CC BY
6
УДК 614.777: 66.062.21
Л. Б. Троенкина
ГИГИЕНИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРЕДЕЛЬНО ДОПУСТИМЫХ КОНЦЕНТРАЦИЙ ТРИЭТИЛЕНДИАМИНА И МОНООКСИ ЭТИЛ ПИП ЕРАЗИНА В ВОДЕ ВОДОЕМОВ
1 Московский медицинский институт им. И. М. Сеченова
*
Производство различных химических добавок для полимерных материалов и синтетических смол развивается высокими темпами. Значительное место среди этих веществ занимают алифатические амины, представителями которых являются триэтилендиамин (ТЭДА) и монооксиэтнлпипе-разин (МОЭП). ТЭДА — универсальный и высокоэффективный катализатор и вспениватель — применяется при изготовлении пенополиуретанов, МОЭП образуется как побочный продукт в процессе производства ТЭДА. В составе производственных сточных вод ТЭДА и МОЭП поступают в открытые водоемы.
Данная работа посвящена токсиколого-гигненнческой характеристике указанных веществ.
ТЭДА—третичный диамин, гигроскопичный кристаллический порошок желтоватого цвета, хорошо растворимый в воде, с резким специфическим запахом. МОЭП является аминоспиртом и представляет собой бесцветную вязкую жидкость, плотностью 1,06, с характерным запахом аминов, хорошо растворимую в воде. Порог ощущения запаха ТЭДА в воде определен на уровне 62,5 мг/л, практический порог — на уровне 125 мг/л. Для МОЭП концентрация, соответствующая порогу ощущения, равна 331 мг/л, практический порог — 662 мг/л. На уровне порога ощущения запаха ТЭДА придает воде слегка вяжущий привкус, МОЭП — легкий сладковатый.
Для оценки характера и степени влияния изучаемых веществ на процессы естественного самоочищения водоемов исследовали динамику биохимического потребления кислорода (БПК) в течение 5 сут. Испытаны концентрации ТЭДА от 50 до 400 мг/л и МОЭП от 132,5 до 1060 мг/л. Установлено, что оба вещества способны оказывать тормозящее действие на процессы БПК. Пороговой концентрацией по общесанитарному признаку вредности для ТЭДА может быть принята 100 мг/л. для МОЭП — 265 мг/л.
Стабильность ТЭДА и МОЭП в воде изучали по устойчивости запаха веществ водных растворах и сумме органических оснований, определяемых в виде цветного комплекса с виолуровой кислотой (Е. А. Перегуд). Стабильность ТЭДА определяли колориметрическим методом в условиях моделирования факторов внешней среды: в дехлорированной водопроводной воде, прудовой воде, прудовой с донным илом, прудовой с песком, а также в дистиллированной. Стабильность МОЭП изучали в дистиллированной 'воде. Результаты опытов указывают на высокую стабильность изучаемых веществ в различных условиях водной среды. Период полураспада МОЭП более 40 сут, малая степень снижения концентрации ТЭДА не позво-
Таблица
Параметры токсичности (в мг на 1 кг массы) ТЭДА и МОЭП для теплокровных животных
Вид животных к 1.0,.
ТЭДА МОЭП ТЭДА МОЭП ТЭДА МОЭП
Белые крысы:
г самцы 2250 3000 4800 3730 3300 3350
самки 2250 2630 4800 3680 3300 3100
Морские свинки 1900 3000 2650 4700 2250 3720
Кролики ~ 1100 3350
лила рассчитать период его полураспада за 40 дней эксперимента. Интенсивность запаха обоих веществ в течение 20 сут опыта практически не изменилась.
Токсические свойства ТЭДА и МОЭП изучали при однократном пероральном введении самцам и самкам белых крыс, морским свинкам и кроликам. Среднесмертельные дозы (ЬОьо) указанных соединений приведены в табл. 1.
Изучаемые соединения можно отнести к малотоксичным; различия в видовой и половой чувствительности лабораторных животных к ТЭДА и МОЭП не выражены.
Клиническая картина острого отравления ТЭДА и МОЭП была характерной для интоксикации алифатическими аминами с преимущественным поражением нервной системы. Кратковременное возбуждение сменялось угнетенным состоянием, адинамией, шерсть становилась влажной, взъерошенной. В этот период отмечалось резко выраженное напряжение мышц тела и конечностей. Летальному исходу предшествовали клонико-тонические судороги. Гибель основной массы животных при введении смертельных доз ТЭДА и МОЭП наблюдалась в первые 3-5 ч.
В процессе острого эксперимента с ТЭДА многократно определяли суммациоиио-пороговый показатель (СПП), а также активность холинэстсразы (ХЭ) и траисмаминаз крови. По результатам определения СПП рассчитана сред-неэффективная доза ЕО50 (И. В. Саноцкий), которая оказалась равной 1550 мг/кг. Активность ХЭ крови повысилась в течение первого часа после введения ТЭДА с последующим снижением ниже уровня контроля. Отмечено резкое повышение активности аланиновой (ОРТ) трансамина-зы. Описанные изменения ферментов крови в остром опыте свидетельствовали о глубоком поражении паренхимы печени (А. Фишер) и нарушении ее функции.
Повысилась также активность аспарагиновой транса-мииазы (ООТ), что указывало на поражение гладкой мускулатуры (А. Фишер). Это предположение подтверждено электрокардиографическими данными, полученными в первый час после перорального введения ТЭДА белым крысам. Отмечалось расширение интервала 0,Р$, появление коронарной волны Т, что свидетельствовало о функциональном нарушении внутрижелудочковой приводимости и поражении миокарда.
При вскрытии погибших животных наблюдались полнокровие внутренних органов, вздутие желудка и тонкой кишки, инъекция сосудов и отек вещества мозга, дряблость мышцы сердца.
Для выяснения механизма токсического действия ТЭДА проведен эксперимент, в котором белых крыс, предварительно получавших внутримышечно аминазин в дозе 1 мг/кг, затравливали однократной ТЭДА в дозах 2000, 3000 и 4000 мг/кг; животные контрольной группы получали только аминазин.
Из литературы известно, что введение человеку аминазина на фоне применения пиперазина вызывает судороги, которые не наблюдаются при раздельном введении этих препаратов (А. Н. Кудрин и соавт.). Аналогичное явление отмечено и у животных (АгтЬгес1й).
Особенностью клинической картины в этом эксперименте было отсутствие стадии возбуждения, характерной для интоксикации ТЭДА. Продолжительность наркотического эффекта аминазина в сочетании с ТЭДА увеличилась до 1'/2 ч в сравнении с 40 мин при действии одного аминазина. Стадия угнетения сменялась резко выраженным су-
3*
— 67 —
дорожным состоянием, продолжавшемся в зависимости от дозы ТЭДА от 20 до 50 мин до полной остановки дыхания. После гибели животных фибрилляция отдельных групп мышц сохранялась еще в течение 10—20 мин. ЬО50 ТЭДА при совместном применении с аминазином составила 2000 мг/кг.
При введении на уровне и выше ТЭДА не может
полностью связаться с фенотиазином, но при нарушенной аминазином проницаемости клеточных мембран легче проникает в клетки нервной ткани, давая более выраженный токсический эффект. Известно, что соединения фенотиази-новой группы увеличивают проницаемость мембран клеток продолговатого мозга и коры, что и лежит в основе их нейролептического действия. Можно предположить, что при совместном введении белым крысам аминазина и ТЭДА в организме происходит замена диметиламинового радикала аминазина на ТЭДА (1,4-дназа-бицикло-2,2,2-октан). В результате образуется новое соединение, которое вызывает более длительный сон, чем аминазин. Согласно литературным данным (К. С. Раевский), диазабициклоал-килпроизводные фенотиазина являются более активными нейролептиками, чем аминазин.
Исследование патогенеза интоксикации ТЭДА и МОЭП было продолжено в подострых опытах, при этом также изучена способность к кумуляции. В I серии экспериментов каждое из изучаемых веществ вводили группам белых крыс ежедневно из расчета 116 и 1/10 ЬО60 в течение 20 сут. В ходе опыта наблюдали за клиническими проявлениями интоксикации и учитывали гибель животных. Начиная с 3-х суток у всех животных отмечались слабо выраженные проявления интоксикации, к 10-м суткам состояние животных не отличалось от контроля. Гибели животных в этом эксперименте не наблюдалось, что не позволило рассчитать коэффициент кумуляции. После введения на 20-е сутки всем животным ЬО50 ТЭДА и МОЭП в каждой группе погибли по 2 животных. Результаты эксперимента в целом позволяют отнести изучаемые соединения к группе веществ со слабо выраженными кумулятивными свойствами (С. Н. Черкинский и соавт.).
Следующую серию подострых экспериментов провели на 5 группах белых крыс по 10 особей в каждой. Все животные в течение 20 дней ежедневно получали ТЭДА из расчета 111в Через каждые 5 дней животным одной
группы в качестве функциональной нагрузки вводили среднесмертельную дозу ТЭДА; до и после введения определяли СПП и сравнивали его с контрольным. После функциональной нагрузки СПП снижался на 20—25%. Летальный эффект от введения ранее установленной среднесмер-тельной дозы в разные сроки эксперимента был различным, что позволяет говорить о фазовости процесса интоксикации и состоянии неспецнфической повышенной сопротивляемости (Е. И. Люблина и соавт.) на 5, 17 и 20-е сутки опыта. Результаты опыта подтверждают вывод о слабо выраженной способности ТЭДА к кумуляции, однако выявленная фазовость смертельного эффекта после функциональной нагрузки свидетельствует о наличии у животных патологического процесса.
Таким образом, на осноиании острых и подострых токсикологических опытов ТЭДА и МОЭП следует отнести к малотоксичным соединениям со слабо выраженными кумулятивными свойствами. Наиболее поражаемыми являются нервная система, печень, гладкая мускулатура. В механизме токсического действия большое значение, по-видимому, имеет выраженная способность изучаемых веществ к комплексообразованию. Малая токсичность может быть объяснена их ограниченной способностью к проникновению через клеточные мембраны.
Хронический санитарпо-токсикологический эксперимент с ТЭДА проводили па белых крысах-самцах. Набор тестов для хронического опыта определялся результатами острых и подострых экспериментов, а также литературными данными (Г. 3. Каган; Л. Н. Габрилевская и В П. Ласкина, и др.). Дозы для хронического эксперимента выбирали, исходя из результатов острых и подострых опытов и расчетных данных. Для прогнозирования макси-
Таблица 2
Влияние ТЭДА на организм подопытных животных в хроническом эксперименте
Показатели Доза ТЭДА, иг/кг
30 3 0,3
Динамика массы животных
Число эритроцитов + — — -
Количество гемоглобина + _ _
Активность ХЭ крови ++ ++ —
Бляшкообразование по Ерне —
Биохимические показатели сыворотки крови
Активность: С?РТ <30'Г
альдолазы Содержание:
общего азота остаточного » мочевины
Показатели функции центральной нервной системы
СПП !++ 1+1 -
Условнорефлекторная деятельность | ++ | + | —
Показатели иммунореактивности организма Бляшкообразование по Эрне | — | — | —
Примечание. + статистически достоверные отклонения от контроля; ++ статистически достоверные отклонения, повторяющиеся не менее 2 раз подряд или выходящие за пределы Л1±2о контроля; — отклонения, статистически недостоверные относительно контроля или на уровне контроля.
мально недействующей дозы (МНД) были использованы расчетные формулы, предложенные Г. Н. Красовским н П. А. Егоровой, В. Т. Мазаевым. Согласно первой формуле, МНД для ТЭДА должна быть 0,37 мг/кг, согласно второй — 0,6 мг/кг. На основании этого в опыте использованы дозы ТЭДА 30, 3 и 0,3 мг/кг, что составляло примерно 1/100, 1/1000 и 1/10 000 ЬО50. Вещество вводили крысам трех групп по 10 особей в каждой 6 раз в неделю в течение 6 мес. Контрольная группа весь период опыта получала воду.
Анализ результатов хронического эксперимента показал, что ТЭДА в дозе 30 мг/кг оказывает выраженное токсическое действие на функции печени, что выражалось н снижении активности ХЭ крови, возрастании активности аланиновой трансаминазы, альдолазы сыворотки крови, увеличении времени гекссналового сна и повышении ретенции бромсульфалеина в крови. Изменений на уровне общего и остаточного азота, а также мочевины в сыворотке не отмечено, что свидетельствовало об отсутствии влияния ТЭДА на белковый обмен. Увеличение клиренса кре-атиннна, выявленное в конце опыта, указывало на некоторое напряжение функции почек.
При изучении условнорефлекторной деятельности белых крыс после 4 мес затравки ТЭДА установлены нарушения выработки условного рефлекса и тормозного процесса, имевшие дозовую зависимость. Иммунологическая реактивность животных, которую учитывали по проценту бляшкообразующнх клеток периферической крови (реакция Ерне в модификации Н. И. Клемпарской н Р. Н. Ходоновой), под действием ТЭДА во всех испытанных дозах не изменялась. ^ Результаты хронического санитарно-токсикологиче-1 ского эксперимента даны в табл. 2, из которой видно, что изменения, вызванные дозой ТЭДА 3 мг/кг, имели стойкий характер; на 4-м месяце затравки реакция на введение вещества выявлена но максимальному числу тестов, что
++ ++ ++
+ ++
++ + ++
+
позволяет отнести эту дозу к действующим. Изменения под влиянием дозы 3 мг/кг менее выражены, максимум изменений смещен на 6-й месяц эксперимента, степень выраженности эффекта (выход за М ± 2о контроля) значительно меньше. Таким образом, доза ТЭДА 30 мг/кг является близкой к пороговой. У животных, получавших ТЭДА в дозе 0,3 мг/кг, статистическая достоверность различий с контролем наблюдалась только в активности аланиновой трансаминазы однократно, на 4-м месяце эксперимента, что дает основание расценить ее как МИД.
ГО гонадотоксическом эффекте ТЭДА мы судили по функциональному состоянию семенников крыс, для чего в ■ конце хронического эксперимента определяли коэффициенты массы семенников, время подвижности, абсолютное число и осмотическую устойчивость сперматозоидов. Полученные результаты свидетельствовали о том, что ТЭДА
в испытанных дозах не оказал вредного действия на гонады подопытных животных.
Проведенные исследования влияния ТЭДА на органо-лептические свойства воды, санитарный режим водоема и организм теплокровных животных позволяют сделать вывод о том, что лимитирующим признаком вредности для ТЭДА следует считать саннтарно-токсикологический. В соответствии с этим, исходя из МИД, ПДК этого вещества в воде водоемов может быть рекомендована на уровне 6,0 мг/л.
Учитывая одинаковый уровень острой токсичности ТЭДА и МОЭП, сходство клинической картины отравления обоими соединениями, слабо выраженную способность к кумуляции, считаем правомерным распространить полученные представления о величине МИД и на МОЭП и предложить ПДК его в воде водоемов на уровне 6,0 мг/л.
ЛИТЕРАТУРА
Габрилевская Л. Я., Ласкина В. П. — В кн.: Санитарная охрана водоемов от загрязнения промышленными сточными водами. М., 1965, вып. 7, с. 99—112. Каган Г. 3. Влияние диэтиламина и трнэтиламина на функциональное состояние центральной нервной системы как основной критерий их гигиенического нормирования в воде водоемов. Дис. канд. М., 1967. Клемпарская Я. И., Ходонова Р. Я. — Ж- микробиол.,
1970, № 7, с. 135—136.
Красовский Г. Я., Егорова П. А. — В кн.: Новое в диагностике, лечении, профилактике важнейших заболеваний и методах исследования. М., 1971, с. 118. Кудрин А. Я., Давыдова О. Я., Крендаль Ф. П. — Ж-
невропатол. и психиатр., 1977, № 4, с. 587. Люблина Е. И., Минкина Я. А., Рылова М. Л. Адаптация к промышленным ядам как фаза интоксикации. Л.,
1971.
Мазаев В. Т. Гигиенические аспекты охраны водоемов при
производстве и применении оловоорганическнх соединений. Автореф. дис. докт. М., 1978.
Перегуд Е. А. Химический анализ воздуха. Л., 1976, с. 105.
Раевский К■ С. Фармакология нейролептиков. М., 1976.
Методы определения токсичности и опасности химических веществ. (Токсикометрия). Под ред. И. В. Саноцкого. М., 1970.
Фишер А. Физиология и экспериментальная патология печени. Будапешт, 1961.
Черкинский С. Я., Красовский Г. Я., Тугаринова В. Я.— В кн.: Санитарная охрана водоемов от загрязнения промышленными сточными водами. М., 1964, вып. 6, с. 290-300.
Armbrecht В. И. — New Engl. J. Med., 1970, v. 282, p. 490.
Поступила 31/VII 1979 г.
УДК 613.32:547.283.23
Ю. А. Глухарев, Э. Р. Уждавини, А. А. Мамаева, В. Г. Гилев, Л. Ш. Сальникова, Н. Е. Антонова
МАТЕРИАЛЫ К ГИГИЕНИЧЕСКОМУ НОРМИРОВАНИЮ ДИВИНИЛСУЛЬФИДА В ВОДЕ ВОДОЕМОВ
Научно-исследовательский институт нефтехимических производств, Уфа
Дивинилсульфид (ДВС) — (СН=СН)25 — перспективный мономер для органического синтеза. Получение продукта осуществляется реакцией гидратирования сульфида натрия с ацетиленом. ДВС — легколетучая прозрачная жидкость со слабым специфическим запахом, смешивается во всех отношениях с большинством органических растворителей, он трудно растворим в воде.
Поскольку гигиенические свойства ДВС не изучены, целью настоящей работы явилось изучение токсических свойств продукта в опытах на теплокровных животных. Изучалось также влияние ДВС на санитарный режим водоемов с целью нормирования его в воде водоемов, так как в процессе производства возможно его попадание в сточные воды.
Изучение влияния ДВС на органолептические свойства воды показало, что продукт стабилен в водной среде. Данные о пороговых концентрациях ДВС (см. таблицу) были аналогичны при использовании как дистиллированной, так и водопроводной воды. Отмечена прямая зависимость у между концентрацией продукта в воде и интенсивностью ^ ее запаха. Пороговые концентрации ДВС по привкусу были значительно ниже (1,8—2,1 мг/л) и, следовательно, лимитирующим признаком вредности по органолептическому показателю является порог запаха продукта (см. таблицу).
Действие ДВС на санитарный режим водоема исследовали путем динамического наблюдения за процессами биохимического потребления кислорода (БПК), процессами нитрификации, развития сапрофитной микрофлоры. В изученных концентрациях (0,1—5,0 мг/л) ДВС не изменял рН, цвета, прозрачности воды, не тормозил развития сапрофитных бактерий и простейших организмов, не угнетал процесса нитрификации при 20-дневном сроке наблюдения. Воздействие продукта в концентрации 0,1—0,2 мг/л существенно не влияло на динамику БПК20; концентрация 0,5 мг/л вызывала торможение процесса ВПК20 ,1а '5— 16%, более высокие концентрации ДВС (1—2 мг/л) приводили к значительному замедлению (на 25—70% соответственно) по сравнению с контролем. Пороговые концентрации ДВС по влиянию на санитарный режим водоема (по показателю БПК20) представлены в таблице.
Исследование токсичности ДВС в острых опытах показало, что продукт относится к высокотоксичным соединениям: 1-05о при внутрижелудочном пути введения для мышей и крыс составила соответственно 112/98,7± 127 и 170/145± 198,5 мг/кг. Характерной особенностью действия продукта является ранняя (через 10—48 ч) гибель животных и симптомы угнетения центральной нервной системы (ЦНС). При пероральном введении наиболее чувствитель-
