Эффективность локального ультразвукового воздействия на опухоль с помощью УСДТ в сочетании с терафталом и другими соносенсибилизаторами Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ

ВЛИЯНИЕ АЦЕТИЛАПЕТОНАТНЫХ КОМПЛЕКСОВ С АМИНАМИ НА СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ОПУХОЛЕВЫХ И ИММУННОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК

А.А.Абдувалиев, М.С.Гилъдиева, Ю.Ю.Асессорова, С.Д.Задолинная, В. П. Татарский НАЕМ A TO-basics, Biotechnologiepark TGZ - III, Germany, Luckenwalde Онкологический научный центр М3 РУз Республики Узбекистан, Ташкент

Новые комплексы ацетилацетоната меди с мелфала-ном (МОС*М), фторафуром (MOC*Tf) и леакадином (MOC*L), обладая противоопухолевой активностью, оказывают влияние на различные, но сопряженные системы организма. Это особенно важно когда, например, иммунная система не в состоянии справиться с опухолевым процессом, и, в то же время, без ее участия невозможно добиться его радикального прекращения. В работе изучены действия комплексов и их конъюгатов с альбумином на иммуннокомпетентные и опухолевые клетки в системах in vivo и in vitro.

Физико-химическими методами изучено конформаци-онное состояние конъюгированных систем и входящих в них компонентов. Установлено, что молекула белка, выполняя роль “депо”, иммобилизует 12-14 молекул комплекса, например, MOC*Tf. Происходящие при этом изменения в структуре белка не вызывают его фрагментацию и денатурацию.

Комплексы МОС*М, MOC*Tf, MOC*L и белковый

конъюгат МОС*ТГ в отличие от мелфалана, фторафура и леакадина вызвали существенные изменения морфологической структуры опухолевых тканей меланомы В 1 б и саркомы 8180. Это выразилось в образовании капсул различного клеточного состава, появлении больших бесструктурных участков, повсеместном замещении опухолевых клеток нормальными клетками сопутствующих тканей, высокой дифференциации клеточного состава внутри опухоли. Поверхностный слой опухолевых капсул животных (меланома В16), получавших МОС*М, состоял из клеток жировой паренхимы, получавших МОС*ТГ и МОС*Ь был представлен эпителиоподобными и мышечными клетками.

На моделях опухолей меланома В16, саркома 8180 и АКАТОН методами иммунноферментного анализа установлено выраженное иммуннокоррегирующее действие комплексов и белкового коньюгата с МОС*'^. Показано, что МОС*ТГ и его коньюгат не оказывают токсического влияния на субпопуляцию Т-лимфоцитов и не индуцируют апоптоз этих клеток.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛОКАЛЬНОГО УЛЬТРАЗВУКОВОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ НА ОПУХОЛЬ С ПОМОЩЬЮ УСДТ в СОЧЕТАНИИ С ТЕРАФТАЛОМ И ДРУГИМИ СОНОСЕНСИБИЛИЗАТОРАМИ

*Н.В. Андронова, **А.Л. Николаев, *С.В. Абрамов, *Е.М. Трещалина, Д.С. Чичерин, *Г.К. Герасимова, ***О.Л. Калия *Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН ** МГУ им. М. В. Ломоносова, ***ГНЦ “НИОПИК” 101999 Москва.

Введение. Локальное ультразвуковое воздействие (УЗ) средней интенсивности (2-3 Вт/см2) недостаточно эффективно для монотерапии злокачественных опухолей. Использо-

вание различных соносенсибилизаторов (ССБ) повышает избирательность повреждающего действия УЗ на опухоль. Терафтал (ТФ), каталитическая система ТФ+аскорбиновая

РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ №1/том1/2003

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ

кислота (АК) в монотерапии и в сочетании с препаратами Р1 проявляют выраженное ССБ действие. Нами разработана установка для сонодинамической терапии опухолей (УСДТ), предназначенная для клинической апробации метода с использованием ТФ+АК.

Цель исследования - оценить эффективность ССБ действия ТФ, ТФ+АК и ТФ+АК+карбоплатин (КП) на этапе доклинического изучения использовании УСДТ.

Материал и методы, В работе использованы б/п крысы-самцы массой тела 120-180 г с в/м перевитым гепатоцел-люлярным раком РС-1, Уср=11,5[10-Н3]см3. УЗ проводили под водой в течение 10-15 минут одновременно с двух полей: 1 поле (частота 0,7 МГц, интенсивность от 0 до 2 Вт/ см2), 2 поле (частота 2,64 МГц, интенсивность от 0 до 4 Вт/ см2). ССБ вводили однократно доУЗ:ТФ 10и15 мг/кг в/в за 1 час, КП 30 мг/кг в/б за 15 мин. В каталитической системе АК 22 мг/кг вводили в/в через 40 мин после ТФ. Для оценки эффективности ССБ-терапии воспроизводили ранее отработанные на мышах схемы воздействия. О результатах терапии судили по разнице в сроках удвоения объема опухоли t в сравнении с группой мышей без лечения (контроль) и с группой, получавшей только УЗ.

Результаты. Из таблицы видно, что терапевтический выигрыш при использовании различных ССБ при УЗ проявляется замедлением скорости роста опухоли в сравнении с одним УЗ в 1,3-1,5 раз. При комбинированном применении ТФ+АК+КП с УЗ в сравнении с одним УЗ ре-

зультаты лучше в 2,1 раза, а в сравнении с контролем - в 3,9 раз. Побочное действие в виде местного кратковременного отека проявлялось во всех группах, получивших ССБ УЗ- терапию.

Воздействие т

Контроль 4,7

УЗ 8,5

ТФ+УЗ 11,0

ТФ+АК+УЗ 10,0

Карбоплатин+УЗ 13,0

Карбоплатин +ТФ+АК+УЗ 17,5

Заключение. УСДТ генерирует устойчивое воздействие средней интенсивности 2-3 Вт/см2, которое приводит к задержке роста в/м РС-1 крыс без выраженных побочных эффектов. На крысах с опухолью подтверждено соносенсибилизирующее действие ТФ, ТФ+АК, КП и комбинации ТФ+АК+КП, сопряженное с обратимым местным действием в виде отека. Полученные данные свидетельствуют, что УСДТ позволяет проводить доклиническое изучение сочетанного применения УЗ с выявленными нами соносенсибилизаторами ТФ, ТФ+АК или их комбинацией с карбоп-латином.

Авторы выражают благодарность Правительству Москвы за финансовую поддержку исследований.

ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ И СКЛЕРОЗИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ КАТАЛИТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ ТЕРАФТАЛ+АСКОРБИНОВАЯ КИСЛОТА

Н.В. Андронова, ИД. Трещалин, Е.М. Трещалина, Г.К. Герасимова Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Введение. Плевросклерозирующая (ПС) терапия в сочетании с противоопухолевыми цитостатиками является радикальным методом лечения опухолевых плевритов (ОП). Одним из побочных эффектов каталитической системы те-рафтал+аскорбиновая кислота (ТФ+АК), проявляющей противоопухолевую активность, является местно-раздра-жающее действие на серозные оболочки. Это предполагает наличие у ТФ+АК ПС-действия и перспективность этой системы при лечении ОП.

Цель исследования - доклиническое изучение эффективности и токсичности ТФ+АК при внутриплевральном (в/ пл) введении мышам.

Материал и методы. Противоопухолевое действие изучали на мышах с ОП/Р-388, ОП/АГ-22 и ОП/Е1ЛЭ. Эффективность оценивали по продолжительности жизни мышей в процентах к контролю без лечения, Т/С (п=10). ПС и токсическое действие изучали на здоровых самках ВАЬВ/с. ТФ+АК вводили в диапазоне доз однократно в/пл последовательно. О токсичности судили по гибели мышей от плевропульмонального шока или серозного плеврита. ПС-действие оценивали по 5-ти бальной шкале, токсические дозы рассчитывали по методу Литчфилда-Уилкоксона. Об

избирательности ПС-действия судили по терапевтическому индексу (ТИ), который рассчитывали как соотношение ЛД5 и дозы, вызывающей максимальное склерозирующее действие, (МСД). Статистическая обработка проведена по методу Фишера при р<0,05.

Результаты. Противоопухолевый эффект получен при введении ТФ+АК в дозах 50+110мг/кг и 75+165 мг/кг. При лечении ОП/Р-388 эффект был существенным; Т/С=142%, в случае ОП/ЕЬО эффективность ниже, Т/С=129%; терапия ОП/АГ-22 была неэффективна, Т/С=106%. ПС- действие ТФ+АК проявлялось при дозах 25+55 мг/кг и возрастало с увеличением доз препаратов: 4 балла получено при дозах 50+110 мг/кг, 5 баллов (плевродез) - при дозах 75+165 мг/кг. МСДТф+дк=75 мг/кг+165. Расчетные токсические дозы ТФ+АК при в/пл введении составили: ЛД5=95[81-=-111]мг/кг, ЛД50=140[120+163] мг/кг, ЛД8=190 мг/кг. ТИтф+ак=1,26 (ТИ-тетрациклина= 1,24).

Заключение. Каталитическая система ТФ+АК при внутриплевральном введении в дозах от 25+55 до 75+165 мг/кг проявляет противоопухолевый эффект и выраженное плевросклерозирующее действие и перспективна для изучения в качестве средства лечения ОП.

№1/том1/2003 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ