CC BY
2
2. Веселое В. Г. // Металлы. Гигиенические аспекты оценки и оздоровления окружающей среды / Под ред. А. А. Каспарова, Ю. Г. Широкова.— М., 1983.— С. 164-171.
3. ГОСТ 2874—82. Вода питьевая. Гигиенические требования и контроль за качеством.— М., 1983.
4. Гостинский В. Д., Краснопевцева Т. Б. // Гиг. труда,— 1979.— № 7,- С. 30-32.
5. Медуницин Н. В. Повышенная чувствительность замедленного типа.— М., 1983.
6. Методы оценки неспецифической резистентности человека по иммунологическим показателям при массовых гигиенических обследованиях населения: Метод, указания / Сост. Сидоренко Г. И. и др.— М., 1988.
7. Методические рекомендации по изучению состояния здоровья населения в связи с загрязнением атмосферного воздуха выбросами предприятий по производству кормовых белков / Сост. Немыря В. И. и др. М., 1988.
8. Методические рекомендации по изучению кожно-резорб-
тивного действия химических соединений при гигиеническом регламентировании их содержания в воде / Сост. Красовский Г. Н. и др.— М., 1981.
9. Никитин В. М. Справочник методов иммунологии.— Кишинев, 1982.
10. Лысый А. Н., Атишкина Л. М.. Терещеня А. М., Белозор А. В. Ц Гиг. и сан,— 1988,— № 9,— С. 60—62.
11. Ртуть: Совместное издание ВОЗ и Программы ООН по окружающей среде,— М., 1979.
12. Хром и его соединения: (Научный обзор Советской литературы по токсичности и опасности химических веществ).—М., 1984 —С. 43.
Поступила 26.12.90
Summary. Epicutaneous applications of the iron triva-lence caused the sensibilization of mouses. The effect depended on the temperature.
© коллектив авторов, 1992 УДК 614.777:574.64
Г. В. Лайтаренко, Г. Ф. Макарова, В. М. Цыганок ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПДК \-МЕТИЛФОРМАМИДА В ВОДЕ ВОДОЕМОВ
НИИ гигиены, токсикологии и профпатологии Минздрава СССР, Волгоград
N-метилформамид (N-МФА), или метиламид муравьиной кислоты (C2H5NO), относится к классу амидов жирных кислот и представляет собой прозрачную жидкость, хорошо растворимую в воде и органических растворителях. Молекулярная масса 59,07, удельная масса 0,948, температура кипения 180—185 °С. Упругость пара 0,62 мм рт. ст.
N-МФА широко используется в промышленности и в перспективе может применяться как эффективный растворитель и как исходное вещество для синтеза ряда химических соединений. Столь широкое применение N-МФА требует изучения его токсичности в связи с возможностью попадания в окружающую среду.
В проведенном экспериментальном исследовании при оценке вредного влияния N-МФА на органолептические качества воды установлено, что водные растворы N-МФА обладали сладковатым запахом, присущим органическим соединениям (полимерам), интенсивность которого изменялась незначительно в большом интервале концентраций [1]. Порог ощущения запаха при температуре 20 °С соответствовал 4,78 мг/л, практический порог (интенсивность 2 балла) установлен на уровне 17,7 мг/л. Нагревание растворов до 60 °С усиливало запах и снижало порог его ощущения до 3,31 мг/л. Практический порог запаха при этом был равен 7,86 мг/л. Хлорирование воды не влияло на интенсивность запаха.
N-МФА в концентрациях 0,5 — 64 мг/л не изменяет привкуса, прозрачности и окраски воды, не влияет на способность пенообразования.
В проведенном экспериментальном исследовании выявлено отрицательное воздействие N-МФА на общий санитарный режим водоемов. Регламентируемое соединение в концентрациях от 1,0 и до 10 мг/л усиливало биохимическое потребление кислорода (БПК). Увеличение потребления растворенного в воде кислорода в опытных пробах возрастало пропорционально
концентрации растворенного в ней изучаемого вещества. Так, в опытных пробах с концентрацией ^МФА 1 мг/л БПК лишь незначительно отличалось от контрольной пробы (15—20%), а в опытных пробах с концентрацией 5 и 10 мг/л его БПК превышало контрольный уровень до 160 и 300 % соответственно.
Следует отметить, что процессы БПК развивались в отставленный период, а именно на 15— 20-е сутки наблюдения, что можно объяснить возможной предварительной адаптацией сапрофитной микрофлоры к изучаемому веществу.
При оценке процессов нитрификации вредного влияния ^МФА в испытанных концентрациях (10 мг/л и ниже) не выявлено.
Таким образом, в качестве пороговой концентрации по общесанитарному показателю вредности ^МФА может быть принята концентрация 1 мг/л, так как присутствие в воде соединения в более высоких концентрациях приводит к дефициту растворенного в воде кислорода.
Стабильность ^МФА изучали в условиях, моделирующих летний режим водоемов (в открытых водоемах температуры 20±2°С). Содержание вещества в воде определяли газохрома-тографическим методом, сущность которого заключалась в выделении из воды малых количеств ^МФА путем высаливания насыщенным раствором сульфата аммония и дальнейшей экстракции растворителем — этилацетатом, упаривании этилацетатового экстракта ^МФА на ротационном испарителе до 1 мл и дальнейшем анализе упаренного экстракта на хроматографе с использованием термоионного детектора с таблеткой бромида цезия. Чувствительность метода определения составляла 0,003 мг/л.
Результаты исследования показали, что содержание ^МФА в опытных пробах оставалось на исходном уровне (0,06 и 0,6 мг/л) в течение 7 сут. Начиная с 10-х суток наблюдалось постепенное снижение концентрации вещества в водных растворах и через 20 сут его остаточное содержа-
ние находилось на уровне 35—36 % исходного. Период полураспада вещества составил 17 сут.
Таким образом, динамика трансформации 1Ч-МФА в воде зависит от сроков развития процессов БПК. Следовательно, стабильность данного соединения обусловлена ходом его биохимического разложения.
Руководствуясь методическими указаниями [2], согласно которым исследования по изучению стабильности вещества могут быть прекращены, если его содержание в воде остается без изменения более 2 сут, мы сочли нецелесообразным определение стабильности Ы-МФА в зимних условиях.
На основании всего изложенного по классификации В. Т. Мазаева [2] 1М-МФА отнесен к стабильным химическим соединениям.
Клиника острого отравления 1М-МФА изучена на 3 видах лабораторных животных. Характерными симптомами отравления у них являлись снижение двигательной активности, общие слабость, сонливость, нарушение дыхания. Отмечено выделение из носа сукровичной слизи. Роговица глаз была несколько помутневшей, на веках появлялись серозно-кровянистые корочки, что приводило к их слипанию. Постепенно общее состояние экспериментальных животных ухудшалось и они погибали на фоне крайней слабости и кахексии: мыши и морские свинки на
2—3-й сутки, крысы в течение 3—8 сут.
Установленная Ь05о составила 2900 мг/кг
(крысы-самки) и 2400 мг/кг (крысы-самцы), 1300 мг/кг (мыши-самки) и 1175 мг/кг (мыши-самцы), 465 мг/кг (морские свинки). Таким образом, при отсутствии половых различий была установлена видовая чувствительность животных к токсическому действию регламентируемого соединения. Морские свинки оказались наиболее чувствительными к действию М-МФА, коэффициент видовых различий по сравнению с крысами равен 5.
Установленные величины ЬОбо позволяют отнести Ы-МФА к химическим соединениям
3-го класса опасности (умеренно опасные, ГОСТ 12.1.007—76). Индекс кумуляции оказался равным ЬОбо, т. е. значительно превышал 0,5,— проявление сверхкумуляции [1].
Среднее время гибели (ЕТ50) составило для крыс 72 ч, для мышей 45 ч, что также явилось свидетельством возможного кумулятивного эффекта. Кроме того, сверхкумулятивные свойства Ы-МФА подтверждены в подостром эксперименте на крысах с введением в течение 1 мес '/ю [.Обо Ы-МФА. Установленный при этом коэффициент кумуляции был равен 0,83.
Для установления максимальной недействующей дозы 1М-МФА проведен хронический 6-месячный опыт на белых крысах, которые в течение этого срока подвергались внутрижелудочной затравке водным раствором Ы-МФА в дозах 0,03; 0,003 и 0,0003 мг/кг. Для оценки функционального состояния экспериментальных животных использовали комплекс интегральных показателей. Длительное внутрижелудочное введение 1М-МФА в дозах 0,03 и 0,003 мг/кг может приводить к развитию хронической интоксикации, проявляющейся, как видно из таблицы, нарушением функционального состояния печени,
5 ¡¡Гигиене} и с он ит, >1 £ -31
Изменение показателей функционального состояния животных в хроническом опыте
Показатель Лоза, мг/кг
0,03 0.003 0,003
Масса тела СГ1П СДА
Эритроциты Гемоглобин Лейкоциты Палочкоядерные Сегментоядерные Эозинофилы Базофилы Моноциты Лимфоциты Тромбоциты Белок крови (5-Липопротеиды Мочевина крози Хлориды крови Активность каталазы » альдолазы
» ACT > АЛТ Диурез Белок мочи Мочевина Хлориды мочи
Титрируемая кислотность Т Массовые коэффициенты f Сердце, печень внутренних органов t' оловной мозг
| Легкие* —
Морфологические пока- Печень, почки Печень, затели почки
Примечание. f | изменение показателей в сторону повышения или снижения; цифры — срок исследования (в мес); одна звездочка — достоверные различия с контролем; две — достоверные различия с выходом за пределы 2<т.
почек и картины крови. При отсутствии внешних признаков отравления у подопытных крыс 1-й группы (доза 0,03 мг/кг) были выявлены изменения коэффициентов массы внутренних органов (увеличение массы сердца, печени, головного мозга и снижение массы легких). Изменения периферической крови характеризовались снижением уровня гемоглобина, количества эритроцитов, лимфоцитов, моноцитов, а также увеличением количества сегментоядерных нейтрофи-лов и тромбоцитов. При биохимических исследованиях отмечено снижение в крови количества общего белка, fi-липопротеидов, мочевины, увеличение активности каталазы, альдолазы, АЛТ и ACT и количества хлоридов. В анализе мочи выявлено повышенное содержание белка, мочевины, хлоридов, титруемой кислотности.
У животных 2-й группы (доза 0,003 мг/кг) лишь однократно на 5-м месяце эксперимента наблюдалось достоверное, но в пределах физиологических колебаний снижение содержания в крови гемоглобина (р<0,05) и числа моноцитов .(р=0,01). Из биохимических показателей существенным, но не выходящим за пределы 2о, было снижение уровня мочевины в сыворотке крови (р<0,01) на 3-м месяце опыта, а также снижение в моче мочевины на 2-м месяце эксперимента.
При хронической затравке N-МФА в дозе 0,0003 мг/кг функциональное состояние подопытных животных данной группы ни по одному из
13* 15»
|5*
|5**
J3**
15* 14**
|5* {5* 13* |3* и 13
♦б
|3*
f3**
|3**
\5*
\3*
исследуемых показателей не отличалось от контрольных.
При патоморфологических исследованиях внутренних органов и головного мозга подопытных животных, получавших Ы-МФА в дозе 0,03 мг/кг, к концу эксперимента были выявлены структурные изменения печени в виде грубой зернистой гидропической дистрофии гепатоцитов; в почках определялось мутное набухание цитоплазмы нефротелия извитых канальцев с появлением в их просвете аморфного белка; в легких отмечались явления интерстициальной пневмонии: утолщение межальвеолярных перегородок за счет увеличения числа мононуклеарных соединительнотканных элементов, образующих «муфты» в периваскулярной и бронхиальной ткани.
У животных 2-й группы (доза 0,003 мг/кг) структурные изменения обнаруживались только в печени, определялась зернистая цитоплазма гепатоцитов. Наблюдались гемодинамические изменения, сопровождавшиеся расширением пространств Диссе, выраженные в значительно меньшей степени, чем в 1-й группе.
У подопытных животных 3-й группы при исследовании внутренних органов и центральной нервной системы существенных отличий от контроля в их строении не обнаружено.
Результатами острого и хронического эксперимента установлено, что аллергенными свойствами 1Ч-МФА не обладает.
Вместе с тем вещество способно всасываться через кожу и оказывать при этом общерезорб-тивное действие. Концентрация порогового пер-кутанного воздействия при однократном контакте с водными растворами продукта составила 60 000 мг/л. При многократном поступлении 1М-МФА в организм через кожу порог снижался до 6000 мг/л, а концентрация, соответствующая 600 мг/л, принята за максимальную недействующую по кожно-резорбтивному эффекту. Руководствуясь методическими указа'ниями [3], по установленным токсопараметрам и величине орально-кожного коэффициента (менее 0,1) мы отнесли !\1-МФА к малоопасным химическим соединениям по кожно-резорбтивному действию. Следовательно, данный эффект не может быть ведущим при обосновании ПДК в воде водоемов.
Экспериментальное изучение отдаленных последствий позволило сделать вывод об отсутствии у 1Ч-МФА мутагенных и тератогенных свойств, а также эмбриотропного действия. Вместе с тем при оценке репродуктивной функции у крыс-самок в хроническом опыте выявлено гонадотоксическое действие. Оно проявлялось (доза 0,03 мг/кг) в виде нарушения эстрального цикла и снижения способности самок к вынашиванию полноценного потомства
(повышение антенатальной смертности плодов, увеличение относительной массы их головного мозга, наличие плодов с кровоизлияниями в полости тела). При дозе 0,003 мг/кг расстройства половой функции выражались в снижении плодовитости самок на фоне увеличенной внутриутробной гибели потомства. В дозе 0,0003 мг/кг вещество гонадотоксической активности уже не проявляло. Следовательно, доза 0,003 мг/кг представляет собой пороговую, а доза 0,0003 мг/кг является максимальной недействующей по влиянию на женскую половую функцию. Зона специфического действия Ы-МФА, определяемая в хроническом опыте по отношению пороговых по интегральному и специфическому эффектам доз, равна 1 и характеризует Г^-МФА по данному признаку как высокоопасное вещество [4].
Таким образом, на основании данных проведенного санитарно-токсикологического исследования можно заключить, что основными критериями вредного действия Ы-МФА на организм теплокровных животных являются обшетоксиче-ский и гонадотоксический эффекты. Установленная по ним пороговая доза составляет 0,003 мг/кг, а доза 0,0003 мг/кг является максимальной недействующей. Исходя из этого, максимальная недействующая концентрация для Ы-МФА равна
0.006.мг/л.
При сопоставлении всех пороговых концентраций 1М-МФА по 3 ведущим критериальным признакам: МНК/ПКорг. «1); МНК/ПК<ан (<1); Шм,/МНД-9,6-105; ПДотд/Пдо6щ= 1., т. е. на основании комплексной санитарно-токсикологической оценки, Ы-МФА, по классификации Г. Н. Красов-ского, может быть отнесен к высокоопасным химическим соединениям (II класса опасности). С учетом результатов этой комплексной оценки лимитирующим признаком вредности определен санитарно-токсикологический.
Следовательно, в качестве предельно допустимой концентрации 1Ч-МФА в воде водоемов может быть рекомендована 0,006 мг/л. Лимитирующий признак вредности санитарно-токсикологический.
Литература
1. Методические указания по разработке и научному обоснованию предельно допустимых концентраций вредных веществ в воде водоемов.— М., 1976.
2. Методические рекомендации по гигиенической оценке стабильности и трансформации химических веществ в водной среде.— М., 1980.
3. Методические указания по изучению кожно-резорбтив-ного действия химических соединений при гигиеническом регламентировании их содержания соединения в воде,- М„ 1981.
4. Методические указания по применению расчетных и экспресс-экспериментальных методов при гигиеническом нормировании химических соединений в воде водных объектов.— М., 1979.
Поступила 05.12.90
