CC BY
13
УДК 616.379-008.64:615.065-252.349.7 DOI: 10.22141/2224-0721.15.7.2019.186055
Паньюв В.1. ©
Укра!нський науково-практичний центр ендокринно!х1рург11 трансплантацИ ендокринних орган/в I тканин
МОЗ Укра!ни, м. Ки!в, Укра!на
Ефективнють i патогенетичне обфунтування застосування вшдаглттину у хворих на цукровий дiабет 2-го типу
For citation: Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2019;15(7):529-534. doi: 10.22141/2224-0721.15.7.2019.186055
Резюме. Актуальнють. Нгбтори дипептидилпептидази 4-го типу (ДПП-4), маючи нкретинову активнсть, впливають на основн': патогенетичн механ'зми цукрового диабету (ЦД) 2-го типу. В'тдагл'ттин е ннова^й-ним препаратом класу '¡нпб'1тор'1в ДПП-4 з ункальними характеристиками фармакокнетики, ефективнють i безпека якого вивчалися в плацебо-контрольованих досл1дженнях.. Мета дослдження: вивчення фарма-котерапевтично) ефективност'1, безпеки й переносимоют препарату Глптар виробництва ПАТ «Ки)вмедпре-парат» (Укра)на) у терапп' хворих на ЦД 2-го типу. Матер'али та методи. У досл1дження було включено 49 па^енш '¡з ЦД 2-го типу. До включення в досл1дження х.вор'1 отримували монотерапю метформ'мом удоз'1 не менше за 1000 мг на добу принаймн упродовж остан^х шести мся^в. Тривалсть перебгу ЦД 2-го типу в середньому становила 6,2 ± 1,8 року. Пац':енти сформували дв'1 групи для подальшого спостереження. 29 патентам, як до цього часу отримували препарати метформну в доз'1 до 2000 мг/добу, був додатково призна-чений препарат Глптар (в 'шдагл 'ютин) у доз '150 мг двiчi на добу. Пац':енти друго) групи (n = 20) продовжували прийом метформну двiчi на день в доз 2000 мг/добу. Результати. Через 12 тижнв у хворих першо) групи на ш терапп метформном у поеднанн з вшдаглютином р'1вень НЬА1с в '1ропдно знизився до 6,42 ± 0,21 %, глiкемiя натще — до 6,14 ± 0,22 ммоль/л, глiкемiя постпран^альна — до 8,63 ± 0,23 ммоль/л. На mi комб'1-нованого лкування у хворих на ЦД 2-го типу в'1дзначалися зниження маси тла на 1,18 кг, а також тенденция до зниження ндексу маси тла з 31,49 ± 1,08 кг/м2 до 29,98 ± 0,76 кг/м2. Рiвень iмунореактивного нсулну становив псля лкування в першй груп 14,08 ± 1,83 мкОд/мл (при початковому 21,11 ± 2,03 мкОд/мл), ¡ндекс HOMA-IR — 3,14 ± 0,21 (проти початкового 6,28 ± 1,42). В'1ропдне зниження показникв вуглеводного обм'му, iнсул'морезистентност.i можна оц':нювати як позитивну динамку завдяки комбiнованому лкуванню. Висно-вки. З огляду на отриманi переваги подвйно)' терапп в лкуванн хворих на ЦД 2-го типу в'щпов'щно до загаль -ноприйнято) покроково) терапп на другому етап патентам, як отримують метформн i не досягли цльового гл'жем'чного контролю, доцльно призначати препарат в'шдагл'птину. Комбнована терапя вiлдаглiптином у поеднанн з метформ'мом забезпечуе комплексну дю на чинники ризику серцево-судинних захворювань у виглядi запобгання розвитку ппер'1нсул'1нем'1')' та зниження ¡нсул'норезистентност'!.
Ключовi слова: цукровий д'абет 2-го типу; в'тдагл'ттин; глкований гемоглобн; ¡нсул'торезистентн1сть
Вступ
1нпбггори дипептидилпептидази 4-го типу (ДПП-4), маючи шкретинову актившсть, впливають на основш патогенетичш мехашзми цукрового дiабету (ЦД) 2-го типу. Вщдаглштин — шновацш-ний препарат класу iнгiбiторiв ДПП-4 з ушкальною
фармакокшетикою, ефективнють i безпека якого вивчена в плацебо-контрольованих дослщженнях у моно- або комбшованш терапп ЦД 2-го типу [1—3]. Препарат стшко знижуе рiвень глжованого гемо-глобшу (HbAlc), не збшьшуе ризик гшогакеми i серцево-судинно! патологи [4, 5].
© 2019. The Authors. This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License, CC BY, which allows others to freely distribute the published article, with the obligatory reference to the authors of original works and original publication in this journal.
Для кореспонденцм: Паньш Володимир 1ванович, доктор медичних наук, професор, Украшський науково-практичний центр ендокринно!" xipyprif, трансплантаци ендокринних оргашв i тканин МОЗ Укра'ни, Кловський y3Bi3, 13а, м. Ки'в, 01021, Укра'на; е-mail: endocr@i.ua
For correspondence: Volodymyr Pankiv, MD, PhD, Professor, Ukrainian Research and Practical Centre of Endocrine Surgery, Transplantation of Endocrine Organs and Tissues of the Ministry of Health of Ukraine, Klovsky descent, 13а, Kyiv, 01021, Ukraine; e-mail: endocr@i.ua Full list of author information is available at the end of the article.
Iнгiбiтори дипептидилпептидази 4-го типу (ДПП-4) пiдвищують рiвень ендогенного шсуль ну, знижують рiвень глюкагону в плазмi кровi й пригшчують глюконеогенез у печiнцi, зменшу-ють iнсулiнорезистентнiсть, забезпечуючи повно-щнний глiкемiчний контроль [6, 7]. Вшдаглштин (LAF237) — високоселективний iнгiбiтор ДПП-4, який запобиае швидкому руйнуванню дипепти-дилпептидази-1 (ДПП-1) i глюкозозалежного шсу-лiнотропного полiпептиду (Г1П), у результата чого фiзiологiчна дiя iнкретинових гормошв на клiтини острiвцевого апарату шдшлунково! залози подо-вжуеться. Тривалiсть тако! дГi залежить в основному вщ того, наскiльки повного пригнiчення вдаеться досягнути [6, 8]. З огляду на кристалiчну структуру хiмiчно спорiднених пiролiдинових нiтрилiв ш-гiбiторiв ДПП-4 можна вважати, що вшдаглштин е повшьним субстратом для ДПП-4, який блокуе iнактивацiю ДПП-1 i Г1П протягом 24 годин i утво-рюе зворотну ковалентну сполуку з активною сери-новою дшянкою ДПП-4. Це сприяе протонуванню сусщнього амiнокислотного залишку й призводить до морфолопчних змiн дшянки зв'язування, що по-яснюе iстотно бiльш сприятливий добовий профiль ДПП-1 i глюкагону на терапи вiлдаглiптином [7—9].
Вшдаглштин уповiльнюе деградацiю iнкретинiв в органiзмi й подовжуе дiю ендогенних шкретишв. У результатi стимулюеться секрецiя шсулшу, однак лише за умов, якщо рiвень глiкемГi перевищуе норму. При цьому пригтчуеться секрецiя глюкагону, стимулюеться пролiферацiя бета-клiтин i вщновлю-еться певною мiрою зменшений при ЦД 2-го типу пул бета-клггин острiвцiв Лангерганса пщшлунко-во! залози [10].
Також показано, що на терапи вщдаглштином збшьшення рiвня концентраций ДПП-1, що спостерь гаеться вщразу пiсля прийому ж, зберiгаеться на ви-сокому рiвнi протягом бшьш тривалого перiоду часу порiвняно iз ситаглiптином [11, 12]. У клтчних до-слщженнях з вивчення впливу вiлдаглiптину на функ-цiю осщвцевих клiтин пщшлунково! залози було продемонстровано покращання глюкозозалежно! ре-гуляци вуглеводного обмiну. Так, у перiоди гшергль кеми в результатi покращання чутливосп а- i р-клггин до глюкози сшввщношення iнсулiну й глюкагону збшьшуеться, знижуючи тим самим рiвень глжеми, а також швидкiсть продукування глюкози в печшщ. Зниження надмiрного рiвня глюкагону пщ час ж, у свою чергу, викликае зменшення шсулшорезистент-ностi. При наростаючiй тенденци до гшоглжеми сшввщношення iнсулiну й глюкагону, навпаки, починае знижуватися, i пщ впливом цього процесу вщбуваеть-ся стимуляц1я вироблення глюкози печшкою, що до-зволяе пацiентовi уникнути тяжко! гiпоглiкемГi. У той же час у дослщженнях в оаб без ЦД2-го типу вшдаглштин не стимулював секрецiю iнсулiну, а також не впливав на рiвень глюкагону [13], що пщтверджуе фь зiологiчнiсть да даного препарату.
Метою дослщження було вивчення фармакоте-рапевтично! ефективностi, безпеки й переносимостi
препарату Глiптар виробництва ПАТ «Кшвмедпре-парат» (Укра!на) в терапи хворих на цукровий дiабет 2-го типу.
Матерiали та методи
У дослщження було включено 49 пащенпв iз ЦД 2-го типу (середнш вiк — 51,7 ± 1,8 року) з рiвнем глiкованого гемоглобшу (НЬА1с) у межах 7,2—9,0 %. До включення в дослiдження хворi отримували мо-нотерапiю метформiном у дозi не менше за 1000 мг на добу принаймш упродовж останшх шести мiсяцiв. Тривалiсть переб^ ЦД 2-го типу в середньому ста-новила 6,2 ± 1,8 року. Середнш показник маси тша дорiвнював 87,3 ± 6,2 кг, шдекс маси тiла (1МТ) — 31,58 ± 1,28 кг/м2. Артерiальна гiпертензiя встанов-лена в 38 пащенпв (77,6 %). Рiвень артерiального тиску (АТ) у середньому становив: систолiчного — 138,4 ± 11,2 мм рт.ст., дiастолiчного — 86,8 ± 5,7 мм рт.ст. У процес спостереження додаткова корекц1я АТ не здшснювалася. Нормальнi показники лшщо-грами вщзначалися лише в 7 хворих (14,3 %), в ш-ших випадках (85,7 %, п = 42) спостерiгалися рiзнi порушення лiпiдного обмiну.
Пацiенти сформували двi групи для подальшого спостереження. 29 пащентам, якi до цього часу отримували препарати метформшу в дозi до 2000 мг/добу, був додатково призначений препарат Глштар (вшдаглштин) у дозi 50 мг двiчi на добу (перша група). Пацiенти друго! групи (п = 20) продовжували при-йом метформшу двiчi на день у дозi 2000 мг/добу. Пацiентам проводили обстеження на першому, четвертому, восьмому i дванадцятому тижнях спостереження. Здшснювали перiодичний контроль антро-пометричних параметрiв i показникiв вуглеводного обмшу, iншi методи додаткового обстеження засто-совували на початку й через 12 тижшв терапи.
Стан вуглеводного обмшу ощнювали за рiвнем глюкози в кашлярнш кровi натще й через 2 годи-ни тсля (постпрандiально) i за рiвнем НЬА1с. Ступiнь iнсулiнорезистентностi оцiнювали за до-помогою математично! моделi НОМА-Ж. Визна-чення iндексу HOMA-IR проводили за формулою: шсулш натще (мкОд/мл) х глюкоза кровi натще (ммоль/л)/22,5. Нормальним вважали показник < 2,77. Лшщний спектр оцiнювали за показниками загального холестерину, холестерину лшопроте!-нш високо! щiльностi, холестерину лшопротешв низько! щiльностi (ЛПНЩ), холестерину лшопро-те'шв дуже низько! щiльностi (ЛПДНЩ). Концен-трацiю холестерину ЛПДНЩ i ЛПНЩ визначали за формулою Фрiдвальда. Умют iмунореактивного iнсулiну (1Р1) в сироватщ венозно! кровi визначали радiоiмунологiчним методом. Зпдно з нормативами використано! в роботi методики концентрацiю 1Р1 натще вважали нормальною, якщо вона не пе-ревищувала 25,0 мкОд/мл. Для ощнки безпеки за-стосування препарату визначалися такi лабораторнi показники: загальний аналiз кровi, загальний аналiз сечi, бiохiмiчний аналiз кровi (креатинш, сечовина, активнiсть АЛТ, АСТ).
Обробку даних проводили методом варГацшно! статистики з визначенням середньо! арифметич-но! (М) i похибки середньо! (т), використовуючи персональний комп'ютер з пакетом програм для автоматизацп статистичних дослщжень Statistica 10. Кiлькiснi результати порiвнювали iз застосуванням критерiю Стьюдента й поправки Бонферрош, точного критерш Фiшера. Вiдмiнностi вважали статис-тично вiрогiдними при р < 0,05.
Протокол клтчного дослщження, шформа-цгя для пацiента й форма шформовано! згоди були схваленi комiсiею з етики при Украшському науко-во-практичному центрi ендокринно! хГрургГ!, транс-плантаци ендокринних органiв i тканин МОЗ Укра-!ни (протокол № 2 вщ 10.06.2019). Усiма учасниками дослiдження пiдписана форма шформовано! згоди.
Результати
В уах 29 хворих групи комбшовано! терапи на момент початку дослщження вiдзнaчaлaся гшер-глiкемiя, пiдтвердженa лабораторними даними. Так, глiкемiя натще становила 8,63 ± 0,31 ммоль/л; постправддальна — 10,97 ± 0,46 ммоль/л. При цьо-му НЬА1с дорiвнювaв 8,91 ± 0,43 %, шдекс НОМА-IR — 5,94 ± 1,42 (табл. 1).
Через 12 тижшв у хворих першо! групи на тлГ те-рапп метформiном у поеднaннi з вГвдаглштином рiвень НЬА1с вГрогщно знизився до 6,42 ± 0,21 %, глiкемiя натще — до 6,14 ± 0,22 ммоль/л, глже-мгя постпрaнцiaльнa — до 8,63 ± 0,23 ммоль/л. На тлГ лiкувaння у хворих на ЦД 2-го типу вщзначало-ся зниження маси тГла на 1,18 кг, а також тенденцгя до зниження показника 1МТ з 31,49 ± 1,08 кг/м2 до 29,98 ± 0,76 кг/м2. РГвень 1Р1 становив тсля лжуван-
ня в першiй rpyni 14,08 ± 1,83 мкОд/мл (при почат-ковому 21,11 ± 2,03 мкОд/мл), шдекс HOMA-IR — 3,14 ± 0,21 (проти початкового 6,28 ± 1,42). BiporwHe зниження показниюв вуглеводного обмiнy, шсулшо-резистентностi можна оцiнювати як позитивну динамо завдяки комбiнованомy лiкyванню (табл. 1).
Так, y резyльтатi додаткового призначення вш-даглiптинy в поeднаннi з метформшом досягнутий глiкемiчний контроль iз рiвнем HbA1c < 7 % у 75,9 % (n = 22) хворих, з рiвнем HbA1c 7,1-8 % — у 24,1 % (n = 7) спостережень.
При оцшщ взаeмозв'язкiв лабораторних показ-никiв, що характеризують вуглеводний обмiн та ш-сyлiнорезистентнiсть, нами були отримаш такi данi: найбшьш виражена кореляцiйна залежнiсть вщзна-чена м1ж показниками 1Р1 та HOMA-IR (r = 0,91). Рiвень 1Р1 натще слабо корелював з глiкемieю натще (r = 0,083). Виявлений кореляцiйний зв'язок м1ж рiвнем HOMA-IR i глiкемieю натще (r = 0,36). Отриманi данi свщчать про те, що зниження глже-мй натще вiдбyваeться головним чином за рахунок зменшення iнсyлiнорезистентностi.
У хворих друго! групи вiрогiдних змш показникiв вуглеводного обмiнy й шсулшорезистентносп не спостерiгалося (табл. 2).
Порiвняння отриманих показникiв вказуе на ефектившсть вiлдаглiптинy на периферичному рiв-н й покращання чyтливостi периферичних тканин до дл власного iнсyлiнy. При вивченнi параметрiв лiпiдного обмiнy до i пiсля лiкyвання вiрогiдних вщ-мiнностей у групах дослщження не виявлено. Через 12 тижнiв терапи метформiном у комбшацп з вшда-глiптином встановлено зниження значень систолiч-ного й дiастолiчного АТ порiвняно з початковими
Таблиця 1. Динамка показникв вуглеводного обмну й '¡нсул'норезистентност! в процес комбнованого лкування метформiном i в'лдагл'ттином (n = 29)
Показник До лкування Пюля лiкування Р
Гшкемля натще, ммоль/л 8,63 ± 0,31 6,14 ± 0,22 < 0,05
Глiкемiя постпрандiальна, ммоль/л 10,97 ± 0,46 8,63 ± 0,23 < 0,05
HbAlc, % 8,91 ± 0,44 6,42 ± 0,21 < 0,05
1Р1, мкОд/мл 21,11 ± 2,03 14,08 ± 1,83 < 0,05
1ндекс HOMA-IR 6,28 ± 1,42 3,14 ± 0,21 < 0,05
1МТ, кг/м2 31,49 ± 1,08 29,98 ± 0,76 > 0,05
Примтка: вiрогiднiсть в'щм'нностей показникв до i псля лiкування при р < 0,05.
Таблиця 2. Динамка показникв вуглеводного обмну й iнсулнорезистентностi у хворих на ЦД 2-го типу,
яК отримували монотерапю метформ>ном (n = 20)
Показник До лiкування Пiсля лiкування Р
Глiкемiя натще, ммоль/л 8,67 ± 0,34 7,86 ± 0,28 > 0,05
Глiкемiя постпрандiальна, ммоль/л 10,49 ± 0,58 9,15 ± 0,39 > 0,05
HbA1c, % 8,32 ± 0,38 7,58 ± 0,34 > 0,05
1Р1, мкОд/мл 18,23 ± 1,92 15,26 ± 1,84 > 0,05
1ндекс HOMA-IR 5,31 ± 1,35 4,02 ± 0,94 > 0,05
1МТ, кг/м2 31,74 ± 1,18 31,09 ± 0,83 > 0,05
Примтка: вiрогiднiсть в 'щм'нностей показникв до i псля лкування при р < 0,05.
показниками на 5—10 мм рт.ст., здебшьшого в па-цieнтiв з iстотним зниженням маси тiла й покра-щанням глiкемiчного контролю. При порiвняльнiй ощнщ показникiв АТ вiдмiнностей мгж хворими обох груп знайдено не було.
АналГз безпеки здiйснювали за показниками загального аналГзу кровi, загального аналГзу сечi, бiохiмiчного аналiзу кровi (креатинш, сечовина, ак-тивнiсть АЛТ, АСТ). Дослщження креатинiну, сечо-вини, АСТ i АЛТ показало вiдсутнiсть токсичного впливу препарату вщдаглштину. Рiвень креатишну у хворих друго! групи становив 72,24 ± 11,68 мкмоль/л, у першш групi (прийом вiлдаглiптину i метформь ну) — 71,62 ± 10,57 мкмоль (норма 44—88 мкмоль/л). Умют сечовини в кровi хворих друго! групи становив 5,84 ± 1,22 ммоль/л; у хворих першо! групи на xni прийому вiлдаглiптину i метформiну — 5,72 ± 1,16 ммоль/л (норма 2,5—8,3 ммоль/л). Показник АСТ дорiвнював у пащенпв на монотерапГ! метформшом 22,84 ± 5,14 МО; на комбшованш тера-пГ! метформiном i вiлдаглiптином — 19,91 ± 4,76 МО (норма 2—25 МО). При цьому показники АЛТ стано-вили вщповщно 26,23 ± 5,19 МО i 23,31 ± 4,93 МО (норма 2—25 МО) вщповщно. Результати загального аналiзу кровГ й загального аналiзу сечi також не ви-явили вiдхилень вщ норми в пащенпв обох груп.
По6Гчних реакцш i небажаних явищ упродовж спостереження у хворих першо! та друго! груп не за-реестровано.
Обговорення
Традицшно i згГдно з мгжнародними настановами фармакотерапiя ЦД 2-го типу таблетованими антип-перглiкемiчними препаратами шщгоеться метфор-мГном. Встановлено, що тсля трьох рокГв лiкування приблизно в 50 % пащенпв Гз ЦД можна досягнути цГльових рГвнГв глжемп при монотерапГ!, однак через 9 рокгв цей показник знижуеться до 25 % [14]. Отже, стае необхщним застосування комбшовано! терапГ!. Протягом останнгх десятилГть поеднання метформь ну з похвдними сульфонГлсечовини найчастГше ви-користовувалося в клГнГчнГй практицГ.
Попм у терапГю ЦД 2-го типу увшшли меглгти-нГд, глГтазони й шпбггори альфа-глюкозидази, але всГ згадаш групи препаратГв асоцГювалися з рГзним ступенем небажаних або навГть тяжких серцево-су-динних подГй. НадалГ були синтезоваш ГнгГбГтори ДПП-4, якГ устшно застосовуються при лжуван-нГ ЦД 2-го типу, покращуючи функцГю ендотелш, знижуючи рГвнГ маркерГв запалення й оксидативний стрес. КрГм того, повщомлялося про пГдвищення рГвня адипонектину, зниження гГперлГпГдемГ! i АТ на тлГ лГкування вшдаглштином [15].
ЦД 2-го типу — прогресуюче захворювання, i монотерапгя не забезпечуе надежного глжемГчно-го контролю в довгостроковГй перспектива Похгдш сульфонглсечовини, що мають тривалу ГсторГю застосування, традицГйно використовувалися як пре-парати друго! лшГ!, якГ додаються до метформГну при попршенш глГкемГчного контролю. Однак !х вико-
ристання пов'язане з небажаними побiчними ефек-тами, у тому числ1 п!двищеним ризиком ппоглжеми i зб1льшенням маси т1ла [16]. Iнгiбiтори ДПП-4 не по-ступаються пох!дним сульфон1лсечовини за ефектив-нiстю, але не призводять до гiпоглiкемiчних реакцiй або зб1льшення маси пла, позбавлеш багатьох поб1ч-них ефекгiв i, як показали велию проспективнi досл1-дження, не зб1льшують серцево-судиннi ризики [17].
Фiзiологiчно обГрунтована комбiнацiя метфор-мiну i вшдаглштину дозволяе впливати на основнi патогенетичш механiзми розвитку ЦД 2-го типу. До клшчних переваг поеднаного використання в1лда-глiптину i метформiну належить потенцiювання й посилення цукрознижувального ефекту, низький ризик ппоглжеми, вщсутшсть зб1льшення маси т1ла пацiента, збереження плейотропних ефектiв мет-формiну, передбачувана здатнють зберiгати й в1д-новлювати функцiю бета-клiтин. Тому метформiн i вiлдаглiптин можуть синергiчно п!дсилювати й по-довжувати iнкретинову активнiсть [18—21].
При виборi цукрознижувальноi терапп як важ-ливий критерiй розглядаеться безпечне досягнення контролю глжемп, вiдсутнiсть тяжких гшоглжемш i алергiчних реакцiй [19]. Перевагою застосування в пащенпв iз ЦД 2-го типу комбшацп метформшу й вiлдаглiптину можна вважати добру переносимють препарату, вiдзначену в клшчних умовах. При цьому не зареестровано гiпоглiкемiчних станiв, а ощн-ка суб'ективноi переносимостi за результатами опи-тування пацiентiв була високою.
Отже, переваги комбiнованоi терапп порiвняно з монотерапiею метформiном полягають у високш вибiрковостi дп вiлдалiптину, що на тлi багатофо-кусного впливу метформшу дае безпечний цукро-знижувальний ефект, впливаючи на основнi патогенетичш мехашзми розвитку ЦД 2-го типу.
Е. Bekiari iз ствавт. провели систематичний огляд i метааналiз шформацп (69 досл!джень, 28 006 пащенпв), присвячений ефективносп й безпещ вщдаглш-тину в лжуванш ЦД 2-го типу. Порiвняно з плацебо рiвень НЬА1с на терапп вiлдаглiптином вiрогiдно знижувався без зб1льшення ризику ппоглжеми, не зростала частота виникнення панкреатиту й 1нших серйозних небажаних явищ або летального кшця [8].
Отже, в1лдагл1птин усп1шно застосовуеться у комбшованш терапп ЦД 2-го типу, мае плейотроп-ну дго, забезпечуе серцево-судинну безпеку, ефек-тивний при патологи печшки 1 нирок, позитивно впливае на стан при артер1альнш гшертензп та асо-щюеться з низьким ризиком г1погл1кем1й. Це визна-чае високу прихильн1сть пащенпв до такого лжу-вання й забезпечуе можлив1сть його використання при коморбщнш патологи.
Висновки
У результат! додаткового призначення вщдаглш-тину (препарат Глштар виробництва ПАТ «Ктвмед-препарат», Украша) у поеднанн1 з метформшом до-сягнутий гл1кем1чний контроль з р1внем НЬА1с < 7 % у 75,9 % (п = 22) хворих, у решп спостережень (24,1 %,
n = 7) piBeHb HbAlc становив 7,1—8 %. На xni лжуван-ня вшдаглштином у хворих на ЦД 2-го типу вщзнача-лися зниження маси тша на 1,18 кг, а також тенденц1я до зниження показника 1МТ з 31,49 ± 1,08 кг/м2 до 29,98 ± 0,76 кг/м2. Рiвень 1Р1 становив тсля лжуван-ня в першiй грут 14,08 ± 1,83 мкОд/мл (при почат-ковому 21,11 ± 2,03 мкОд/мл), шдекс HOMA-IR — 3,14 ± 0,21 (проти початкового 6,284 ± 1,42).
З огляду на отримаш переваги подвшно! терапи в лiкуваннi хворих на ЦД 2-го типу вщповщно до за-гальноприйнято! покроково! терапи на другому ета-пi пацieнтам, якi отримують метформш i не досягли цшьового глiкемiчного контролю, серед препаратiв доцiльно призначати препарат вшдаглштину.
Комбiнована терапiя вшдаглштином у поeднаннi з метформiном забезпечуе комплексну дiю на чин-ники ризику серцево-судинних захворювань у ви-глядi запобiгання розвитку гшершсулшеми та зниження шсулшорезистентность
Вiдзначаються добра переносимють i високий ступ1нь безпеки препарату впродовж перiоду спо-стереження.
Конфлжт 1нтерес1в. Не заявлений.
References
1. Mathieu C, Kozlovski P, Paldanius PM, et al. Clinical Safety and Tolerability of Vildagliptin - Insights from Randomised Trials, Observational Studies and Post-marketing Surveillance. Eur Endocrinol. 2017Aug;13(2):68-72. doi: 10.17925/EE.2017.13.02.68.
2. Hayashi T, Murayama H, Shinfuku Y, Taniguchi T, Tsumiyama I, Oyama N. Safety and efficacy of vildagliptin: 52-week post-marketing .surveillance of Japanese patients with type 2 diabetes in combination with other oral antidiabetics and insulin. Expert Opin Phar-macother. 2019Nov 5:1-10. doi: 10.1080/14656566.2019.1685500.
3. Hemmingsen B, Sonne DP, Metzendorf MI, Richter B. Di-peptidyl-peptidase (DPP)-4 inhibitors and glucagon-like peptide (GLP)-1 analogues for prevention or delay of type 2 diabetes mel-litus and its associated complications in people at increased risk for the development of type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2017 May 10;5:CD012204. doi: 10.1002/14651858.CD012204. pub2.
4. Yavropoulou MP, Pikilidou M, Kotsa K, Michopoulos A, Pa-pakonstantinou E, Yovos JG. Efficacy and tolerability of vildagliptin as first line treatment in patients with diabetes type 2 in an outpatient setting. J Diabetes Metab Disord. 2015 Aug 22;14:68. doi: 10.1186/ s40200-015-0194-6.
5. Nauck MA. A critical analysis of the clinical use of incretin-based therapies: The benefits by far outweigh the potential risks. Diabetes Care. 2013 Jul;36(7):2126-32. doi: 10.2337/dc12-2504.
6. He YL. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of vildagliptin. Clin Pharmacokinet. 2012 Mar 1;51(3):147-62. doi: 10.2165/11598080-000000000-00000.
7. Rizzo MR, Barbieri M, Marfella R, Paolisso G. Reduction of Oxidative Stress and Inflammation by Blunting Daily Acute Glucose Fluctuations in Patients With Type 2 Diabetes: Role of dipeptidyl peptidase-IV inhibition. Diabetes Care. 2012 0ct;35(10):2076-82. doi: 10.2337/dc12-0199.
8. Bekiari E, Rizava C, Athanasiadou E, et al. Systematic review
and meta-analysis of vildagliptin for treatment of type 2 diabetes. Endocrine. 2016 Jun;52(3):458-80. doi: 10.1007/s12020-015-0841-1.
9. He YL, Yamaguchi M, Ito H, Terao S, Sekiguchi K. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of vildagliptin in Japanese patients with type 2 diabetes. Int J Clin Pharmacol Ther. 2010 Sep;48(9):582-95. doi: 10.5414/cpp48582.
10. El-Ouaghlidi A, Rehring E, Holst JJ, et al. The dipeptidyl peptidase 4 inhibitor vildagliptin does not accentuate glibenclamide-induced hypoglycemia but reduces glucose-induced glucagon-like peptide 1 and gastric inhibitory polypeptide secretion. J Clin Endo-crinolMetab. 2007Nov;92(11):4165-71. doi: 10.1210/jc.2006-1932.
11. Keating GM. Vildagliptin: a review of its use in type 2 diabetes mellitus. Drugs. 2014Apr;74(5):587-610. doi: 10.1007/s40265-014-0199-3.
12. Fisman EZ, Tenenbaum A. Antidiabetic treatment with gliptins: focus on cardiovascular effects and outcomes. Cardiovasc Diabetol. 2015 Sep 29;14:129. doi: 10.1186/s12933-015-0294-0.
13. Deacon CF, Lebovitz HE. A Comparative Review of DPP-4 Inhibitors and Sulphonylureas. Diabetes Obes Metab. 2016 Apr;18(4):333-47. doi: 10.1111/dom.12610.
14. Bosi E, Camisasca RP, Collober C, Rochotte E, Garber AJ. Effects of Vildagliptin on Glucose Control Over 24 Weeks in Patients with Type 2 Diabetes Inadequately Controlled with Metformin. Diabetes Care. 2007Apr;30(4):890-5. doi: 10.2337/dc06-1732.
15. McInnes G, Evans M, Del Prato S, et al. Cardiovascular and heart failure safety profile of vildagliptin: a meta-analysis of 17 000 patients. Diabetes Obes Metab. 2015 Nov;17(11):1085-92. doi: 10.1111/dom.12548.
16. Schweizer A, Dejager S, Foley JE, Kothny W. Assessing the general safety and tolerability of vildagliptin: value of pooled analyses from a large safety database versus evaluation of individual studies. Vasc Health Risk Manag. 2011;7:49-57. doi: 10.2147/VHRM. S16925.
17. Strain WD, Lukashevich V, Kothny W, Hoellinger MJ, Paldänius PM. Individualised treatment targets for elderly patients with type 2 diabetes using vildagliptin add-on or lone therapy (INTERVAL): a 24 week, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2013 Aug 3;382(9890):409-416. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60995-2.
18. Williams R, de Vries F, Kothny W, et al. Cardiovascular safety of vildagliptin in patients with type 2 diabetes: a European multi-database, non-interventional post-authorization safety study. Diabetes Obes Metab. 2017 Oct; 19(10): 1473-1478. doi: 10.1111/ dom.12951.
19. Macauley M, Hollingsworth KG, Smith FE, et al. Effect of vildagliptin on hepatic steatosis. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Apr;100(4):1578-85. doi: 10.1210/jc.2014-3794.
20. Makrilakis K. The Role of DPP-4 Inhibitors in the Treatment Algorithm of Type 2 Diabetes Mellitus: When to Select, What to Expect. Int J Environ Res Public Health. 2019 Jul 30;16(15). pii: E2720. doi: 10.3390/ijerph16152720.
21. Douros A, Rouette J, Yin H, Yu OHY, Filion KB, Azoulay L. Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors and the Risk of Bullous Pem-phigoid Among Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2019 Aug;42(8):1496-1503. doi: 10.2337/dc19-0409.
OTpuMaHo/Reeeived 11.10.2019 Pe^H30ßaH0/Revised 21.10.2019 npuMH^TO go gpyKy/Accepted 24.10.2019 ■
Information about author
Volodymyr Pankiv, MD, PhD, Professor, Ukrainian Research and Practical Centre of Endocrine Surgery, Transplantation of Endocrine Organs and Tissues of the Ministry of Health of Ukraine, Kyiv, Ukraine; e-mail: endocr@i.ua; ORCID iD: http://orcid.org/0000-0002-9205-9530; Web of Science ResearcherlD 0-6794-2018
Information about funding
The research funding institution is the PJSC "Kyivmedpreparat"(Ukraine).
Панькив В.И.
Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, г. Киев, Украина
Эффективность и патогенетическое обоснование применения вилдаглиптина у больных сахарным диабетом 2-го типа
Резюме. Актуальность. Ингибиторы дипептидилпепти-дазы 4-го типа (ДПП-4), обладая инкретиновой активностью, влияют на основные патогенетические механизмы сахарного диабета (СД) 2-го типа. Вилдаглиптин — инновационный препарат класса ингибиторов ДПП-4 с уникальными характеристиками фармакокинетики, эффективность и безопасность которого изучались в плаце-бо-контролируемых исследованиях. Цель исследования: изучить фармакотерапевтическую эффективность, безопасность и переносимость препарата Глиптар производства ПАТ «Киевмедпрепарат» (Украина) в терапии больных СД 2-го типа. Материалы и методы. В исследование было включено 49 пациентов с СД 2-го типа. Больные получали монотерапию метформином в дозе не менее 1000 мг в сутки как минимум в течение последних шести месяцев. Длительность течения СД 2-го типа в среднем составила 6,2 ± 1,8 года. Пациенты сформировали две группы для дальнейшего наблюдения. 29 пациентам, которые получали препараты метформина в дозе до 2000 мг/сутки, был дополнительно назначен препарат Глиптар (вилдаглиптин) в дозе 50 мг два раза в сутки. Пациенты второй группы (п = 20) продолжали прием метформина дважды в день в дозе 2000 мг/сут. Результаты. Через 12 недель у больных первой группы на фоне терапии метформином в сочетании с вилдаглиптином уровень НЬА1с достоверно снизился до
6,42 ± 0,21 %, гликемия натощак — до 6,14 ± 0,22 ммоль/л, гликемия постпрандиальная — до 8,63 ± 0,23 ммоль/л. На фоне лечения у больных СД 2-го типа отмечались снижение массы тела на 1,18 кг, а также тенденция к снижению индекса массы тела с 31,49 ± 1,08 кг/м2 до 29,98 ± 0,76 кг/м2. Уровень иммунореактивного инсулина составил после лечения в первой группе 14,08 ± 1,83 мкЕд/мл (при начальном 21,11 ± 2,03 мкЕд/мл), индекс НОМА-Ш — 3,14 ± 0,21 (против начального 6,28 ± 1,42). Достоверное снижение показателей углеводного обмена, инсулинорезистентно-сти можно оценивать как положительную динамику благодаря комбинированному лечению. Выводы. С учетом полученных преимуществ двойной терапии в лечении больных СД 2-го типа в соответствии с общепринятой пошаговой терапией на втором этапе пациентам, которые получают метформин и не достигли целевого гликемиче-ского контроля, целесообразно назначать вилдаглиптин. Комбинированная терапия вилдаглиптином в сочетании с метформином обеспечивает комплексное воздействие на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний в виде предотвращения развития гиперинсулинемии и снижения инсулинорезистентности.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа; вилдаглиптин; гликированный гемоглобин; инсулинорези-стентность
V.I. Pankiv
Ukrainian Research and Practical Center of Endocrine Surgery, Transplantation of Endocrine Organs and Tissues of the Ministry of Health of Ukraine, Kyiv, Ukraine
Efficacy and pathogenetic justification for the use of vildagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus
Abstract. Background. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors, having incretin activity, influence the main pathogenetic mechanisms of type 2 diabetes mellitus (DM). Vildagliptin is an innovative dipeptidyl peptidase-4 inhibitor with unique pharmacokinetic characteristics, the efficacy and safety of which have been studied in placebo-controlled studies. The purpose: to study the pharmacotherapeutic efficacy, safety and tolerability of Gliptar produced by PJSC "Kievmedpreparat" (Ukraine) in the treatment of patients with type 2 DM. Materials and methods. The study included 49 patients with type 2 DM. They received metformin monotherapy at a dose of at least 1,000 mg daily for at least the last six months. Duration of type 2 DM averaged 6.2 ± 1.8 years. The patients formed two groups for follow-up. The first group consisted of 29 patients who were still taking metformin doses up to 2,000 mg/day and additionally received Gliptar (vildagliptin) at a dose of 50 mg twice daily. Patients in the second group (n = 20) continued to receive metformin twice daily at a dose of 2,000 mg/day. Results. After 12 weeks in patients of the first group on the background of metformin therapy combined with vildagliptin, the level of HbAlc decreased significantly to
6.42 ± 0.21 %, fasting glycemia — to 6.14 ± 0.22 mmol/l, postprandial glycemia — to 8.63 ± 0.23 mmol/l. On the background of combined treatment, patients with type 2 DM had a decrease in body weight by 1.18 kg, as well as a tendency to decrease in body mass index from 31.49 ± 1.08 kg/m2 to 29.98 ± 0.76 kg/m2. After treatment, the level of immunoreactive insulin in the first group was 14.08 ± 1.83 |iU/ml (baseline 21.11 ± 2.03 ^U/ml), HOMA-IR — 3.14 ± 0.21 (baseline 6.28 ± 1.42). A significant decrease in carbohydrate metabolism and insulin resistance can be assessed as a positive trend in combination therapy. Conclusions. Given the benefits of dual therapy in the treatment of patients with type 2 DM, according to conventional step-by-step therapy, in the second stage it is advisable to prescribe vilda-gliptin to patients who receive metformin and who have not reached the target glycemic control. Combination therapy of vildagliptin and metformin provides a comprehensive effect on cardiovascular risk factors in the form of preventing hyperinsu-linemia and reducing insulin resistance. Keywords: type 2 diabetes mellitus; vildagliptin; glycated hemoglobin; insulin resistance
