CC BY
132
К вопросу о преимуществах и недостатках цельноклеточных и бесклеточных коклюшных вакцин
Р.П. Чупринина, И.А. Алексеева ([email protected])
ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России, Москва ([email protected])
Резюме
Проблема коклюша до настоящего времени остается актуальной для всех стран мира. Единственным реальным средством, сдерживающим заболеваемость этой инфекцией среди восприимчивого контингента, служит вакцинация. Для профилактики коклюша используют комплексные препараты, содержащие либо цельноклеточную коклюшную вакцину (ЦКВ), либо бесклеточную коклюшную вакцину (БКВ). Проведенные разными специалистами исследования свидетельствуют об эффективности и безопасности ЦКВ и БКВ. Обсуждаются данные, демонстрирующие преимущество отечественной АКДС-вакцины, содержащей ЦКВ, по сравнению с зарубежными аналогичными препаратами. Учитывая, что ЦКВ в основном стимулирует клеточный иммунный ответ, а БКВ - гуморальный, рекомендовано основной курс вакцинации проводить отечественной АКДС-вакциной, а ревакцинацию - комплексным препаратом, содержащим БКВ.
Ключевые слова: АКДС-вакцина, цельноклеточная коклюшная вакцина, бесклеточная коклюшная вакцина, эффективность и безопасность коклюшных вакцин
On the Advantages and Disadvantages of Whole-Cell and Acellular Pertussis Vaccine
R.P. Chuprinina, I.A. Alekseeva ([email protected])
The Federal Government Budget Institution «Scientific Center
of Examination of Medical Means Applications»,
Moscow ([email protected])
Abstract
Problem of pertussis (whooping cough) is urgent issue for the world in present time. Vaccines are real means which limit morbidity. Complex vaccines have got whole-cell pertussis vaccine (WCPV) or acellular pertussis vaccine (APV). Trials show WCPV and APV are efficacy and safety. Home DTP vaccine has got WCPV. It has got advantage foreign DTwP. WCPV stimulate cell immunity answer; APV - humoral immunity answer. Prepose, do vaccination with home DTwP, and booster - DTaP. Key words: DTP vaccine, whole-cell pertussis vaccine, acellular pertussis vaccine, efficacy and safety of pertussis vaccines
Проблема коклюша остается актуальной для всех стран мира. В настоящее время для профилактики этого заболевания применяют комплексные препараты, содержащие цель-ноклеточный или бесклеточный коклюшный компонент. В большинстве стран мира вакцинацию детей начинают с двухмесячного возраста вакцинами против дифтерии, столбняка и коклюша, в основном содержащими бесклеточную коклюшную вакцину фТаР). Несмотря на высокий (98%) охват прививками декретированного населения, задачу ВОЗ - снижение заболеваемости коклюшем в развитых странах до уровня менее 1 случая на 100 тыс. населения к 2010 году - не удалось выполнить ни в одной из развитых стран. Коклюш особенно тяжело протекает у детей первых месяцев жизни (с приступами апноэ, пневмонией, судорогами) и является причиной смерти детей не только в развивающихся, но и в развитых странах с высоким (выше 95%) уровнем охвата детей прививками [11, 13, 35, 38, 52, 53, 50].
В соответствии с Национальным календарем профилактических прививок курс вакцинопрофи-
лактики детей комплексными препаратами, содержащими цельноклеточную коклюшную вакцину (ЦКВ) или бесклеточную коклюшную вакцину (БКВ), состоит из трех прививок с последующей ревакцинацией через 12 месяцев и в ряде стран - в дошкольном возрасте. Опубликованные данные свидетельствуют о том, что противококлюшная вакцинопрофилактика эффективна при введении как цельноклеточных, так и бесклеточных коклюшных вакцин. Вместе с тем выявлено, что вакцины позволяют контролировать заболеваемость коклюшем, но существенно не воздействуют на циркуляцию возбудителя этого заболевания [10]. Отсутствие стойкого иммунитета к коклюшу в сочетании с высоким индексом восприимчивости (70 - 90%) способствует заболеванию не только детей, но и взрослых. Таким образом, иммунопрофилактика является единственным реальным средством, сдерживающим заболеваемость коклюшем среди восприимчивого контингента.
Бесклеточные коклюшные вакцины были введены в программу рутинной вакцинации на основании их улучшенного профиля побочных реакций
и сходных показателей иммуногенности при тестировании по сравнению с ранее использовавшимися цельноклеточными вакцинами [23, 31, 34, 46]. В то же время, согласно результатам многоцентровых исследований, установлено, что самые эффективные бесклеточные коклюшные вакцины уступают высокоэффективным цельноклеточ-ным (профилактическая эффективность 74 - 93 и 92 - 98% соответственно) [18, 21, 33, 40, 42 - 45]. По мнению ряда исследователей, некоторые бесклеточные вакцины не способны создавать полноценную защиту против коклюша среди новорожденных и детей до 5-летнего возраста. В результате применения таких вакцин дети будут нуждаться в дополнительных дозах для достижения адекватных уровней иммунитета [46]. Это объясняют формированием определенного типа иммунитета, который стимулируется этими вакцинами, а именно продукцией высокого уровня специфических антител, то есть формированием гуморального иммунитета, или ответа по типу Т1л2. Цельноклеточные вакцины стимулируют выработку клеточного иммунитета, или ответа по типу Т1л1 [28, 29, 46]. По мнению М.Е. РюМсЬюпэ и соавт. и S. На1репп и соавт. [23, 34], этими особенностями можно частично объяснить, почему уровень заболеваемости коклюшем среди новорожденных и детей дошкольного возраста оказался наивысшим в тех когортах детей, которые были иммунизированы только бесклеточными вакцинами, и почему дети в возрасте до 5 лет, которые получили цельноклеточ-ные вакцины при первичной вакцинации, имели низкий уровень заболеваемости коклюшем. В то же время было выявлено, что если основной курс вакцинации был проведен ЦКВ, а для ревакцинации детей в возрасте 15 - 20 месяцев и 4 - 6 лет использовали БКВ, то у детей формировался разнообразный тип иммунного ответа, по сравнению с ответом, формирующимся после использования только цельноклеточных или бесклеточных вакцин. Исследования D. Vickers и соавт. [47] также показали, что дети в возрасте 1 - 4-х лет, которые были иммунизированы обеими вакцинами, имели меньшие уровни заболеваемости, чем дети того же возраста, которые были иммунизированы только цельноклеточной или бесклеточной вакциной.
Таким образом, рядом исследований было показано, что использование в системе национального здравоохранения комплексных вакцин в сочетании с ЦКВ и БКВ способствует формированию более полноценного (как клеточного, так и гуморального) противококлюшного иммунитета. Эти результаты необходимо принимать во внимание при выборе комплексной вакцины (с ЦКВ или БКВ) при вакцинации ребенка.
Следует отметить, что эксперты ВОЗ при оценке эффективности и безопасности цельноклеточных и бесклеточных коклюшных вакцин подчеркнули безопасность цельноклеточных коклюшных вакцин и их преимущество в эффективности по сравнению
с бесклеточными коклюшными вакцинами. В связи с этим было высказано мнение о целесообразности применения как цельноклеточной, так и бесклеточной коклюшных вакцин для создания продолжительного противококлюшного иммунитета [51, 52].
Для иммунопрофилактики коклюша в РФ используют две отечественные комплексные вакцины, содержащие цельноклеточный коклюшный компонент: коклюшно-дифтерийно-столбнячную адсорбированную вакцину (АКДС) и вакцину против коклюша, дифтерии, столбняка и гепатита В адсорбированную (Бубо-Кок или АКДС-Геп В), а также три зарубежных комбинированных препарата, содержащих бесклеточный коклюшный компонент: Инфанрикс (вакцина дифтерийно-столбнячная трехкомпонентная бесклеточная коклюшная адсорбированная), Тетраксим (вакцина для профилактики дифтерии и столбняка адсорбированная, коклюша - ацеллюлярная, полиомиелита - инактивиро-ванная) и Пентаксим (вакцина для профилактики дифтерии и столбняка адсорбированная, коклюша - ацеллюлярная, полиомиелита - инактиви-рованная, инфекции, вызываемой Haemophilus influenzae типа b, - конъюгированная). Находятся на регистрации вакцины Инфанрикс-пента (дифте-рийно-столбнячная бесклеточная, коклюшная адсорбированная, против гепатита В рекомбинант-ная и против полиомиелита инактивированная) и Инфанрикс-гекса (дифтерийно-столбнячная бесклеточная, коклюшная адсорбированная, против гепатита В рекомбинантная, полиомиелита - инак-тивированная, против Haemophilus influenzae типа b, конъюгированная со столбнячным анатоксином адсорбированным), также содержащие бесклеточный коклюшный компонент (табл. 1 и 2).
Отечественные вакцины в отличие от зарубежных комплексных вакцин с цельноклеточным коклюшным компонентом изготовляют начиная с 70-х годов прошлого столетия из трех коклюшных вакцинных штаммов с различным серотиповым составом (1.2.3, 1.2.0 и 1.0.3), взятых в равном соотношении; они содержат меньшее количество коклюшного компонента (10 млрд коклюшных клеток вместо 15 - 20 млрд в одной дозе для человека), в них снижено содержание дифтерийного и столбнячного анатоксинов. Как видно из таблицы 1, Тританрикс-Геп В содержит еще меньше дифтерийного и столбнячного анатоксинов и предназначен для проведения третьей инъекции основного курса и ревакцинации.
В соответствии с требованиями ВОЗ иммуно-генная активность коклюшного компонента в прививочной дозе (0,5 мл) должна составлять не менее 4-х международных единиц (МЕ) [1]. Данные, представленные производителями и полученные в ГИСК им. Л.А. Тарасевича, свидетельствуют о том, что требуемую активность препарата обеспечивает разное количество коклюшных микробных клеток: 10 млрд микробных клеток в отече-
Таблица 1.
Сравнительный состав компонентов в прививочной дозе зарегистрированных отечественных и зарубежных комплексных препаратов, содержащих цельноклеточную коклюшную вакцину
Препарат АКДС Бубо-Кок, АКДС-Геп В Тетракок Тританрикс-Геп В
Страна-изготовитель Россия Россия Франция Бельгия
Дифтерийный компонент 15 Lf 15 Lf 25 Lf 7,5 Lf
Столбнячный компонент 5 EC 5 EC 10 Lf 3,25 Lf
Коклюшный компонент 10 млрд 10 млрд Не > 20 млрд ОЕ 15 млрд
Другие компоненты - HBsAg - 5 мкг Инактивированные вирусы полиомиелита: тип 1 - 40 ед. Д-антигена: тип 2 - 8 ед. Д-антигена: тип 3 - 32 ед. Д-антигена HbsAg - 10 мкг
Примечание: Lf - флокулирующая единица; ЕС - единица связывания.
Таблица 2.
Сравнительный состав компонентов в прививочной дозе комплексных препаратов, содержащих бесклеточную коклюшную вакцину
Препарат Инфанрикс Пентаксим Инфанрикс-Пента Инфанрикс-Гекса Тетраксим
Страна-изготовитель Бельгия Франция Бельгия Бельгия Франция
Дифтерийный компонент 25 Lf 30 Lf 30 Lf 30 Lf 30 Lf
Столбнячный компонент 10 Lf 10 Lf 10 Lf 10 Lf 10 Lf
Коклюшный компонент КТ - 25 мкг; ФГА - 25 мкг; ПРН - 8 мкг КТ - 25 мкг; ФГА - 25 мкг КТ - 25 мкг; ФГА - 25 мкг; ПРН - 8 мкг КТ - 25 мкг; ФГА - 25 мкг; ПРН - 8 мкг КТ - 25 мкг; ФГА - 25 мкг
Другие компоненты - Инактивированные вирусы полиомиелита: тип 1 - 40 ед. Д-антигена; тип 2 - 8 ед. Д-антигена; тип 3 - 32 ед. Д-антигена. H. influenzae тип b - 10 мкг Инактивированные вирусы полиомиелита: тип 1 - 40 ед. Д-антигена; тип 2 - 8 ед. Д-антигена; тип 3 - 32 ед. Д-антигена. HBsAg - 10 мг Инактивированные вирусы полиомиелита: тип 1 - 40 ед. Д-антигена; тип 2 - 8 ед. Д-антигена; тип 3 - 32 ед. Д-антигена. HBsAg - 10 мг; H. influenzae тип b - 10 мкг Инактивированные вирусы полиомиелита: тип 1 - 40 ед. Д-антигена; тип 2 - 8 ед. Д-антигена; тип 3 - 32 ед. Д-антигена
ственных вакцинах АКДС и Бубо-Кок (АКДС-Геп В); 15 млрд - в Тританрикс-Геп В; 20 млрд - в Тетра-коке (табл. 3).
В отношении дифтерийного и столбнячного анатоксинов также можно отметить значительный разброс содержания антигена: от 7,5 Lf (фло-кулирующих единиц) дифтерийного анатоксина в Тританрикс-Геп В и 15 Lf в отечественных вакцинах АКДС и Бубо-Кок до 25 Lf в Тетракоке и Инфанриксе.
Количество флокулирующих единиц дифтерийного анатоксина в разовой дозе вакцины в соответствии с требованиями ВОЗ не должно превышать 30 Lf и должно обеспечивать иммуногенную
активность не ниже 30 МЕ. При сравнительной оценке иммуногенной активности дифтерийного анатоксина было выявлено, что все препараты, кроме Тританрикс-Геп В, отвечали требованию ВОЗ. Иммуногенная активность дифтерийного анатоксина в Тританрикс-Геп В составляла только 20 - 24 МЕ в прививочной дозе [7]. Испытания иммуногенной активности адсорбированного столбнячного анатоксина, входящего в состав рассматриваемых препаратов, показали его соответствие требованиям ВОЗ.
Таким образом, отечественные вакцины, содержащие в прививочной дозе меньшее количество
Таблица 3.
Сравнительная характеристика иммуногенной активности (МЕ/мл) коклюшного компонента отечественных и зарубежных комплексных вакцин
Годы акдс (ОАО «Биомед» им. И.И. Мечникова) АКдС (НПО «Микроген», филиал в г. Уфе) бубо-Кок (НПК «Комбио- тех», Москва) акдс (НПО «Микроген» филиал в г. Перми) АКдС-Геп В (НПО «Микроген», филиал в г. Перми) Тританрикс-Геп В (бельгия) Тетракок (Франция)
1995 - 1998 10,6 (от 8,6 до 13,9) 9,6 (от 8,0 до 11,1) - - - - -
2000 - 2005 11,7 (от 8,1 до 20,3) 9,4 (от 8,1 до 12,7) 10,1 (от 8,5 до 11,2) 13,2 (от 10,0 до 16,7) 8,9 (от 8,3 до 10,3) 19,6 (от 8,1 до 26,4) 14,1 (от 11,4 до 17,9)
2006 - 2010 12,0 (от 8,0 до 23,1) 8,6 (от 8,1 до 10,0) 19,1 (от 10,0 до 29,7) 9,6 (от 8,5 до 13,2) 9,1 (от 8,0 до 10,2) - -
коклюшного, дифтерийного и столбнячного антигенов, по иммуногенной активности всех компонентов соответствуют требованиям ВОЗ. В таблице 3 приведены значения средней геометрической величины показателя иммуногенной активности цельноклеточных коклюшных вакцин. Все отечественные вакцины, несмотря на меньшее содержание коклюшных микробных клеток, по показателю иммуногенной активности соответствуют требованиям ВОЗ.
Результаты исследования стабильности коммерческих серий отечественных комплексных вакцин, отобранных методом случайной выборки, показали, что эти препараты по иммуногенной активности всех компонентов через 2,5 года и более отвечают требованиям ВОЗ.
Зарегистрированные в РФ комплексные вакцины, содержащие бесклеточный коклюшный компонент, различны по составу: в Инфанрикс (-моно, -пен-та и -гекса) входят три антигена: коклюшный анатоксин (КА), филаментозный гемагглютинин (ФГА) и пертактин (ПРН), в Тетраксим и Пентаксим - два антигена: КА и ФГА. При оценке в международных полевых испытаниях безопасности и эффективности бесклеточных коклюшных вакцин в ассоциации с дифтерийным и столбнячным компонентами выявлено, что эффективность Инфанрикса составляла в среднем от 84 (71 - 89%) до 89% (77 - 95%), препарата Friavax (Pasteur Merieux Connaught), по составу аналогичного Пентаксиму и Тетраксиму этого же производителя, - 74% (51 - 86%) [16]. Следует отметить: анализ материалов многоцентровых испытаний выявил, что чем больше антигенов входило в состав бесклеточной коклюшной вакцины, тем более эффективна она была [24, 54]. Наибольшая эффективность выявлена у четырех-пятикомпонентной бесклеточной коклюшной вакцины [15], что свидетельствует о важной роли в защите против коклюша пертактина и агглютиногенов, белков, тесно связанных с наружной мембраной клетки коклюшного микроба [9, 44].
В проблеме биологической стандартизации коклюшного компонента видное место занимает специфическая безопасность. По рекомендации ВОЗ специфическую безопасность коклюшного компонента проверяют в тесте изменения массы тела мышей. Доза, которую вводят мыши для оценки специфической безопасности, должна составлять не менее половины разовой дозы для человека, то есть 0,25 мл [1].
Относительный показатель прироста массы тела испытуемых мышей должен составлять не менее 60% от аналогичного показателя группы контрольных мышей. Отечественные вакцины АКДС и Бубо-Кок удовлетворяют требованиям ВОЗ по показателю безопасности при введении мышам одной прививочной дозы для человека - 0,5 мл, вместо рекомендованной ВОЗ дозы - 0,25 мл. Низкая остаточная токсичность коклюшного компонента отечественных вакцин обусловлена тщательным отбором коклюшных вакцинных штаммов, особенностями технологии изготовления, совершенствованием условий обезвреживания коклюшного компонента без ущерба для иммуногенной активности.
Все зарубежные цельноклеточные вакцины удовлетворяют требованиям ВОЗ только при введении половины прививочной дозы для человека (табл. 4).
Зарегистрированные вакцины Инфанрикс, Тетраксим и Пентаксим по специфической безопасности соответствуют требованиям ВОЗ при испытании в тесте изменения массы тела мышей и введении внутрибрюшинно прививочной дозы (0,5 мл).
Отечественные и зарубежные цельноклеточные коклюшные вакцины различаются также реакто-генностью препаратов. Подтверждение связи реак-тогенности с количеством микробных клеток можно найти в указаниях соответствующих инструкций по применению вакцин. Так, в разделе «Противопоказания» для возможных поствакцинальных реакций отечественных препаратов (АКДС и Бубо-Кок) имеется ограничение: повышение температуры
Таблица 4.
Оценка специфической безопасности коклюшного компонента комбинированных вакцин в тесте изменения массы тела мышей
Вакцина (изготовитель), содержание коклюшных микробных клеток Увеличение средней массы тела в группе иммунизированных мышей (% от увеличения средней массы тела мышей контрольной группы) при введении:
0,5 дозы человека/мышь 1 дозы человека/мышь
АКДС («Биомед» им. И.И. Мечникова, с. Петрово-Дальнее), 10 млрд коклюшных клеток - 80,4 ± 6,6
АКДС (НПО «Микроген», филиал в г. Уфе), 10 млрд коклюшных клеток - 70,7 ± 5,3
Бубо-Кок (НПК «Комбиотех», Москва), 10 млрд коклюшных клеток - 77,5 ± 6,0
Тританрикс-Геп В (Бельгия), 15 млрд коклюшных клеток 73,7 ± 26,8 Не соответствуют (< 60, гибель животных)
Тетракок (Франция), до 20 млрд коклюшных клеток 81,1 ± 7,1 Не соответствуют (< 60, гибель животных)
Инфанрикс (Бельгия), бесклеточный коклюшный компонент - 86,2 ± 6,8
выше 38,5 °С допускается не более чем у 1% привитых, возникновение выраженных местных реакций (отек мягких тканей диаметром более 5 см, инфильтраты диаметром более 2 см) - не более чем у 4% привитых. Для препарата Тетракок, содержащего в два раза больше коклюшных микробных клеток, повышение температуры тела выше 38,5 °С допускается у 4% привитых. При введении Тританрикс-Геп В повышение температуры выше 39,5 °С допускается в 1,1% случаев.
Общие и местные реакции, перечисленные в Инструкции по применению Инфанрикса: повышение ректальной температуры > 38 °С и отек в месте инъекции < 50 мм, которые наблюдаются в > 10% случаев; повышение температуры > 39,1 °С и отек в месте инъекции > 50 мм, иногда инфильтрат - в 0,1 - 1% случаев. В Инструкции по применению вакцины Пентаксим указано, что местные реакции - покраснение и уплотнение в месте инъекции > 50 мм в диаметре - наблюдаются в 0,1 - 1% случаев. Общие реакции - повышение ректальной температуры > 38 °С - в 1 - 10% случаев и >39 °С - в 0,1 - 1%, свыше 40 °С - в 0,01 - 0,1% случаев.
Таким образом, по иммуногенной активности, специфической безопасности, стабильности и ре-актогенности отечественная АКДС-вакцина выгодно отличается от аналогичных зарубежных комплексных вакцин и существенно не уступает зарегистрированным в РФ вакцинам Инфанрикс и Пентаксим, содержащим бесклеточный коклюшный компонент.
Результаты наблюдательного многоцентрового исследования, проведенного в России [4], показали, что среди трех испытанных вакцин - отечественной АКДС, Тетракок и Инфанрикс - последняя, как и ожидалось, оказалась менее реакто-генной. Максимальная частота реакций зареги-
стрирована после введения первой дозы вакцины: у 7,1% детей, получивших Тетракок, у 1,5% - АКДС, у 0,5% - Инфанрикс. Более высокая частота реакций также отмечалась в группе детей при последующих введениях вакцины Тетракок.
При вакцинации АКДС частота местных нежелательных реакций, в частности отечность более 2 см, составляла 2 - 4%, что соответствует допустимому лимиту, указанному в Инструкции по применению препарата. При введении Тетракока частота аналогичной реакции наблюдалась у 7 - 8% детей, Инфанрикса - у 1 - 2%.
Одним из наиболее простых критериев оценки клинической значимости тяжелых местных реакций является частота обращений за медицинской помощью. После введения первых двух доз вакцины Тетракок обращение за медицинской помощью отмечалось у 1% вакцинированных; в группах детей, получавших АКДС и Инфанрикс, эта величина была значительно меньше.
Повышение температуры тела выше 38 оС и назначение жаропонижающих средств в поствакцинальном периоде отмечены у 8 - 12% детей, вакцинированных Тетракоком, у 3 - 4% в группе привитых АКДС-вакциной, у 0,5 - 1,6% - Инфан-риксом.
Таким образом, исследователями выявлены определенные различия в реактогенности цельно-клеточных вакцин: отечественной АКДС и Тетрако-ка. При этом наибольшая частота развития отека в месте введения и лихорадочных состояний зарегистрирована после использования вакцины Тетра-кок. Для нее было характерно также наибольшее число реакций и случаев развития фебрильной лихорадки в поствакцинальном периоде.
Согласно опубликованным данным [12], представленным в таблице 5, при введении зарубежных ЦКВ частота температурных реакций более
Таблица 5.
Сравнительная характеристика побочного действия АКДС-вакцин разных производителей, содержащих ЦКК или БКК
Тип реакций % детей с реакцией на DTaP* % детей с реакцией на DTP**
Общие (системные) реакции
Повышение температуры (> 38,5 оС)
1-я доза 4,2 27,3
2-я доза 11,3 34,1
3-я доза 15,8 37,7
Использование антипиретиков:
1-я доза 39,3 60,5
2-я доза 36,7 59,8
3-я доза 36,3 61,4
Беспокойство, возбудимость:
1-я доза 6,6 20,6
2-я доза 7,7 23,5
3-я доза 6,7 17,3
Местные реакции
Покраснение:
1-я доза 13,5 49,4
2-я доза 17,1 47,7
3-я доза 21,5 47,6
Отечность:
1-я доза 8,7 39,7
2-я доза 12,1 34,1
3-я доза 13,6 35,7
Примечание: *DTaP - вакцина, содержащая дифтерийный, столбнячный анатоксины, коклюшный бесклеточный компонент;
**DTP - вакцина, содержащая дифтерийный, столбнячный анатоксины, коклюшный цельноклеточный компонент.
100 0F (что соответствует 37,8 оС) и местных нежелательных реакций на порядок превышает отмеченную при многоцентровом исследовании в России [4]. В проведенном в России исследовании установлено некоторое снижение частоты нежелательных реакций после введения второй и третьей доз цельноклеточных вакцин курса первичной иммунизации, что также было выявлено при изучении профилактической эффективности и безопасности АКДС-вакцин с БКК в сравнении с ЦКВ зарубежных производителей, осуществленном под эгидой Multicentor Acellucar Pertussis Trial) (см. табл. 5). В то же время отмечено увеличение частоты нежелательных местных реакций после введения комплексных вакцин, содержащих бесклеточный коклюшный компонент [12].
Анализ современного состояния специфической профилактики коклюша у детей, проведенный разными исследователями, свидетельствует о том, что вакцинация отечественной цельноклеточной коклюшной вакциной достаточно безопасна, защищает детей раннего возраста от тяжелых форм заболевания и летальных исходов [2, 5].
Исследование реактогенности и побочного действия другого зарегистрированного препарата с БКВ - Пентаксима - проведено у 200 детей в возрасте 18 - 42 месяцев (64 здоровых и 136 с аллергическими заболеваниями, резидуальным поражением ЦНС, часто болеющих, а также имеющих
в анамнезе реакции на предшествующую вакцинацию). У 77% детей отмечалось бессимптомное течение поствакцинального периода, у 1,5% - сильные общие реакции с температурой > 38,6 оС, местные реакции (покраснение и уплотнение в месте инъекции - не более 3 - 5 см) - у 25,5% детей с вышеуказанной патологией, что существенно выше, чем у здоровых детей (7,8%). Ни в одном случае не было выявлено поствакцинальных осложнений [6].
По данным других исследователей, реактоген-ность вакцины Пентаксим исследована у 94 детей в возрасте от 3-х месяцев до 3-х лет с различными формами первичной иммунной недостаточности, с неврологической патологией, с рецидивирующими обструктивными бронхитами и часто болеющих. У 94% детей отмечалось бессимптомное течение поствакцинального периода. В 2,3% случаев наблюдались реакции с подъемом температуры до 39 0С. Местные реакции (размером не более 3 - 5 см) развивались у 1,7% детей. По мнению исследователей, результаты оценки реактогенности свидетельствуют о безопасности вакцины [3].
Таким образом, при вакцинации детей с определенной патологией менее реактогенной бесклеточной коклюшной вакциной также наблюдаются сильные поствакцинальные реакции, что обусловлено, по-видимому, общим состоянием здоровья ребенка, а не качеством вакцинного препарата.
В настоящее время изменилась точка зрения относительно частоты и взаимосвязи серьезных поствакцинальных осложнений, обусловленных цельноклеточными коклюшными вакцинами. Пятнадцатилетние наблюдения в США (1981 - 1995 гг.) методом «случай-контроль» на контингенте в 2 млн вакцинированных детей 0-6 лет не выявили ассоциации между прививками и патологией ЦНС [36]. В 80-х годах в США и Дании проведено четыре исследования, в которых около 1 млн детей было обследовано для оценки взаимосвязи иммунизации с энцефалопатией. Доказательств такой связи не было получено [8, 17, 20, 39, 48]. Десятилетние наблюдения (1993 - 2002 гг.), проведенные в Канаде, не установили доказательств связи энцефалопатий с введением более чем 6,5 млн доз коклюшной вакцины [30]. Исследования также показали, что вакцинация АКДС-вакциной не является причинным фактором внезапной смерти младенцев [19, 41].
Следует подчеркнуть, что частота неблагоприятных событий после введения отечественной АКДС-вакцины сильно преувеличивается. На основании извещений в ГИСК им. Л.А. Тарасевича в 2000 - 2005 годах зарегистрировано два случая энцефалита, 29 судорожных реакций (включая 8 случаев афебрильных судорог), 12 аллергических реакций немедленного типа, 1 случай гемолитической болезни. Все летальные исходы, зарегистрированные в поствакцинальном периоде, были связаны с развитием интеркуррентных заболеваний, главным образом вирусных инфекций. Всего с 2000 по 2010 год поступила 131 рекламация на АКДС-вакцину.
Таким образом, многолетние исследования в разных странах не обнаружили убедительных данных, подтверждающих связь появления необычных побочных реакций с применением АКДС-вакцины, содержащей цельноклеточный коклюшный компонент. При этом следует учесть, что все рассматриваемые случаи касались применения АКДС-вакцин зарубежного производства, содержащих в 1,5 - 2 раза больше коклюшного компонента по сравнению с отечественной АКДС- вакциной. По мнению K.M. Edwards [14], относительные риски поствакцинальных осложнений в 100 - 1000 раз меньше рисков вероятных тяжелых осложнений, наблюдаемых после перенесенных соответствующих инфекционных заболеваний.
Представленные материалы свидетельствуют о том, что по иммуногенной активности, стабильности и реактогенности отечественная АКДС-вакцина выгодно отличается от аналогичных зарубежных комплексных вакцин и существенно не уступает по безопасности вакцинам Инфанрикс и Пентаксим, содержащим бесклеточный коклюшный компонент.
Несмотря на высокий (выше 95%) уровень охвата детей прививками комплексными вакцинами, содержащими ЦКВ или БКВ, снизить до минимума заболеваемость коклюшем ни в одной стране пока не удалось. Одной из причин этого помимо обсуждаемого качества используемого препарата считают недостаточно продолжительный и напряженный поствакцинальный и постинфекционный иммунитет. Согласно опубликованным данным, после вакцинации цельноклеточной вакциной продолжительность иммунитета составляет от 5 до 12 лет [25, 26, 49]. Вакцинация бесклеточной вакциной формирует иммунитет продолжительностью четыре - семь лет. В испытании, проведенном в Швеции, БКВ после основного двухдозового курса вакцинации и ревакцинации в возрасте 12 месяцев обеспечивала защиту в течение пяти лет [22]. В большом испытании в Италии две БКВ через шесть лет после основного курса вакцинации (в 2, 4 и 6 месяцев) показали клиническую эффективность в 76 и 85% случаев [37]. Эпидемиологические исследования, проведенные в США, продемонстрировали снижение противококлюшного иммунитета к 7 - 9 годам в популяции детей, привитых комплексными препаратами, содержащими БКВ [32].
Учитывая вышеизложенное, для формирования у ребенка полноценного противококлюшного иммунитета следует в схеме вакцинации использовать комплексные препараты, содержащие как ЦКВ, так и БКВ. Отечественная вакцина, содержащая цельноклеточный коклюшный компонент, безопасна и эффективна, ее целесообразно использовать для создания базисного иммунитета с последующей ревакцинацией в 6 - 7 лет бесклеточной коклюшной вакциной оптимального состава.
Опубликованные данные говорят о том, что у детей, получивших первичную иммунизацию цельно-клеточной вакциной и ревакцинированных бесклеточной вакциной, наблюдалось меньше побочных местных реакций по сравнению с детьми, которым вводили только бесклеточную коклюшную вакцину [23, 27]. ■
Литература
1. ВОЗ. 1992. Серия технических докладов 800. 40-й доклад.
2. Снегова Н.Ф. Безопасность и иммуногенность АКДС и инактивирован-ной полиомиелитной вакцин у ВИЧ-серопозитивных детей первого года жизни // Детские инфекции. 2005. Т. 4. № 4. С. 51 - 55.
3. Снегова Н.Ф., Пушко Л.В., Илларионова Т.Ю. и др. Результаты применения комбинированной вакцины против дифтерии, коклюша, столбняка, полиомиелита и гемофильной инфекции типа В у детей с сопутствующими заболеваниями // Вопросы современной педиатрии. 2011. Т. 10. № 1. С. 115 - 118.
4. Таточенко В.К., Намазова Л.С., Харит С.М. и др. Реактогенность и безопасность адсорбированных вакцин против коклюша, дифтерии и столбняка: результаты наблюдательного многоцентрового ис-
следования // Вопросы современной педиатрии. 2006. Т. 5. № 4. С. 32 - 38.
5. Харит С.М., Воронина О.Л., Лакоткина Е.А. и др. Специфическая профилактика коклюша: проблемы и перспективы // Вопросы современной педиатрии. 2007. Т. 6. № 2. С. 71 - 77.
6. Харит С.М., Черняева Т.В., Начарова Е.П. и др. Ревакцинация детей в возрасте старше 1,5 года против дифтерии, коклюша, столбняка, полиомиелита и гемофильной инфекции // Вопросы современной педиатрии. 2009. Т. 8. № 6. С. 20 - 25.
7. Чупринина Р.П., Перелыгина О.В., Алексеева И.А., Озерец-ковский Н.А. Сравнительная характеристика отечественных и зарубежных вакцин для профилактики коклюша, дифтерии и столбняка // Биопрепараты. 2006. № 4 (24). С. 27 - 30.
8. Cherry J.D. «Pertussis vaccine encephalopathy»: it is time to recognize it as the myth that it is // JAMA. 1990. V. 263. P 1679 - 1680.
9. Cherry J., Gornbein J., Heininger U. et al. A search for serologic correlates of immunity to Bordetella pertussis cough illnesses // Vaccine. 1998. V. 16 (20). P 1901 - 1906.
10. Cherry J., Heinnger U. Pertussis and other Bordetella infections / In: Feigin R., Cherry J., Demmler G. et al. / Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 5th ed. - Philadelphia, PA: Saunders Co., 2004.
11. Crowcroft N.S., Stein P., Duclos P., Birmingham M. How best to estimate the global burden of pertussis? // Lancet Infect. Dis. 2003. V. 3. P. 413 - 418.
12. Decker M.D., Edwards K.M., Steinhoff M.C. et al. Comparison of 13 acel-lular pertussis vaccines: adverse reactions // Pediatrics (supplement). 1995. V. 96 (3). P. 557 - 566.
13. Edmunds W.J., Brisson M., Melegaro A., Gay N.J. The potential cost-effectiveness of acellular pertussis booster vaccination in England and Wales // Vaccine. 2002. V. 20. P. 1316 - 1330.
14. Edwards K.M. Pertussis vaccines / In: S. Plotkin, W. Orenstein, P Offit (eds.). Vaccines, 5th ed. - Philadelphia: Saunders, 2008. P. 467 - 517.
15. Edwards K.M., Decker M.D. Pertussis vaccines / In: S. Plotkin, W. Orenstein (eds.). Vaccines, 4th ed. - Philadelphia: Saunders, 2004. P. 471 - 528.
16. Edwards K.M., Meade B.D., Decker M.D. et al. Comparison of 13 acellular pertussis vaccines: overview and serologic response // Pediatrics. 1995. V. 96. P. 548 - 557.
17. Gale J.L., Thapa PB., Wassilak S.G. et al. Risk of serious acute neurological illness after immunization with diphtheria-tetanus-pertussis vaccine. A population-based case-control study // JAMA. 1994. V. 271. P. 37 - 41.
18. Greco D., Salmaso S., Mastrantonio P. et al. A controlled trial of two acellular vaccines and one whole-cell vaccine against pertussis // New England Journal of Medicine. 1996. V. 334. P 341 - 348.
19. Griffin M.R., Ray W.A., Livengood J.R., Schaffner W. Risk of sudden infant death syndrome after immunization with the diphtheria-tetanus-pertussis vaccine // N. Engl. J. Med. 1988. V. 319. P 618 - 623.
20. Griffin M.R., Ray W.A., Mortimer E.A. et al. Risk of seizures and encephalopathy after immunization with the diphtheria-tetanus-pertussis vaccine // JAMA. 1990. V. 263. P. 1641 - 1645.
21. Gustafsson L., Hallander H.O., Olin P. et al. A controlled trial of a two-component acellular, a five-component acellular and a whole-cell pertussis vaccine // New England Journal of Medicine. 1996. V. 334. P. 349 - 355.
22. Gustafsson L., Hessel L., Storsaeter J., Olin P. Long-term follow-up of Swedish children vaccinated with acellular pertussis vaccines at 3, 5, and 12 months of age indicates the need for a booster dose at 5 to 7 years of age // Pediatrics. 2006. V. 118. P. 978 - 984.
23. Halperin S., Scheifele D., Barreto L. et al. Comparison of a fifth dose of a five-component acellular or a whole-cell pertussis vaccine in children four to six years of age // Pediatr. Infect. Dis. J. 1999. V. 18. P. 772 - 779.
24. Jefferson T. Systematic review of the effects of pertussis vaccines in children // Vaccine. 2003. V. 21. P 2003 - 2014.
25. Jenkinson D. Duration of effectiveness of pertussis vaccine: evidence from a 10 year community study // BMJ. 1988. V. 296. P 612 - 614.
26. Lambert H.J. Epidemiology of a small pertussis outbreak in Kent Country, Michigan // Public Health Rep. 1965. V. 80. P. 365 - 369.
27. Langue J., Matisse N., Pacoret P et al. Persistence of antibodies at 5 - 6 years of age for children who had received a primary series vaccination with a pentavalent whole-cell pertussis vaccine: immunogenicity and tolerance of a second booster with a tetravalent acellular vaccine at 5 - 6 years of age // Vaccine. 2004. V. 22. P. 1406 - 1414.
28. Lavigne M.V., Castro M., Mateo N. et al. Whole-cell Bordetella pertussis vaccine component modulates the mouse immune response to an unrelated soluble antigen // Microbes Infect. 2002. V. 4. P. 815 - 820.
29. Mills K.H., Ryan M., McGuirk P et al. The immunology of Bordetella pertussis infection // Biologicals. 1999. V. 27. P 77.
30. Moore D.L., Saux N.Le, Scheifele D., Halperin S.A. Lack of evidence of encephalopathy related to pertussis vaccine: active surveillance by IMPACT, Canada, 1993 - 2002 // Pediatr. Infect. Dis. J. 2004. V. 23. P. 568 - 571.
31. Mortimer E.A., Cherry J.D. Pertussis (whooping cough) / In: A.A. Ger-shon, P.J. Hotez, S.L. Katz (eds.). Krugman's infectious diseases of children. - Philadelphia: Mosby, 2004. P. 443 - 459.
32. Number of Cases of Pertussis in California: Pertussis Summary Report 8-31-2010 California Department of Public Health. http://www.cdph. ca.gov/HEALTHINFO/DISCOND/Pages/Pertussis.aspx
33. Olin R, Rasmussen F., Gustafsson L. et al. Randomised controlled trial of two-component, three-component, and five-component acellular pertussis vaccines compared with whole-cell pertussis vaccine // Lancet. 1997. V. 350. R. 1569 - 1577.
34. Richichero M.E., Deloria M.A., Rennels M.B. et al. A safety and immunogenicity comparison of 12 acellular pertussis vaccines and one whole-cell pertussis vaccine given as a fourth dose in 15-to-20-month-old children // Pediatrics. 1997. V. 100. R. 772 - 788.
35. Ranganathan S., Tasker R., Booy R. et al. Pertussis is increasing in unim-munized infants: is a change in policy needed? // Arch. Dis. Child. 1999. V. 80. R. 297 - 299.
36. Ray R, Hayward J., Michelson D. et al. Encephalopathy after whole-cell pertussis and measles vaccination. Lack of evidence for a causal association in a retrospective case-control study // Rediatr. Infect. Dis. 2006. V. 25. R 768 - 773.
37.Salmaso S., Mastrantonio R., Tozzi A.E. et al. Sustained efficacy during the first 6 years of life of 3-component acellular pertussis vaccines administered in infancy: the Italian experience // Rediatrics. 2001. V. 108. R. E81.
38. Senziler L.D., Halperin S.A., Spika J.S. et al. Rertussis is a frequent cause of prolonged cough illness in adults and adolescents // Clin. Infect. Dis. 2001. V. 32. R. 1691 - 1697.
39. Shields W.D., Nielsen C., Buch D. et al. Relationship of pertussis immunization to the onset of neurologic disorders: a retrospective epidemiologic study // J. Rediatr. 1988. V. 113. R. 801 - 805.
40. Simondon F., Rreziosi M.R, Yam A. et al. A randomized double-blind trial comparing a two-component acellular to a whole-cell pertussis vaccine in Senegal // Vaccine. 1997. V. 15. R. 1606 - 1612.
41. Solberg L. DRT immunization, visit to child health center and sudden infant death syndrome (SIDS). - Oslo: Health Council, 1985.
42. Stehr K., Cherry J.D., Heininger U. et al. A comparative efficacy trial in Germany in infants who received either the Lederle/Takeda acel-lular pertussis component DTR (DTaR) vaccine, the Lederle whole-cell component DTR vaccine, or DT vaccine // Rediatrics. 1998. V. 101. R. 1 - 11.
43. Storsaeter J., Hallander H., Farrington C.R. et al. Secondary analyses of the efficacy of two acellular pertussis vaccines evaluated in a Swedish phase III trial // Vaccine. 1990. V. 8. R 457 - 461.
44. Storsaeter J., Hallander H.O., Gustafsson L., Olin R. Low levels of antiper-tussis antibodies plus lack of history of pertussis correlate with susceptibility after household exposure to Bordetella pertussis // Vaccine. 2003. V. 21 (25, 26). R. 3542 - 3549.
45. Storsaeter J., Olin R. Relative efficacy of two acellular pertussis vaccines during three years of passive surveillance // Vaccine. 1992. V. 10. R. 142 - 144.
46. Strathdee S.A., Loughlin A.M. Vaccines: past, present, and future / In: K.E. Nelson, C.M. Williams, N.M.H. Graham (eds.). Infectious disease epidemiology. - Gaithersburg (MD): Aspen Rublishers, Inc., 2001. R. 255 - 280.
47. Vickers D., Ross A.G., Mainar-Jaime R.C. et al. Whole-cell and acellular pertussis vaccination programs and rates of pertussis among infants and young children // CMAJ. 2006. V. 175. № 10. R. 1213 - 1217.
48. Walker A.M., Jick H., Rerera D.R. et al. Neurologic events following diphtheria-tetanus-pertussis immunization // Rediatrics. 1988. V. 81. R. 345 - 349.
49. Wendelboe A.M., Van Rie A., Salmaso S., Englund J.A. Duration of immunity against pertussis after natural infection or vaccination // Rediatric Infectious Disease Journal. 2005. V. 24 (Suppl. 5). R. S58 - S61.
50. WHO. Department of Vaccines and Biologicals. Rertussis surveillance. A global meeting WHO/V&B/01.19. Geneva, 2001. http://whqlibdoc.who. int/hq/2001/WHO_V&B_01.19.pdf
51. WHO. TRS 878. May 2011.
52. WHO. Weekly epidemiological record // WHO. 2010. V. 85 (40). R. 385 - 400.
53. WHO. World Health Report 2001. Mental health: new understanding, new hope. Annex 2. http://www.who.int/whr/2001/en/
54. Zhang L., Rrietsch S.O.M., Axelsson I., Halperin S.A. Acellular vaccines for preventing whooping cough in children // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2008. V. 2. CD001478.
В номере 1 (62) в статье «Моделирование и прогнозирование эпидемического процесса гепатита В» допущены ошибки: на рисунке 2 (стр. 53) перед обозначениями сценариев пропущена буква С («С(10 -10)« и т.д.), в рисунке 4 «С(20 - 5)« и «С(40 - 5)« следует поменять местами. Редакция приносит извинения за допущенные ошибки.
