Эффективность иммунопрофилактики коклюша комбинированными вакцинами, содержащими цельноклеточную или бесклеточную коклюшную вакцину

Чупринина Раиса Павловна; Алексеева Ирина Андреена; Обухов Юрий Иванович; Соловьев Евгений Анатольевич

Эффективность иммунопрофилактики коклюша

комбинированными вакцинами, содержащими цельноклеточную или бесклеточную

коклюшную вакцину

Р.П. Чупринина, И.А. Алексеева, Ю.И. Обухов, Е.А. Соловьев

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва

The effectiveness of immunoprophylaxis of pertussis with combined vaccines containing whole

cell or acellular pertussis vaccine

R.P. Chuprinina, I.A. Alekseeva, Yu.I. Obukhov, E.A. Soloviev

Federal State Budgetary Institution «Scientific Center on Expertise of Medical Application Products» Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow

Представлены материалы по эффективности иммунопрофилактики коклюша комбинированными вакцинами, содержащими цельноклеточные или бесклеточные коклюшные вакцины. Показано, что цельноклеточная коклюшная вакцина более эффективна по сравнению с бесклеточной коклюшной вакциной, что обусловлено, главным образом, типом иммунного ответа, формируемого в ответ на введение профилактического препарата. Многочисленные исследования не выявили ассоциации между прививками вакцинами, содержащими цельноклеточные коклюшные вакцины и патологией ЦНС, синдромом внезапной смерти. Отмечено, что вакцины, содержащие цельноклеточные коклюшные вакцины, выпускаемые в разных странах, отличаются по методам изготовления, количественному содержанию в них отдельных антигенов и их качественной характеристике. Это в значительной мере определяет различия в реактоген-ности и эффективности вакцинации.

Ключевые слова: эффективность и безопасность коклюшных вакцин; цельноклеточная коклюшная вакцина (ЦКВ); бесклеточная коклюшная вакцина (БКВ); противококлюшный иммунитет.

Библиографическое описание: Чупринина РП, Алексеева ИА, Обухов ЮИ, Соловьев ЕА. Эффективность иммунопрофилактики коклюша комбинированными вакцинами, содержащими цельноклеточную или бесклеточную коклюшную вакцину. Биопрепараты 2014; (4): 4-13.

The present article provides the materials on the effectiveness of immunoprophylaxis of pertussis with combined vaccines containing whole cell or acellular pertussis vaccines. It is shown that a whole cell pertussis vaccine is more effective than an acellular pertussis vaccine, which is stipulated mainly by the type of immune response against the administration of a prophylactic drug. Numerous studies have found no association between vaccination with vaccines containing whole cell pertussis vaccine and CNS pathology, sudden death syndrome. It is noted that vaccines containing whole cell pertussis vaccine manufactured in various countries differ in the method of manufacture, the content of individual antigens and their qualitative characteristics. It considerably determines the differences in reactogenicity and efficacy of vaccination.

Key words: efficacy and safety of pertussis vaccines; whole cell pertussis vaccine (DTwP); acellular pertussis vaccine (DTaP); immunity against pertussis.

Bibliographic description: Chuprinina RP, Alekseeva IA, Obuchov Yul, Soloviev EA. The effectiveness of immunoprophylaxis of pertussis with combined vaccines containing whole cell or acellular pertussis vaccine. Biopreparation (Biopharmaceuticals) 2014; 4(52): 4-13.

Э

( Обзор

Review

Коклюш - острое, высококонтагиозное инфекционное заболевание, пе-редающееся воздушно-капельным путем. Входными воротами и местом активного размножения возбудителя заболевания являются слизистые оболочки носоглотки, зева и трахеи. Bordetella pertussis (B. pertussis) является уникальным патогеном, способным внедряться в клетки респираторного тракта и находиться внутри клеток млекопитающих, включая альвеолярные макрофаги, что указывает на необходимость участия клеточно-опосредованного иммунитета для полной элиминации инвазивного микроорганизма [1]. Исход заражения для каждого отдельного ребенка определяется, главным образом, наличием или отсутствием приобретенного иммунитета, а распространение коклюша в популяции - величиной иммунной прослойки в ней. Коклюш до проведения иммунопрофилактики этого заболевания регистрировался главным образом среди детей младших возрастных групп, протекал в тяжелой форме и сопровождался высокой смертностью. Среди умерших детей в СССР в 1959 г большую часть (от 65 до 80%) составляли дети в возрасте до двух лет [2]. Противоэпидемические мероприятия общего характера оказались не действенными, так как лишь могли ограничить контакт с источником заболевания. Единственно надежным мероприятием, которое может обеспечить снижение заболеваемости коклюшем, является активная иммунизация [3].

Цельноклеточные коклюшные вакцины. Возбудитель коклюша - B. pertussis - был выделен в 1906 г Борде и Жангу из кашлевой слизи больного ребенка [4, 5]. Вакцинация против коклюша началась в США уже в 1914 г. Шесть американских компаний производили промышленные серии коклюшной вакцины, хотя вакцины были недостаточно изучены по эффективности и побочному действию. Применение коклюшной вакцины на Фарерских островах и наблюдения за двумя вспышками коклюша, последовавшими после иммунопрофилактики этого заболевания, показали, что процент заболевших среди вакцинированных и невакциниро-ванных был одинаков, но среди вакцинированных заболевание протекало в более легкой форме и приводило к меньшему числу летальных исходов [6]. Эти данные в 30-е годы прошлого века послужили основанием для усовершенствования технологии изготовления цель-ноклеточной коклюшной вакцины (ЦКВ - whole cell pertussis vaccine, wсрv), которая в разной модификации применяется до настоящего времени.

Эффективность цельноклеточной коклюшной вакцины как монопрепарата, так и в ассоциации с дифтерийным и столбнячным анатоксинами, была убедительно доказана в 1940-1950-е гг. в специальных наблюдениях Британского комитета медицинских исследований в США, а также в СССР [2, 7, 8].

По результатам исследования эффективность ЦКВ составляла 70-90%. Введение ее детям младшего возраста привело к резкому снижению заболеваемости коклюшем и смертности от него [9, 10].

На основании проведенных исследований были разработаны универсальные методы контроля ее качественных показателей, в первую очередь, количественного содержания коклюшных бактерий в 1 мл, иммуногенной активности в прививочной дозе (0,5 мл), специфической безвредности. ВОЗ были разработаны

единые «Требования к коклюшной вакцине» и методы измерения и оценки ее качественных показателей [9, 11-15].

Вакцинация против коклюша цельноклеточной коклюшной вакциной как широкое практическое мероприятие начало проводиться с 1943-1945 гг. в США, Канаде, Японии, с 1952-1954 гг. в европейских странах - Англии, Франции, Италии, Дании, ВНР, с 1958-1960 гг. - в НРБ, ПНР, с 1962 г - в ГДР. В СССР обязательная иммунопрофилактика коклюша, дифтерии и столбняка началась с 1959-1960 гг. [2].

Хорошо организованные программы иммунизации против коклюша, дифтерии и столбняка вакцинами (АКДС - Diphtheria, Tetanus, whole Pertussis, DTwP), выполненные в различных странах, способствовали значительному снижению заболеваемости и смертности детей от этих инфекций [16-20].

ВОЗ в 1978 г. сформулировала цель и задачи Расширенной программы иммунизации (РПИ), которой предусматривалось снижение заболеваемости и смертности от дифтерии, коклюша, столбняка, кори, полиомиелита и туберкулеза путем обеспечения иммунизации против этих болезней каждого ребенка в мире к 1990 г. [2].

Анализ влияния иммунопрофилактики коклюша на заболеваемость показал, что динамика снижения заболеваемости и результаты вакцинации различались даже в развитых странах с одинаковой продолжительностью применения вакцинации. В США с 1950 по 1975 гг., в Великобритании в 1960-1970 гг., благодаря использованию ЦКВ, коклюш являлся хорошо контролируемой инфекцией и регистрировался в виде спорадических случаев. Как считают исследователи, подобный успех был связан с введением трех доз ЦКВ в первый год жизни ребенка [19]. В Японии, ВНР, США показатели заболеваемости (медиана) в 1972-1974 гг. составляли 0,34, 0,67 и 0,85 соответственно, в ЧССР - 1,79, в ГДР - 6,3, в СССР - 12,3.

Другую группу составляли страны где, несмотря на проведение вакцинации, заболеваемость длительное время практически сохранялась на одном и том же уровне (Франция, Канада, Италия, Швеция) или заболеваемость хотя и стала значительно ниже, чем до введения вакцинации, но снижалась непоследовательно и с периодическими подъемами (Англия и Уэльс, НРБ, Франция) [2]. Во Франции ЦКВ применяли с 1960 г Опубликованные данные 30-летнего применения ЦКВ в этой стране свидетельствуют о ее высокой эффективности [70], хотя в 1990-е годы отмечался рост заболеваемости детей коклюшем: пики заболеваемости регистрировались в 1993, 1997, 2000 и 2005 гг [21].

В Канаде DTwP введены с 1980 г. Высокий уровень заболеваемости коклюшем стал регистрироваться с 1989 года, как было установлено, из-за низкой иммуногенной активности используемых вакцин [22]. В Нидерландах применение DTwP было начато в 1953 г. С 1975 по 1985 гг. содержание микробных клеток в дозе было уменьшено, что, вероятно, явилось причиной роста заболеваемости коклюшем в период с 1985 по 1987 г Увеличение количества микробных клеток в прививочной дозе способствовало снижению заболеваемости коклюшем. Однако с 1996 г. распространение коклюша вновь стало возрастать с эпидемическим подъемом

через 3-5 лет. В 2005 г применение DTwP было прекращено и начато использование DTаP вакцины [23, 24].

В Швеции DTwP использовали с 1953 до 1978 гг. С 1979 по 1996 гг. из-за низкой иммуногенной активности коклюшного компонента и регистрации побочного действия DTwP вакцины профилактические прививки не проводили, что явилось причиной резкого роста заболеваемости коклюшем. Наблюдалось появление тяжелых форм заболевания [25]. Снижение уровня охвата детей прививками помимо Канады, Швеции наблюдалось также в ФРГ [26, 27]. В ГДР вакцинацию против коклюша начали с 1964 г В ФРГ рутинная вакцинация против коклюша была рекомендована для младенцев и детей ясельного возраста в период 1969-1974 гг. С 1991 г., вследствие побочного действия ЦКВ, прививки против коклюша были отменены и их проводили только группам риска [28-30].

С 70-х годов прошлого века сформировалось устойчивое мнение, что с коклюшным корпускулярным компонентом связаны тяжелые поствакцинальные осложнения: синдром внезапной смерти, развитие поражений ЦНС - энцефалопатий, эпилепсий, поствакцинального энцефалита, серьезных остаточных изменений ЦНС [31, 32], которое до настоящего времени не нашло обоснованных доказательств. Проведенные в разных странах исследования изменили точку зрения относительно частоты и взаимосвязи серьезных поствакцинальных осложнений, обусловленных цельноклеточными коклюшными вакцинами. Так, пятнадцатилетние наблюдения в США (1981-1995 гг.) не выявили ассоциации между прививками и патологией ЦНС [33]. В 1980-х годах в США и Дании проведено четыре исследования, в которых около 1 млн. детей было обследовано для оценки взаимосвязи иммунизации с энцефалопатией. Доказательств такой связи не было получено [31, 34-37]. Исследования также показали, что вакцинация АКДС вакциной не является причинным фактором внезапной смерти младенцев [39, 40], что тяжелые поствакцинальные осложнения после введения комбинированных вакцин, содержащих цельно-клеточную коклюшную вакцину, встречаются редко и не всегда ассоциируют с введением коклюшной вакцины [41]. Следует отметить, что АКДС (DTwP), выпускаемые в разных странах, отличаются по методам изготовления, количественному содержанию в них отдельных антигенов и их качественной характеристике. Это в значительной мере определяет различия в реактогенности и эффективности вакцинации [2].

Таким образом, важность проведения иммунопрофилактики коклюша достаточно убедительно была подтверждена в Англии, Исландии, Норвегии, Швеции, ФРГ и Японии, где после частичной или полной отмены противококлюшной вакцинации, наблюдался резкий подъем заболеваемости коклюшем, увеличение тяжелых форм болезни и смерти детей от этой инфекции [42-45].

В Российской Федерации плановая иммунизация против коклюша начала проводиться с 1957 г. с использованием коклюшной цельноклеточной моновакцины, с 1959 г коклюшно-дифтерийно-столбнячной (КДС) вакцины, а с 1964 г - адсорбированной коклюшно-дифте-рийно-столбнячной (АКДС) вакцины, которая с 1966 г. полностью заменила КДС вакцину по всей стране.

э

Отечественные вакцины были разработаны коллективом НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи под руководством М.С. Захаровой [46, 47]. Следует отметить, что отечественная АКДС вакцина содержит меньшее количество коклюшного, дифтерийного и столбнячного компонентов по сравнению с аналогичными зарубежными вакцинами [48, 49].

На территории Российской Федерации в доприви-вочный период регистрировались высокие значения заболеваемости: 360-390 и более на 100 тыс. населения. После введения в стране массовой вакцинации к концу 1970-х гг. заболеваемость составляла 5,8-10,8 на 100 тыс. населения. С 1982 по 1998 гг. в стране наблюдался рост заболеваемости, который был обусловлен резким снижением охвата детского населения прививками. Максимальные значения заболеваемость достигла в 1991 г. - 28,8 на 100 тыс. населения. С увеличением числа привитых заболеваемость стала снижаться и в 2002 г. достигла спорадических значений 3,8 на 100 тыс. населения. В настоящее время, на фоне широкого охвата детского населения прививками (до 97%), средние показатели заболеваемости коклюшем по стране держатся на невысоких значениях. Так, в 2009 г. заболеваемость составила 2,86, в 2010 г. - 3,38, в 2011 г. - 3,31 на 100 тыс. населения. В 2012 г заболеваемость несколько выросла и составила 5,05 на 100 тыс. населения [50].

Снижение уровня охвата детей прививками, нарушение схемы иммунопрофилактики коклюша сопровождалось увеличением заболеваемости коклюшем, и это не зависело от качества коклюшного компонента комбинированных вакцин [48, 49, 51].

По данным Т.С. Селезнёвой [52], быстрое снижение длительности и напряженности поствакцинального противококлюшного иммунитета наблюдается у детей при нарушении схемы вакцинации. В частности, увеличение интервалов между прививками при первичной вакцинации свыше 6 мес. снижало у детей в 2,7-3,7 раза прирост антител против коклюша по сравнению с аналогичными показателями у детей, у которых интервалы не превышали 3-4 мес. Было установлено, что 40,6% детей в результате увеличения интервалов между введением АКДС вакцины до 6 мес. и более имели ослабленный противококлюшный иммунитет. Аналогичная картина наблюдалась и у лиц, однократно и двукратно привитых. Авторами было показано, что 67,2% пяти-семилетних детей полностью утратили поствакцинальный противококлюшный иммунитет.

Введение бесклеточных коклюшных вакцин. В связи с реактогенностью ЦКВ и регистрацией в ряде случаев необычных побочных реакций после ее введения были интенсифицированы научные исследования, направленные на разработку вакцин нового поколения - бесклеточных коклюшных вакцин (БКВ - acel-lular pertussis vaccine, apv). Были изготовлены разные варианты БКВ, содержащие от 1 до 5 коклюшных про-тективных антигенов: коклюшный анатоксин (КаТ), фи-ламентозный гемагглютинин (ФГА), пертактин (ПРН), фимбрии 2 и 3 (фим 2) и (фим 3) (таблица) [32, 53].

Замена ЦКВ на БКВ была осуществлена в разные годы в большинстве развитых стран, а также в странах, где вакцинация против коклюша была отменена из-за регистрации после введения ЦКВ необычных побочных реакций или неожиданной смерти [24, 53].

e e e ^ ( Обзор Review 1

Характеристика БКВ, изученных в межлабораторных клинических исследованиях (МАРТ)

Производитель Вакцина Оценка в МАРТ КТ ФГА ПРН ФИМ ДА ТА

мкг/доза Lf/д оза

«Sanofi Pasteur» (Canada) Tripacel; DAPTACEL + 5 5 15 5

«Sanofi Pasteur» (Canada) HCPOT - 20 20 3 5 15 5

«Sanofi Pasteur» (France) Triavax, Triaxim + 25 25 - - 15 5

«Sanofi Pasteur» (USA) Tripedia + 23,4 23,4 - - 6,7 5

«Baxter Laboratories» Certiva - 40 - - - 15 6

«Chiron Vaccines» Acelluvax + 5 2,5 2,5 - 25 10

«GlaxoSmithKline» Infanrix + 25 25 8 - 25 10

Japan National Institus of Health NIH-6 - 23,4 23,4 - - - -

Japan National Institus of Health NIH-7 - 37,7 - - - - -

«SmithKlian Beecham Biologicals» SKB-2 + 25 25 - - 25 10

«Wyeth Pharmaceuticals» ACEL-IMUNE + 3,5 35 2 0,8 9 5

Примечание: МАРТ - Multicenter Acellular Pertussis Trial. Данные из [79].

В Японии, стране впервые разработавшей производственный выпуск моно- и комбинированных вакцин, содержащих бесклеточную коклюшную вакцину (аpv и DTaP соответственно), плановая вакцинация начата с 1981 г DTaP вакцины с разным составом БКВ выпускали несколько предприятий страны. Иммунизации подлежали дети с двухлетнего возраста, позднее стали вакцинировать и ревакцинировать детей младших возрастных групп [53].

В развитых странах DTaP вакцины стали лицензировать после проведения в Швеции клинического испытания японской бесклеточной моновакцины. Бесклеточные коклюшные вакцины в клинических исследованиях продемонстрировали высокую иммуногенную активность и меньшую реактогенность по сравнению с DTwP вакцинами [32, 53, 54]. Между тем длительное (более 10-15 лет) применение БКВ в развитых странах на фоне широкого охвата детского населения прививками привело к росту заболеваемости коклюшем. Подъем заболеваемости отмечен среди детей младшего и дошкольного возраста, подростков и взрослых [24, 55].

В США DTaP вакцины стали вводить в Календарь профилактических прививок с начала 1990-х гг В 1996 г страна полностью перешла на использование бесклеточной коклюшной вакцины. Заболеваемость коклюшем в 1987 г составила 2823 случая [56], в 1992 г -4083, в последующие годы наблюдался ее неуклонный рост, и в 2010 г было зарегистрировано 27550 случаев. Следует заметить, что рост заболеваемости произошел на фоне высокого охвата детей прививками. С 2012 г в США, в Вашингтоне, уровень заболеваемости коклюшем достиг показателей, позволивших заявить об эпидемии коклюша [10, 18, 57].

В связи с ростом заболеваемости коклюшем в США проведен анализ заболеваемости среди 263496 человек от 8 до 20 лет с известным прививочным анамнезом. Обнаружено, что бесклеточная коклюшная вакцина даже после пяти прививок не обеспечивала столь же длительную защиту от коклюша, как после введения одной дозы цельноклеточной вакцины [58].

По мнению ряда исследователей, изменения в эпидемиологии коклюша в Соединенных Штатах свидетельствуют об уменьшении продолжительности защиты против коклюша после вакцинации бесклеточными вакцинами фТаР) по сравнению с цельноклеточными коклюшными вакцинами (DTwP) [59-61].

В Англии зарегистрирован рост заболеваемости коклюшем у детей (в основном старшего возраста) и взрослых со второго квартала 2011 г с пиком заболеваемости в 3-4 квартале 2012 г Показатель лаборатор-но подтвержденного коклюша вырос с 1,6 (в 2011 г.) до 17,43 (в 2012 г.) на 100 тыс. населения [62].

В Канаде бесклеточную пятикомпонентную вакцину, обладавшую по данным клинических исследований 85% эффективностью, начали применять в 1997-1998 гг. Канадские исследователи отмечают, что наивысший уровень заболеваемости коклюшем среди детей младшего и дошкольного возраста оказался в тех группах, которые были иммунизированы только DTaP, в то время как среди детей в возрасте до 5 лет, получавших DTwP, наблюдался низкий уровень заболеваемости [63]. По данным ряда авторов в эпидемиологических наблюдениях установлено, что дети, первично вакцинированные ЦКВ, а затем получившие БКВ, были лучше защищены от коклюша по сравнению с детьми, получившими только БКВ [64, 65].

Результаты, полученные в Британской Колумбии в 2000 году во время большой эпидемии коклюша среди детей младше 5 лет, привитых только БКВ, показали, что дети старшего возраста и подростки, которые в свое время были иммунизированы ЦКВ, не были затронуты коклюшной инфекцией [55].

Следует отметить, что в странах, где продолжают использовать цельноклеточную коклюшную вакцину, заболеваемость коклюшем также регистрируется, но в меньшей степени. В Аргентине ЦКВ была внедрена в 1960 г", и используется до настоящего времени. ЦКВ также используется до сих пор в Африканских странах, Боливии, Бразилии, Перу, Вьетнаме. В этих странах отмечено снижение количества случаев заболевания [19, 66].

Недостаточная эффективность иммунопрофилактики коклюша обусловлена рядом факторов. Одним из основных является качество используемого препарата. Ряд зарубежных публикаций свидетельствует о различной эффективности цельноклеточных коклюшных вакцин, изготовленных разными производителями [32, 65, 67, 68]. Выявлено, что эффективность цельноклеточ-ной коклюшной вакцины составляла в среднем 78% (от 61 до 89%); эффективность коклюшного компонента в АКДС-вакцине колебалась от 46 до 92% [32, 69, 70].

Формирование напряженного и длительного иммунитета напрямую зависит от количества вводимых доз. Наблюдения за эффективностью ЦКВ в США показали, что при введении одной дозы уровень действенности вакцины составлял 44%, четырех доз - 80%. По данным исследований в Дании при введении одной дозы уровень действенности вакцины составлял 36%, трех доз - 87% [70, 71]. Публикации результатов испытания эффективности комбинированных вакцин, содержащих бесклеточные коклюшные вакцины, свидетельствуют, что по эффективности они уступают АКДС вакцинам, содержащим ЦКВ [53, 70, 72, 73]. Установлено, что эффективность монокомпонентного препарата, содержащего только коклюшный анатоксин, составляла по разным данным от 54 до 71%. Эффективность двухкомпонентной вакцины колебалась от 69 до 74%, трех-четырех компонентной - от 74 до 93%. Из всех бесклеточных коклюшных вакцин пятикомпонентные вакцины обладали большей эффективностью, но уступали АКДС вакцине с ЦКВ. На основании многолетних исследований было сделано заключение, что бесклеточные коклюшные вакцины оказались менее эффективными по сравнению с ЦКВ (74-93 и 92-98% соответственно) [32, 53, 72].

Последнее заключение ВОЗ свидетельствует, что БКВ является главной причиной увеличения заболеваемости коклюшем в странах, применявших ее для первичной вакцинации против коклюшной инфекции. Лицензированные БКВ обладают меньшей первичной эффективностью, при их использовании быстрее снижается иммунитет и, вероятно, понижается воздействие на передачу инфекции в сравнении с ЦКВ. Влияния изменений в циркулирующих штаммах B. pertussis на эффективность ЦКВ и БКВ не было обнаружено [73].

Комбинированные вакцины, содержащие ЦКВ, помогают предотвратить или заметно уменьшить тяжесть коклюшной инфекции. Защитный эффект БКВ проявляется только при их многократном введении. Вместе с тем, активная иммунопрофилактика, как и коклюшная инфекция, не создает стойкого пожизненного иммунитета [74, 75].

Таким образом, коклюшная инфекция остается значительной проблемой для практического здравоохранения всех стран мира. По оценке ВОЗ в 2008 г. во всем мире наблюдалось 16 млн случаев коклюша, 95% из них отмечались в развивающихся странах; около 195000 детей умерло от этой инфекции. Для повышения эффективности иммунопрофилактики коклюша в Российской Федерации необходимо не только обеспечить практику здравоохранения высоко иммуногенны-ми и безопасными отечественными АКДС и Бубо-Кок вакцинами, но и своевременно, в соответствии с действующим календарем профилактических прививок,

э

проводить иммунизацию детей декретированного возраста для создания длительного и напряженного иммунитета.

Отечественная цельноклеточная коклюшная вакцина. Многолетняя работа по совершенствованию технологии изготовления коклюшного компонента отечественной АКДС вакцины, включая подбор производственных штаммов и оптимального режима обезвреживания коклюшной суспензии, полученной из трех производственных штаммов серотипов 1.2.3, 1.2.0 и 1.0.3, взятых в равных соотношениях, обеспечили выпуск препарата с оптимально низкой реактогенностью. За последние десятилетия по причине повышенной реактогенности не было забраковано ни одной серии комбинированной АКДС или Бубо-Кок вакцины. Число сообщений о тяжелых поствакцинальных осложнениях в течение года не превышало нескольких случаев [76]. Следует указать на крайне редкие случаи развития анафилактического шока, а также на отсутствие сообщений о случаях генерализованного отёка, выходящего за пределы ближайшего сустава, наблюдаемого после введения DTap вакцины (вакцины для взрослых со сниженным содержанием БКВ). Такой отёк регистрируется после ревакцинации DTap с частотой 1:30 привитых [77]. Всё это позволило значительно сократить противопоказания к применению препаратов, содержащих ЦКВ: АКДС, АКДС-Геп В и Бубо-Кок вакцин. В противопоказаниях оставлены прогрессирующие заболевания нервной системы, афебрильные судороги в анамнезе, развитие на предшествующую прививку сильной общей (температуры в первые двое суток 40оС и выше) и местной (отек, гиперемия в месте введения свыше 8 см в диаметре) реакций, а также поствакцинальные осложнения: афебрильные судороги, аллергические реакции, эпизоды пронзительного крика, гипотензивно-респон-сивный синдром. Таким образом, перечень противопоказаний к применению ЦКВ практически сравнился с противопоказаниями к применению БКВ [78].

Для первичной вакцинации ВОЗ рекомендует использовать в качестве основного препарата ЦКВ в составе комбинированных вакцин, соблюдая охват прививками не менее 90% декретированного населения [73].

Эффективность иммунопрофилактики инфекционного заболевания зависит от иммуногенной активности и безопасности используемых вакцин, схемы их применения, уровня охвата прививками декретируемого населения.

В серии публикаций нами показано, что отечественные АКДС и Бубо-Кок вакцины отличаются от зарубежных аналогов сниженным содержанием коклюшного, дифтерийного и столбнячного компонентов, соответствуя при этом по иммуногенной активности всех компонентов требованиям ВОЗ. По безвредности они удовлетворяют требованиям ВОЗ при введении животным 0,5 мл (доза для человека), зарубежные - при введении только 0,25 мл [49-51].

Отечественные вакцины стимулируют развитие клеточного иммунитета и высокий гуморальный ответ к основным протективным антигенам коклюшного микроба: коклюшному токсину, пертактину и фимбриям (агглютиногенам) [51].

Согласно данным Роспотребнадзора, при соблюдении схемы национального календаря профилактиче-

( Обзор

Review

ских прививок и высоком охвате детей декретированного возраста прививками, отечественные вакцины обеспечивают высокий уровень защиты от коклюшной инфекции [50]. Для поддержания коллективного иммунитета среди детей старшего возраста, по-видимому, целесообразно в календарь профилактических прививок включить ревакцинацию детей дошкольного возраста комбинированными вакцинами, содержащими в составе БКВ пять основных протективных антигенов: коклюшный анатоксин, пертактин, филаментозный ге-магглютинин, агглютиногены (фимбрии) 2 и 3.

Учитывая преимущество цельноклеточной коклюшной вакцины по сравнению с бесклеточной коклюшной вакциной по иммуногенной активности и профилактической эффективности, по способности инду-цировать гуморальный и клеточный иммунитет, целесообразно провести научные исследования по разработке и изучению эффективности отечественной комбинированной АКДС вакцины со сниженным содержанием цельноклеточной коклюшной вакцины, дифтерийного и столбнячного компонентов. Следует продолжить исследования эффективности иммунопрофилактики коклюша с использованием современных микробиологических, мо-лекулярно-генетических, иммунологических методов. Сведения об изменении генома коклюшного микроба, особенностях формирования коллективного иммунитета в условиях циркуляции возбудителя коклюша с измененным геномом помогут своевременно внести коррекцию в требования к отбору производственных штаммов и технологию изготовления коклюшной вакцины.

Литература:

1. Saukkonen K, Cebellos C, Burroughs M, Rasad S, Tuon-anen E. Integrin-mediated localization of Bordetella pertussis within macrophages: role in pulmonary colonization. J Exp Med. 1991; (173): 1143-9.

2. Захарова МС, Тамм ОМ, Воробьева АИ, Мяртин ЯК, ред. Коклюш и паракоклюш в Эстонской ССР. Таллин: ВАЛГУС; 1983.

3. World Health Report 2001. Mental health: new understanding, new hope. Available from: www.who.int/whr/2001/ main/en/pdf/annex2.en.pdf (cited 2002 Jun 7).

4. Bordet J, Gengou O. Le microbe de la coqueluche. Ann Inst Pasteur. 1906; (20): 48-68.

5. Bordet J, Gengou O. L'endotoxine coquelucheuse. Ann Inst Pasteur. 1909; (23): 415-9.

6. Madsen T. Whooping-cough: its bacteriology, diagnosis, prevention, and treatment. Boston Med Surg J. 1925; (192): 50-60.

7. Medical Research council. Vaccination against whooping-cough: Relation between protection in children and result of laboratory tests. Brit med J. 1956; (2): 454-62.

8. Medical Research council. Vaccination against whooping-cough: Final report. Brit med J. 1959; (1): 994-1000.

9. National Institutes of Health, Memorandum to Manufacturers of Pertussis Vaccine; 1945.

10. Atkinson W, Hamborsky J, Wolfe S, eds. Centers for Disease Control and Prevention. Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. 12th ed. second printing. Washington DC: Public Health Foundation; 2012.

11. National Institutes of Health, Minimum Requirements a Tentative Mouse Protection Test for Determining the Antige-

niaty of Pertussis Vaccine; 1946.

12. Medical Research Council. The Prevention of Whooping-cough by Vaccination. Br Med J. 1956; (2): 454-62.

13. Spaun J. Studies on reproduction of the international opacity. Bull WHO. 1962; (26): 213-7.

14. WHO tech rep ser. 1964; 274.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

15. Kendrick P, Eldering G. Progress report on pertussis immunization. Am J Public Health 1936; (28): 8.

16. Захарова МС. Влияние вакцинации на мировое распространение коклюша. В кн: Актуальные вопросы эпидемиологии коклюша. М.; 1977. C. 5-15.

17. Pollard E. Relation between vaccination and notification rates for whooping cough in England and Wales. Lancet 1980; 315(8179): 1180-2.

18. Clark T. Pertussis epidemiology and vaccination in the United States. Available from: http://www.hhs.gov/nvpo/ nvac/meetings/pastmeetings/2012/clark_and_messon-nier_062512.pdf.

19. International Bordetella pertussis assay standardization and harmonization meeting report. Centers for Disease Control and Prevention. Atlanta. Georgia. United States 19-20 July 2007. Vaccine 2009; 27(6): 803-14.

20. Elomaa A, Advani A, Donelly D, Antila M, Mertsola J, Hallander H, He Q. Strain variation among Bordetella pertussis isolates in Finland, where the whole-cell pertussis vaccine has been used for 50 years. J Clin Microbiol. 2005; 43(8): 3681-7.

21. Guiso N, de La Rocque F, Njamkepo E, Lcuyer A, Levy C, Romain O, еt al. Pertussis Surveillance in Private Pediatric Practices, France, 2002-2006. Emerging Infectious Diseases 2008; 14(7): 1159-61. Available from: www.cdc.gov/ eid.

22. Bentsi-Enchill A, Halperin SA, Scott J, Macisaac K, Duclos P. Estimates of the effectiveness of a whole-cell pertussis vaccine from an outbreak in an immunized population. Vaccine 1997; (15): 301-6.

23. de Melker HE, Schellekens JFP, Neppelenbroek SE, Mooi FR, Rumke HC, Conyn-van SpaendonckMA. Reemergence of pertussis in the highly vaccinated population of the Netherlands: observations on surveillance data. Emerg Infect Dis. 2000; 6(4): 348-57.

24. Mooi FR, Van Oirschot H, Heuvelman K, Van der Heide HGJ, Gaastra W, Willems RJI. Polymorphism in the Bordetella pertussis virulence factors p.69/pertactin and pertussis toxin in the Netherlands: temporal trends and evidence for vaccine-driven evalution. Infect Immun. 1998; (66): 670-5.

25. Ring AJ, van Gorcom T, van der Heide HGJ, Advani A, van der Lee S. Changes in the genomic content of circulating Bordetelle pertussis strains isolated from the Netherlands, Sweden, Japan and Australia: adaptive evolution or drift? BMC Genomic. 2010; (11): 64.

26. McKendrick MW, Gully PR, Geddes AM. Protection against pertussis by immunization. Brit Med J. 1980; 6252: 1390-1.

27. Reitz Hans-Ulrich. Durchimpfungsgrad gegen Pertussis und das Vorkommen von Keuchhusten erkrankungen. Diss Dont Med Fak Techn Univ Munchen. 1979; 73 S.

28. Koch MA, Dittmann S. Impfempfehlungen in Deutschland. Entwicklung der STIKO-Empfehlungen und der Impfempfehlungen in der DDR. Kinderärztliche Praxis. 1999; (6): 350-364.

29. Schneeweiß B, Swidinski S. Probleme des Keuchhustens noch nicht gelöst. Epidemiologie und Impfstrategie

in Deutschland - landesweite Feldstudie. Fortschritte der Medizin. 1997; 115:28-30.

30. Wirsing von König CH, Schmitt HJ. Epidemiologic aspects and diagnostic criteria for a protective efficacy field trial of a pertussis vaccine. J Inf Dis. 1996; 174(Suppl 3): S281-S6.

31. Cherry JD. 'Pertussis vaccine encephalopathy': it is time to recognize it as the myth that it is. JAMA 1990; (263): 167980.

32. Mattoo S, Cherry JD. Molecular pathogenesis, epidemiology, and clinical manifistations of respiratory infections due to Bordetella pertussis and other Bordetella subspecies. Clin Mcrobiol Rev. 2005; 18(2): 326-82.

33. Ray P., Hayward J., Michelson D. Encephalopathy after whole-cell pertussis and measles vaccination. Lack of evidence for a causal association in a retrospective case-control study. Pediatr Infect Dis. 2006; (25): 768-73.

34. Gale JL, Thapa PB, Wassilak SG, Bobo JK, Mendelman PM, Foy HM. Risk of serious acute neurological illness after immunization with diphtheria-tetanus-pertussis vaccine. A population-based casecontrol study. JAMA 1994; (271): 37-41.

35. Griffin MR, Ray WA, Mortimer EA, Fenichel GM, Schaffner W. Risk of seizures and encephalopathy after immunization with the diphtheria-tetanus-pertussis vaccine. JAMA 1990; (263): 1641-5.

36. Shields WD, Nielsen C, Buch D, Jacobsen V, Christenson P, Zachau-Christiansen B, Cherry JD. Relationship of pertussis immunization to the onset of neurologic disorders: a retrospective epidemiologic study. J Pediatr. 1988; (113): 801-5.

37. Walker AM, Jick H, Perera DR, Knauss TA, Thompson RS. Neurologic events following diphtheria-tetanus-pertussis immunization. Pediatrics. 1988; (81): 345-9.

38. Moore DL, Le Saux N, Scheifele D, Halperin SA. Lack of evidence of encephalopathy related to pertussis vaccine: active surveillance by IMPACT, Canada, 1993-2002. Pediatr Infect Dis J. 2004; (23): 568-71.

39. Solberg L. DPT immunization, visit to child health center and sudden infant death syndrome (SIDS). Oslo Health Council. Oslo. Norway. 1985.

40. Griffin MR, Ray WA, Livengood JR, Schaffner W. Risk of sudden infant death syndrome after immunization with the diphtheria-tetanus-pertussis vaccine. N Engl J Med. 1988; (319): 618-23.

41. Таточенко ВК, Озерецковский НА, Федоров АМ. Иммунопрофилактика-2011 (Справочник). М.: 2011.

42. Stuart-Harris CH. Experiences of pertussis in the United Kingdom. In: Manclark CR, Hill JC, eds. Intern. Symp. On Pertussis. Bethesda, MD. U.S. Public Health Service. 1979. P. 256-60.

43. Steward GT. Whooping cough in the United Kingdom 19771978. Brit Med J. 1980; (6237): 457-62.

44. Kwantes W, Foynson DHM, Williams WO. Bordetella pertussis isolation in general practice:1977-79 whooping coughepidemic in West Glamorgan. J Hig. 1983; 90(2): 149-58.

45. Kanai K. Review: Japan's experience in pertussis epidemiology and vaccination in the past thirty years. Jpn J Med Sci Biol. 1980; 33(3): 107-43.

46. Захарова МС. Ассоциированная коклюшно-дифтерий-но-столбнячная вакцина. В кн: Бургасов ПН, ред. Руководство по вакцинному и сывороточному делу. М.: Медицина; 1978. С. 157-74.

47. Захарова МС. Влияние вакцинации на эпидемиологию коклюша в СССР. В кн: Захарова МС, ред. Эпидемиология и иммунопрофилактика коклюша в СССР, ВНР, НРБ и ЧССР. М; 1985. С. 3-36.

48. Алексеева ИА, Чупринина РП, Борисова ВН. Сравнительный анализ безопасности и эффективности отечественных и зарубежных комплексных вакцин, содержащих цельноклеточную коклюшную вакцину. Эпидемиология и вакцинопрофилактика 2012; 3(64): 48-54.

49. Чупринина РП, Алексеева ИА. К вопросу о преимуществах и недостатках цельноклеточных и бесклеточных коклюшных вакцин. Эпидемиология и вакцинопрофилактика 2012; 2(63): 62-69.

50. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2011 году. Государственный доклад Роспотребнадзора.

51. Чупринина РП, Алексеева ИА, Тарасов АП, Борисова ВН, Фельдблюм ИВ, Абрамцева МВ. Оценка иммуногенной активности цельноклеточного коклюшного компонента комбинированных вакцин в ИФА. Эпидемиология и вакцинопрофилактика 2013; 5(72): 60-5.

52. Селезнева ТС. Мониторинг иммуноструктуры детского населения к коклюшу в современных условиях. Эпидемиология и инфекционные болезни 2009; 2: 458.

53. Sato Y, Sato H. Development of acellular pertussis vaccines. Biologicals 1999; 27: 61-7.

54. Edwards KM, Meade BD, Decker MD, Reed GF, Rennels MB, Steinhoff MC, et al. Comparison of 13 acellular pertussis vaccines: overview and serologic response. Pediatrics 1995; 96(3 Pt2): 548-57.

55. Skrowronski DM, De Serres G, MacDonald D, Wu W, Shaw C, Macnabb J, et al. The changing age and seasonal profile of pertussis in Canada. J Infect Dis. 2002; 185: 1448-53.

56. MMWR. Summary of notifiadle diseases United States. 1987; Vol. 36. № 54.

57. Evans G. Update on vaccine liability in the United States: presentation at the National Vaccine Program Office Workshop on strengthening the supply of routinely reccom-mended vaccines in the United States, 12 February 2002. Clin Infect Dis. 2006; (42): 130-7.

58. Witt MA, Arias L, Katz PH, Truong ET, Witt DJ. Reduced risk of pertussis among persons ever vaccinated with whole cell pertussis vaccine compared to recipients of accellular pertussis vaccines in a large US cohort. Clin Infect Dis. 2013; (56): 1248-54.

59. Skoff TH, Martin K, Cohn A, et al. Tdap vaccine effectiveness among adolescent: a case-control study in Minnesota. Presented at the 9th International Bordetella Symposium: sep. 30-oct. 3, 2010, Baltimore, M.D.

60. Wei SC, Tatti K, Cushing K. Effectiveness of adolescent and adult tetanus, reduced-dose diphtheria, аnd acellular pertussis vaccine against pertussis. Clin. Infect. Dis. 2010: (51); 315-21.

61. Clark TA, MessonnierNE, Hadler SC. Pertussis Control: time for something new? Trends Microbiol. 2012; (20): 211-3.

62. Public Health England. Health Protection Report (weekly report). Vol. 7, Nos. 14-17-5, 12, 19 and 26April, 2013.

63. Vickers D, Ross AG, Mainar-Jaime RC, Neudorf C, Shah S. Whole-cell and acellular pertussis vaccination programs and rates of pertussis among infants and young children. CMAJ 2006; 175(10): 1213-7.

( Обзор

Review

64. De Serres G, Shedmani R, Boulianne N. Effectiveness of a 3. single of acellular pertussis vaccine to prevent pertussis in children primed with pertussis whole cell vaccine. Vaccine 2001; 19: 3004-8. 4.

65. Halperin SA, Serres G. Has the change to acellular pertussis vaccine improved or worsened pertussis control? CMAJ 5. 2006; 175(10): 1227-8.

66. Bottero D, GaillardME, Fingermann M, Weltman G, Fernan- 6. dez J. Pulsed-field gel electrophoresis, pertactin, pertussis toxin S1 subunit polymorphisms, and surfaceome analysis

of vaccine and clinical Bordetella pertussis strains. Clin Vac- 7 cines Immunol. 2007; 14(11): 1490-8.

67. Onorato IM, Wassilak SG, Meade B. Efficacy of whole-cell pertussis vaccine in preschool children in the United States. 8. J Am Med Ass. 1992; (267): 2745-9.

68. Hviid A, Stellfeld M, Andersen PH, Wohlfahrt J, Melbye M. 9. Impact of routine vaccination with a pertussis toxoid vaccine

in Denmark. Vaccine 2004 22(27-28): 3530-4. 10.

69. Mattoo S, Cotter PA, Miller JF. Differential roles of Bordetel-la virulence factors as inducers and modulators of the host immune response. P. 254. Proc. 100th Gen. Meet. Am. Soc. Microbiol. 2000. American Society for Microbiology, Wash- 11. ington, D.C.

70. Weekly epidemiological record 2010; 85(40): 385-400.

71. Torvaldsen S, Simpson JM, Mcintyre PB. Effectiveness of 12. pertussis vaccination in New South Wales, Australia, 19961998. Eur J Epidemiol. 2003; (18): 63-9. 13.

72. Cherry JD. Pertussis: challenges today and for the future. PLOS Phathog 2013; 9(7): e1003418. 14.

73. ВОЗ. Совещание Стратегической консультативной 15. группы экспертов по иммунизации, апрель 2014 - выводы и рекомендации. Еженедельный эпидемиологиче- 16. ский бюллетень 2014; 89(21): 221-36.

74. McKendrick MW, Gully PR, Geddes AM. Protection against pertussis by immunization. Brit. Med. J. 1980; (6252): 17 1390-1.

75. Mortimer EA, Jones PK. Pertussis vaccine in the United States: the benefit-rick ratio. In: Manclark C.R., Hill J.C., 18. eds. Intern. Symp. on Pertussis. National Institutes of Health. Bethesda. MD. 1979. P. 250-4.

76. Таточенко ВК, Озерецковский НА, Федоров АМ. Имму-нопрофилактика-2011. М. 2011. Неблагоприятные со- 19. бытия в поствакцинальном периоде: клиника, диагностика и лечение. С. 145-76.

77. Australian Immunization Handbook. 10 ed., 2013. 4.1.2. Pertussis. CDC. Possible side-effects from vaccines. 20. Available from: www.cdc.gov/vaccines/vac-gen/side-effects.htm.

78. CDC Guide to vaccine contraindication and precautions, 2011. Available from: www.cdc.gov/vaccines/vac-admin/ downloads/contraindications-guide-508.pdf. 21.

79. Edwards KM, Decker MD. Pertussis vaccines. In: Plotkin S, Orenstein W, Offit P. Vaccines. Fifth edition. Saunders. Elsevier; 2008. P. 480.

22.

References

1. Saukkonen K, Cebellos C, Burroughs M, Rasad S, Tuon-anen E. Integrin-mediated localization of Bordetella pertussis within macrophages: role in pulmonary colonization. J 23. Exp Med. 1991; (173): 1143-9.

2. Zaharova MS, Tamm OM, Vorobieva AI, Myartin YK, eds. Pertussis and parapertussis in the Estonian SSR. Tallin: VALGUS; 1983 (in Russian).

World Health Report 2001. Mental health: new understanding, new hope. Available from: www.who.int/whr/2001/ main/en/pdf/annex2.en.pdf (cited 2002 Jun 7). Bordet J, Gengou O. Le microbe de la coqueluche. Ann Inst Pasteur. 1906; (20): 48-68.

Bordet J, Gengou O. Hendotoxine coquelucheuse. Ann Inst Pasteur. 1909; (23): 415-9.

Madsen T. Whooping-cough: its bacteriology, diagnosis, prevention, and treatment. Boston Med Surg J. 1925; (192): 50-60.

Medical Research council. Vaccination against whooping-cough: Relation between protection in children and result of laboratory tests. Brit med J. 1956; (2): 454-62. Medical Research council. Vaccination against whooping-cough: Final report. Brit med J. 1959; (1): 994-1000. National Institutes of Health, Memorandum to manufacturers of pertussis vaccine; 1945.

Atkinson W, Hamborsky J, Wolfe S, eds. Centers for disease control and prevention. epidemiology and prevention of vaccine-preventable diseases. 12th ed. second printing. Washington DC: Public Health Foundation; 2012. National Institutes of Health, Minimum requirements a tentative mouse protection test for determining the antigeniaty of pertussis vaccine; 1946.

Medical Research Council. The prevention of whooping-cough by vaccination. Br Med J. 1956; (2): 454-62. Spaun J. Studies on reproduction of the international opacity. Bull WHO. 1962; (26): 213-7. WHO tech rep ser. 1964; 274.

Kendrick P, Eldering G. Progress report on pertussis immunization. Am J Public Health 1936; (28): 8. Zaharova MS. Effect of vaccination on the global spread of pertussis. In: Topical issues of epidemiology of pertussis. Moscow; 1977. P. 5-15 (in Russian). Pollard E. Relation between vaccination and notification rates for whooping cough in England and Wales. Lancet 1980; 315(8179): 1180-2.

Clark T. Pertussis epidemiology and vaccination in the United States. Available from: http://www.hhs.gov/nvpo/ nvac/meetings/pastmeetings/2012/clark_and_messon-nier_062512.pdf.

International Bordetella pertussis assay standardization and harmonization meeting report. Centers for Disease Control and Prevention. Atlanta. Georgia. United States 19-20 July 2007. Vaccine 2009; 27(6): 803-14. Elomaa A, Advani A, Donelly D, Antila M, Mertsola J, Hallander H, He Q. Strain variation among Bordetella pertussis isolates in Finland, where the whole-cell pertussis vaccine has been used for 50 years. J Clin Microbiol. 2005; 43(8): 3681-7.

Guiso N, de La Rocque F, Njamkepo E, Lecuyer A, Levy C, Romain O, et al. Pertussis Surveillance in Private Pediat-ric Practices, France, 2002-2006. Emer Infect Dis 2008; 14(7): 1159-61. Available from: www.cdc.gov/eid. Bentsi-Enchill A, Halperin SA, Scott J, Macisaac K, Duclos P. Estimates of the effectiveness of a whole-cell pertussis vaccine from an outbreak in an immunized population. Vaccine 1997; (15): 301-6.

de Melker HE, Schellekens JFP, Neppelenbroek SE, Mooi FR, Rumke HC, Conyn-van SpaendonckMA. Reemergence of pertussis in the highly vaccinated population of the Netherlands: observations on surveillance data. Emerg Infect Dis. 2000; 6(4): 348-57.

24. Mooi FR, Van Oirschot H, Heuvelman K, Van der Heide HGJ, Gaastra W, Willems RJI. Polymorphism in the Bordetella pertussis virulence factors p.69/pertactin and pertussis toxin in the Netherlands: temporal trends and evidence for vaccine-driven evalution. Infect Immunity 1998; (66): 670-5.

25. Ring AJ, van Gorcom T, van der Heide HGJ, Advani A, van der Lee S. Changes in the genomic content of circulating Bordetelle pertussis strains isolated from the Netherlands, Sweden, Japan and Australia: adaptive evolution or drift? BMC Genomic. 2010; (11): 64.

26. McKendrick MW, Gully PR, Geddes AM. Protection against pertussis by immunization. Brit Med J. 1980; 6252:1390-1.

27. Reitz H.-U. Durchimpfungsgrad gegen Pertussis und das Vorkommen von Keuchhusten erkrankungen. Diss Dont Med Fak Techn UnivMunchen. 1979; 73 S.

28. Koch MA, Dittmann S. Impfempfehlungen in Deutschland. Entwicklung der STIKO-Empfehlungen und der Impfempfehlungen in der DDR. Kinderärztliche Praxis. 1999; (6): 350-64.

29. Schneeweiß B, Swidinski S. Probleme des Keuchhustens noch nicht gelöst. Epidemiologie und Impfstrategie in Deutschland - landesweite Feldstudie. Fortschritte der Medizin. 1997; 115:28-30.

30. Wirsing von König CH, Schmitt HJ. Epidemiologic aspects and diagnostic criteria for a protective efficacy field trial of a pertussis vaccine. J Inf Dis. 1996; 174(Suppl 3): S281-S6.

31. Cherry J D. 'Pertussis vaccine encephalopathy': it is time to recognize it as the myth that it is. JAMA 1990; (263): 167980.