P., Dang R., Jiang Y., Zhang K. Expression of CD206 and CD163 on intermediate CD14++CD16+ monocytes are increased in hemorrhagic fever with renal syndrome and are correlated with disease severity. Virus Res. 2018; 253: 92-102. DOI: https://www.doi. org/10.1016/j.virusres.2018.05.021
21. Jiang H., Du H., Wang L.M., Wang P.Z., Bai X.F. Hemorrhagic fever with renal syndrome: Pathogenesis and clinical picture. Front Cell Infect Microbiol. 2016; 6: 1-14. DOI: https://www.doi.org/10.3389/ fcimb.2016.00001
22. Хаитов М.Р., Продеус А.П., Козлов И.Г. Воспаление - друг или враг? Иммунология. 2021; 42 (6): 670-6. DOI: https://www.doi. org/10.33029/0206-4952-2021-42-6-670-676
23. Flippe L., Bezie S., Anegon I., Guillonneau C. Future prospects for CD8+ regulatory T cells in immune tolerance. Immunol Rev. 2019; 292 (1): 209-24. DOI: https://www.doi.org/10.1111/imr.12812
24. Shevach E.M. CD4+CD25+ suppressor T cells: more questions than answers. Nat Rev Immunol. 2002; 2 (6): 389-400. DOI: https://www. doi.org/10.1038/nri821
25. Oldenhove G., de Heusch M., Urbain-Vansanten G., Urbain J., Maliszewski C., Leo O., Moser M. CD4+ CD25+ regulatory T cells control T helper cell type 1 responses to foreign antigens induced by mature dendritic cells in vivo. J Exp Med. 2003; 198 (2): 259-66. DOI: https://www. doi.org/10.1084/jem.20030654
26. Bezie S., Picarda E., Ossart J., Tesson L., Usal C., Renaudin K., Anegon I., Guillonneau C. IL-34 is a Treg-specific cytokine and mediates transplant tolerance. J Clin Invest. 2015; 125 (10): 3952-64. DOI: https:// www.doi.org/10.1172/JCI81227
27. Liu Q., Zheng H., Chen X., Peng Y., Huang W., Li X., Li G., Xia W., Sun Q., Xiang A.P. Human mesenchymal stromal cells enhance the immunomodulatory function of CD8(+)CD28(-) regulatory T cells. Cell Mol Immunol. 2015; 12 (6): 708-18. DOI: https://www.doi.org/10.1038/cmi.2014.118
28. Sakaguchi S., Sakaguchi N., Shimizu J., Yamazaki S., Sakihama T., Itoh M., Kuniyasu Y., Nomura T., Toda M., Takahashi T. Immunologic tolerance maintained by CD25+ CD4+ regulatory T cells: their common role in controlling autoimmunity, tumor immunity, and transplantation tolerance. Immunol Rev. 2001; 182: 18-32. DOI: https://www.doi.org/10.1034/ j.1600-065x.2001.1820102.x
29. Lanier L.L. NKG2D receptor and its ligands in host defense. Cancer Immunol Res. 2015; 3 (6): 575-82. DOI: https://www.doi. org/10.1158/2326-6066.CIR-15-0098
30. Verneris M.R., Karami M., Baker J., Jayaswal A., Negrin R.S. Role of NKG2D signaling in the cytotoxicity of activated and expanded CD8+ T cells. Blood. 2004; 103 (8): 3065-72. DOI: https://www.doi. org/10.1182/blood-2003-06-2125
31. Ligocki A.J., Niederkorn J.Y. Advances on non-CD4 + Foxp3+ T regulatory cells: CD8+, type 1, and double negative T regulatory cells in organ transplantation. Transplantation. 2015; 99: 1553-9. DOI: https:// www.doi.org/10.1097/TR0000000000000813
32. Rrajapati K., Rerez C., Rojas L.B.R., Burke B., Guevara-Ratino J.A. Functions of NKG2D in CD8+ T cells: an opportunity for immunotherapy. Cell Mol Immunol. 2018; 15 (5): 470-9. DOI: https:// www.doi.org/10.1038/cmi.2017.161
33. Correia M.R., Costa A.V., Uhrberg M., Cardoso E.M., Arosa F.A. IL-15 induces CD8+ T cells to acquire functional NK receptors capable of modulating cytotoxicity and cytokine secretion. Immunobiology. 2011; 216 (5): 604-12. DOI: https://www.doi.org/10.1016Zj.imbio.2010.09.012
■ References
1. Yashina L.N., Hay J., Smetannikova N.A., Kushnareva T.V., Iunikhina O.V., Kompanets G.G. Hemorrhagic Fever With Renal Syndrome in Vladivostok City, Russia. Front Public Health. 2021; 9: 620279. DOI: https://www.doi.org/10.3389/fpubh.2021.620279
2. Zhang Y., Li X.H., Jiang H., Huang C.X., Wang P.Z., Mou D.L., Sun L., Xu Z., Wei X., Bai X.F. Expression of L protein of Hantaan virus 84FLi strain and its application for recovery of minigenomes. APMIS. 2008; 116: 1089-96. DOI: https://www.doi.org/10.1111/j.1600-0463.2008.01011.x
3. Yu H.T., Jiang W., Du H., Xing Y., Bai G., Zhang Y., Li Y., Jiang H., Zhang Y., Wang J., Wang P., Bai X. Involvement of the Akt/NF-kB pathways in the HTNV-Medicated increase of IL-6, CCL5, ICAM-1, and VCAM-1 in HUVECs. PLoS ONE. 2014; 9: e93810. DOI: https:// www.doi.org/10.1371/journal.pone.0093810
4. Tkachenko E.A., Ishmukhametov A.A., Dzagurova T.K., Bernsh-tein A.D., Morozov V.G., Siniugina A.A., Kurashova S.S., Balkina A.S., Tkachenko P.E., Kruger D.H., Klempa B. Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome, Russia. Emerg Infect Dis. 2019; 25 (12): 2325-8. DOI: https:// www.doi.org/10.3201/eid2512.181649
5. Valishin D.A., Shestakova I.V., Murzabaeva R.T., Ivanis V.A., Suzdaltsev A.A., Fasilov V.H. Hemorrhagic fever with renal syndrome in adults. Clinical guidelines. Non-Profit Partnership «National Scientific Society of Infectious Disease Specialists», 2016. 49 p. (in Russian)
6. Guterres A., de Oliveira C.R., Fernandes J., de Lemos R.S.E. The mystery of the phylogeographic structural pattern in rodent-borne hanta-viruses. Mol Phylogenet Evol. 2019; 136: 35-43. DOI: https://www.doi. org/10.1016/j.ympev.2019.03.020
7. Pensiero M.N., Sharefkin J.B., Dieffenbach C.W., Hay J. Hantaan virus infection of human endothelial cells. J Virol. 1992; 66 (10): 5929-36. DOI: https://www.doi.org/10.1128/JVI.66.10.5929-5936.1992
8. Taylor S.L., Wahl-Jensen V., Copeland A.M., Peter B Jahrling P.B., Schmaljohn C.S. Endothelial cell permeability during hantavirus infection involves factor XII-dependent increased activation of the kallikrein-ki-nin system. PLoS Pathog. 2013; 9 (7): e1003470. DOI: https://www.doi. org/10.1371/journal.ppat.1003470
9. Krautkramer E., Grouls S., Stein N., Reiser J., Zeier M. Pathogenic old world hantaviruses infect renal glomerular and tubular cells and induce disassembling of cell-to-cell contacts. J Virol. 2011; 85 (19): 9811-23. DOI: https://www.doi.org/10.1128/JVI.00568-11
10. Goeijenbier M., Wagenaar J., Goris M., Martina B., Henttonen H., Vaheri A, Reusken C, Hartskeerl R, Osterhaus A, Van Gorp E. Rodentborne hemorrhagic fevers: under-recognized, widely spread and preventable - epidemiology, diagnostics and treatment. Crit Rev Microbiol. 2013; 39 (1): 26-42. DOI: https://www.doi.org/10.3109/1040841X.2012. 686481
11. Jonsson C.B., Figueiredo L.T., Vapalahti O. A global perspective on hantavirus ecology, epidemiology, and disease. Clin Microbiol Rev. 2010; 23 (2): 412-41. DOI: https://www.doi.org/10.1128/CMR.00062-09
12. Bjorkstrom N.K., Lindgren T., Stoltz M., Fauriat C., Braun M., Evander M., Michaelsson J., Malmberg K.J., Klingström J., Ahlm C., Ljunggren H.G. Rapid expansion and long term persistence of elevated
NK cell numbers in humans infected with hantavirus. J Exp Med. 2011; 208 (1): 13-21. DOI: https://www.doi.org/10.1084/jem.20100762
13. Schonrich G., Rang A., Lutteke N., Raftery M.J., Charbon-nel N., Ulrich R.G. Hantavirus-induced immunity in rodent reservoirs and humans. Immunol Rev. 2008; 225: 163-89. DOI: https://www.doi. org/10.1111/j.1600-065X.2008.00694.x
14. Morozov V.G., Ishmukhametov A.A., Dzagurova T.K., Tkachen-ko E.A. Clinical features of hemorrhagic fever with renal syndrome in Russia. Medical Council. 2017; (5): 156-61. DOI: https://www.doi. org/10.21518/2079-701X-2017-5-156-161 (in Russian)
15. Rouse B.T., Sehrawat S. Immunity and immunopathology to viruses: what decides the outcome? Nat Rev Immunol. 2010; 10 (7): 514-26. DOI: https://www.doi.org/10.1038/nri2802
16. Terajima M., Ennis F.A. T cells and pathogenesis of hantavirus cardiopulmonary syndrome and hemorrhagic fever renal syndrome. Viruses. 2011; 3 (7): 1059-73. DOI: https://www.doi.org/10.3390/v3071059
17. Lindgern T., Ahlm C., Mohamed N., Evander M., Ljung-gren H.G., Bjorkstrom N.K. Longitudinal analysis of the human T cell response during acute hantavirus infection. J Virol. 2011; 85 (19): 10252-60. DOI: https://www.doi.org/10.! 128/JVI.05548-11
18. Shimizu K., Yoshimatsu K., Taruishi M., Tsuda Y., Arikawa J. Involvement of CD8+ T cells in the development of renal hemorrhage in a mouse model of hemorrhagic fever with renal syndrome. Arch Virol. 2018; 163 (6): 1577-84. DOI: https://www.doi.org/10.1007/s00705-018-3786-x
19. Donetskova A.D., Mitin A.N. The role of transcription factors foxo in maintaining the homeostasis of T-lymphocytes. Immunologiya. 2017; 38 (3): 160-7. DOI: https://www.doi.org/10.18821/0206-4952-2017-38-3-160-167 (in Russian)
20. Li X., Du N., Xu G., Zhang P., Dang R., Jiang Y., Zhang K. Expression of CD206 and CD163 on intermediate CD14++CD16+ monocytes are increased in hemorrhagic fever with renal syndrome and are correlated with disease severity. Virus Res. 2018; 253: 92-102. DOI: https://www.doi. org/10.1016/j.virusres.2018.05.021
21. Jiang H., Du H., Wang L.M., Wang P.Z., Bai X.F. Hemorrhagic fever with renal syndrome: Pathogenesis and clinical picture. Front Cell Infect Microbiol. 2016; 6: 1-14. DOI: https://www.doi.org/10.3389/fcimb.2016.00001
22. Khaitov M.R., Prodeus A.P., Kozlov I.G. Inflammation - friend or enemy? Immunologiya. 2021; 42 (6): 670-6. DOI: https://www.doi. org/10.33029/0206-4952-2021-42-6-670-676 (in Russian)
23. Flippe L., Bezie S., Anegon I., Guillonneau C. Future prospects for CD8+ regulatory T cells in immune tolerance. Immunol Rev. 2019; 292 (1): 209-24. DOI: https://www.doi.org/10.1111/imr.12812
24. Shevach E.M. CD4+CD25+ suppressor T cells: more questions than answers. Nat Rev Immunol. 2002; 2 (6): 389-400. DOI: https://www. doi.org/10.1038/nri821
25. Oldenhove G., de Heusch M., Urbain-Vansanten G., Urbain J., Maliszewski C., Leo O., Moser M. CD4+ CD25+ regulatory T cells control T helper cell type 1 responses to foreign antigens induced by mature dendritic cells in vivo. J Exp Med. 2003; 198 (2): 259-66. DOI: https://www. doi.org/10.1084/jem.20030654
26. Bezie S., Picarda E., Ossart J., Tesson L., Usal C., Renaudin K., Anegon I., Guillonneau C. IL-34 is a Treg-specific cytokine and mediates transplant tolerance. J Clin Invest. 2015; 125 (10): 3952-64. DOI: https:// www.doi.org/10.1172/JCI81227
27. Liu Q., Zheng H., Chen X., Peng Y. et al. Human mesenchymal stromal cells enhance the immunomodulatory function of CD8(+)CD28(-) regulatory T cells. Cell Mol Immunol. 2015; 12 (6): 708-18. DOI: https:// www.doi.org/10.1038/cmi.2014.118
28. Sakaguchi S., Sakaguchi N., Shimizu J., Yamazaki S., Sakiha-ma T., Itoh M., Kuniyasu Y., Nomura T., Toda M., Takahashi T. Immu-nologic tolerance maintained by CD25+ CD4+ regulatory T cells: their common role in controlling autoimmunity, tumor immunity, and transplantation tolerance. Immunol Rev. 2001; 182: 18-32. DOI: https://www.doi. org/10.1034/j.1600-065x.2001.1820102.x
29. Lanier L.L. NKG2D receptor and its ligands in host defense. Cancer Immunol Res. 2015; 3 (6): 575-82. DOI: https://www.doi. org/10.1158/2326-6066.CIR-15-0098
Сведения об авторах
Иванов Михаил Федорович - канд. мед. наук, доцент кафедры общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России, Самара, Российская Федерация E-mail: timerman_1972@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-2528-0091
Балмасова Ирина Петровна - д-р мед. наук, проф., зав. лаб. патогенеза и методов лечения инфекционных заболеваний ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: iri.balm@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-8194-2419
Жестков Александр Викторович - д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии ФГБОУ ВО CамГМУ Минздрава России, Самара, Российская Федерация
E-mail: avzhestkov2015@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-3960-830X
Константинов Дмитрий Юрьевич - д-р мед. наук, доцент, зав. кафедрой инфекционных болезней с эпидемиологией ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России, Самара, Российская Федерация E-mail: d.u.konstantinov@samsmu.ru https://orcid.org/0000-0002-6177-8487
Малова Елена Сергеевна - д-р мед. наук, доцент, заместитель директора ООО Медицинская компания «Ге -патолог», Самара, Российская Федерация E-mail: alenamalova@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-5710-3076
30. Verneris M.R., Karami M., Baker J., Jayaswal A., Negrin R.S. Role of NKG2D signaling in the cytotoxicity of activated and expanded CD8+ T cells. Blood. 2004; 103 (8): 3065-72. DOI: https://www.doi. org/10.1182/blood-2003-06-2125
31. Ligocki A.J., Niederkorn J.Y. Advances on non-CD4 + Foxp3+ T regulatory cells: CD8+, type 1, and double negative T regulatory cells in organ transplantation. Transplantation. 2015; 99: 1553-9. DOI: https:// www.doi.org/10.1097/TR0000000000000813
32. Rrajapati K., Rerez C., Rojas L.B.R., Burke B., Guevara-Ratino J.A. Functions of NKG2D in CD8+ T cells: an opportunity for im-munotherapy. Cell Mol Immunol. 2018; 15 (5): 470-9. DOI: https://www. doi.org/10.1038/cmi.2017.161
33. Correia M.R., Costa A.V., Uhrberg M., Cardoso E.M., Arosa F. A. IL-15 induces CD8+ T cells to acquire functional NK receptors capable of modulating cytotoxicity and cytokine secretion. Immunobiology. 2011; 216 (5): 604-12. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.imbio. 2010.09.012
Authors' information
Mikhail F. Ivanov - RhD, Associate Rrof. of the General and Clinical Microbiology, Immunology and Allergology Dept. of the SamSMU fo the MOH of Russia, Samara, Russian Federation
E-mail: timerman_1972@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-2528-0091
Irina P. Balmasova - MD, RhD, Rrof., Head of the Pathogenesis and Treatment Methods of Infectious Diseases Lab. of the A.I. Evdokimov MSUMD of the MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: iri.balm@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-8194-2419
Aleksandr V. Zhestkov - MD, RhD, Rrof., Head of the General and Clinical Microbiology, Immunology and Allergology Dept. of the SamSMU of the MOH of Russia, Samara, Russian Federation E-mail: avzhestkov2015@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-3960-830X
Dmitry Yu. Konstantinov - MD, PhD, Associate Prof., Head of the of Infectious Diseases with Epidemiology Dept. of the SamSMU of the MOH of Russia, Samara, Russian Federation
E-mail: d.u.konstantinov@samsmu.ru https://orcid.org/0000-0002-6177-8487
Elena S. Malova - MD, PhD, Associate Prof., Deputy Director of the Medical Company «Hepatologist», Samara, Russian Federation E-mail: alenamalova@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-5710-3076
