CC BY
26
© Коллектив авторов, 2006 УДК 616.36-002:615.281.8 (082)
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОЙ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С (ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ МНОГОЦЕНТРОВОГО КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ В РОССИИ ПО ДВУМ ЦЕНТРАМ ЮЖНОГО РЕГИОНА)
Н.И. Гейвандова1, А.В. Ягода1, Ю.М. Амбалов2, И.Ю. Хоменко3,
П.В. Корой1, А.П. Коваленко2, О.Ю. Хоменко3 ''Ставропольская государственная медицинская академия 2Ростовский государственный медицинский университет,
3Ростовский городской гепатологический центр
Хронический вирусный гепатит С (ХВГ С) в настоящее время представляет собой чрезвычайно актуальную проблему, что связано с широкой распространенностью среди трудоспособного населения, нередко прогредиент-ным течением, приводящим к инвалидизации [1, 3, 4]. По последним данным, вирусом гепатита С инфицировано примерно 170 миллионов человек [7]. Однако, учитывая частоту бессимптомного носительства HCV, можно предположить, что распространенность этой инфекции значительно выше. Примерно у 20-30% инфицированных со временем формируется цирроз печени (ЦП). Таким образом, особую значимость приобретает проблема противовирусной терапии (ПВТ) этой категории больных. Этио-тропное лечение не только способствует элиминации вируса, но и предотвращает такие грозные осложнения хронической HCV-инфекции, как цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома [2, 9].
В настоящее время в лечении ХВГ С применяется комбинация препаратов интерферона-а (ИФН-а) с рибавирином. Предпочтение отдается интер-феронам пролонгированного действия - пегили-рованным препаратам. Однако интерфероны короткого действия все еще применяются в практике врачей гепатологов [2, 6, 8]. Имеется ряд зарубежных мультицентровых исследований эффектив-
ности и безопасности различных схем ПВТ хронического гепатита С [8, 9, 10, 11]. Однако в России исследование такого рода, проводящееся одновременно более, чем в 70 центрах, впервые было начато только в 2002 году - разработка программы, мониторинг и спонсорство компанией Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд. (Базель, Швейцария). Мы представляем предварительные результаты исследования ML 16709 «Многоцентровая, открытая программа по изучению безопасности и переносимости комбинированной терапии Интерфероном альфа-2а (Рофе-рон-А), с последующей заменой его на Пэгинтер-ферон альфа-2а (40кДа) (Пегасис) и Рибавирином (Копегусом) у больных хроническим гепатитом С» по данным двух крупных гепатологических центров Южного Федерального округа (из 5 центров Южного региона) за период с июля 2002 года по 1 января 2006 года включительно.
Материал и методы. В исследование были включены 169 пациентов, страдающих хроническим вирусным гепатитом С: 45 женщин и 123 мужчины в возрасте от 20 до 58 лет. У всех больных в сыворотке крови выявлялись апй-НСУ (метод ИФА), а также НСУ-РНК (метод полимеразной цепной реакции). Условия исследования предусматривали возможность лечения пациентов с компенсированным циррозом печени (класс А по СЫЫ-Р^^.
Критериями исключения являлись: прием пре-
паратов интерферона или рибавирина, а также прием противоопухолевых или иммуномодулирующих препаратов в течение предшествующих 6 месяцев, гепатит А, гепатит В, хроническое поражение печени, не обусловленное вирусами гепатита (гемохро-матоз, аутоиммунный гепатит, метаболические заболевания, алкогольное поражение печени), гепато-целлюлярная карцинома, беременность, кормление грудью. Кроме того, в исследование не включались больные с декомпенсированным ЦП, нейтропени-ей (<1,5x10 /л), тромбоцитопенией (<90х109/л), депрессией, серьезными психическими заболеваниями, аутоиммунными болезнями, патологией щитовидной железы, наркоманией.
81 больной (47,9%) имел 1 генотип вируса, 86 пациентов (50,9%) - другие генотипы НСУ. У
2 больных (1,2%) генотип с помощью доступных тест-систем установить не удалось. Обращало внимание, что часть пациентов была инфицирована сразу несколькими генотипами вируса гепатита С (рис. 1).
□ 1Ь ц1а и1а+1Ь и1а+2а и1а+1Ь+3а п2а п3а □ не типируемые
2
Рис. 1. Распределение больных вирусным гепатитом С по генотипам НСУ.
У 59% пациентов с ХВГ С уровень АлАТ не превышал трех норм, у 33% активность АлАТ колебалась от 3 до 5 норм и только в 8% случаев активность ферментов цитолиза превышала пятикратный уровень увеличения. По данным морфологического исследования биопсий печени, средний показатель индекса гистологической активности (ИГА) составил 5,81±0,45 баллов, а характеризующий уровень печеночного фиброза индекс Десмета - 1,21 ±0,13 баллов.
Все пациенты были разделены на 2 группы. В группе А (87 больных) проводили лечение короткодействующим ИФН альфа-2а (Роферон-А) в дозе
3 млн. единиц 3 раза в неделю подкожно с помощью ручки (Роферон-Пен) в комбинации с риба-вирином (Копегусом) в дозе 800-1200 мг в сутки с учетом веса пациента в течение 48 (1 генотип) или 24 (не-1 генотип) недель. Больные группы В (82 человека) получали пэгинтерферон альфа-2а (Пе-гасис) по 180 мкг подкожно 1 раз в неделю в комбинации с рибавирином (800-1200 мг в сутки) при той же длительности терапии. Условия программы предусматривали переход пациентов из группы А в
группу В на 12 или 24 неделе терапии. Период наблюдения за пациентами после окончания терапии составил 24 недели. Оценивали следующие критерии эффективности: ранний вирусологический ответ (РВО) - отсутствие вирусной РНК через 12 недель лечения, устойчивый вирусологический ответ (УВО) - отсутствие вирусной РНК через 24 недели после окончания терапии. Кроме того, по условиям протокола ML 16709 всем пациентам на 2, 4, 8, 12, 24, 36 и 48 неделе лечения проводилось исследование общего анализа крови и изучение биохимических показателей. Это позволяло своевременно выявлять и корректировать возможные осложнения терапии.
Результаты и обсуждение. После 12 недель ПВТ ранний вирусологический ответ зафиксирован: в группе А у 79,5% больных, в группе В - в 93,3% случаев. При этом у пациентов, получавших Рофе-рон, лучший результат был получен при не-1 генотипе НСУ: 94,4% против 55,2% у пациентов с 1 генотипом. При назначении пэгинтерферона альфа-2а РВО был сопоставим при разных генотипах вируса (соответственно 94,7% и 90,9% в случаях не-1 и 1 генотипа) (рис. 2).
100% у-------------------------------93,30%----------
79,50%
80%-------------------------------- ---------------
60%-------- ----------------------- ---------------
40%-------- -------------- ------
20%-------- ----------------------- ---------------
0%
А В
Рис. 2. Ранний вирусологический ответ у больных ХВГ С в ¡зависимости от вида ПВТ: группа А - Рофе-рон-Пен + Копегус, группе! В - Пегасис + Копегус.
На момент завершения лечения НСУ-РНК в сыворотке крови не выявлялась: в группе А у 40,9% больных с 1 генотипом и у 100% с не-1 генотипом вируса (в среднем у 80,3%); в группе В у 93,9% больных с 1 генотипом и 96,1% с генотипом не-1 (в среднем у 94,9%).
Однако оказалось, что за 24-недельный период наблюдения после окончания ПВТ у части больных были отмечены рецидивы виремии, то есть эти пациенты перешли в разряд нон-респондеров. Наибольшее число рецидивов наблюдалось у больных с 1 генотипом вируса, получавших роферон в сочетании с рибавирином. В этой группе больных число пациентов с отсутствием через 24 недели в крови вирусной РНК упало до 15,4%, что ставит под сомнение целесообразность использования препаратов ИФН-а короткого действия в лечении пациентов с ХВГ С и 1 генотипом НСУ из-за их низкой эффективности в данной клинической ситуа-
ции. В то же время, в группе А у пациентов с не-1 генотипом, леченных короткодействующим препаратом, УВО оказался достаточно высоким и составил 71%. Пегилированный препарат ИФН-а продемонстрировал высокую эффективность в лечении хронического вирусного гепатита С, сопоставимую с аналогичными данными ранее проведенных международных исследований [6, 8, 10, 11]. Так, у пациентов с 1 генотипом вируса УВО при использовании пэгинтерферона альфа-2а (Пегасиса) составил 58,8%, а у больных с не-1 генотипом НСУ он оказался равным 94,4%. В целом по группе В удалось достигнуть стабильной ремиссии у 77,1% пациентов. Данные о достижении УВО в результате комбинированной ПВТ в зависимости от вида примененного интерферона и генотипа вируса представлены на рисунке 3.
Рис. 3. Устойчивый вирусологический ответ у больных ХВГ С в зависимости от генотипа ИСУ и вида ПВТ. Групп£1 А - па циенты, получавшие Рофе-рон-Пен + Копегус, группа В - Пегасис + Копегус.
Известно, что комбинированная ПВТ является весьма сложным методом лечения, влекущим целый ряд побочных эффектов и осложнений. Это вызывает необходимость регулярной корректирующей терапии и требует от врача, проводящего мониторинг пациента, определенного опыта, внимания и терпения.
Наиболее частым побочным эффектом интер-феронов в нашей выборке явился гриппоподобный синдром - 94,7% всех случаев. Максимально температура поднималась после первой инъекции и, как правило, через 2-4 недели ее уровень снижался после введения препарата до субфебрильных цифр. Гриппоподобную реакцию при первой инъекции обычно удавалось купировать приемом парацетамола в дозе 0,5 г. Кроме того, на фоне лечения у больных были отмечены следующие побочные эффекты: снижение массы тела (95,9%), сухость кожи, зуд, высыпания, шелушение (14,2%), выпадение волос (11,8%), аутоиммунный тиреоидит (1,8%), хей-лит (0,6%), множественные абсцессы кожи (0,6%), сухой кашель (0,6%), полиартрит (0,6%).
Индуцированная интерферонами миелоде-прессия проявлялась следующим образом: нейтро-
пения менее 1,5*109/л (3,5%), тромбоцитопения менее 90*109/л (0,6%). Эти изменения гемограммы не потребовали редукции дозы препарата или введения колониестимулирующих факторов. Гемолитический эффект рибавирина констатировали при снижении гемоглобина более чем на 20 г/л, это побочное действие препарата было отмечено всего у 5,9% пациентов. Почти у всех больных (97,6%) наблюдались той или иной выраженности проявления депрессии: подавленность настроения, раздражительность, плаксивость. Небольшая часть пациентов по поводу депрессивных явлений принимала антидепрессанты короткими курсами.
Тем не менее следует отметить, что подавляющее большинство побочных эффектов имело обратимый характер и полностью регрессировало после окончания лечения или его отмены. Частота побочных эффектов, потребовавших отмены лечения, составила менее 5%. При этом показатели частоты встречаемости побочных эффектов ПВТ не превысили средних статистических данных, продемонстрированных зарубежными исследователями [5].
Выводы
1. Комбинированная противовирусная терапия с использованием пэгинтерферона альфа-2а (40 кДа) и рибавирина (Копегуса) позволяет добиться устойчивого вирусологического ответа у 77,1% больных хроническим вирусным гепатитом С, максимальный эффект удается достигнуть у пациентов с не-1 генотипом НСУ.
2. Назначение препаратов интерферона альфа-2а короткого действия в комбинации с рибавири-ном больным с 1-м генотипом вируса нецелесообразно из-за низкой эффективности (15,4%). Их применение оправдано только у больных с не-1 генотипом вируса.
3. Побочные эффекты при применении Рофе-рона или Пегасиса у больных хроническим вирусным гепатитом С в сочетании с рибавирином (Ко-пегусом) не превысили по частоте средние статистические данные и, как правило, не требовали прекращения противовирусного лечения.
Литература
1. Гепатит С: Консенсус 2002 (Национальный институт здоровья США) // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы: Ин-форм. бюллетень. - 2002. - №2 (15). - С. 3-11.
2. Никитин, И. Г. Пегилированные альфа-интерфероны: новый подход в лечении хронического гепатита С / И.Г. Никитин // Медицинская кафедра. - 2003. - №1 (5). - С. 41-50.
3. Онищенко, Г. Г. Ситуация и меры борьбы с вирусными гепатитами в России / Г. Г. Онищенко // Медицинская кафедра. - 2002. - № 2. - С. 18-22.
4. Alberti, A. Natural history of hepatitis C and prognostic factors of disease progression / A. Alberti // Conference on the Management of patients with viral hepatitis. - Paris, 2004. - P. 35-46.
5. Fried, M.F. Pegylated (40kDa) interferon alfa-2a (PEGASYS) in combination with ribavirin: Efficacy and safety results from a phase III, randomized, actively-controlled, multicenter study / M.F. Fried, M.L. Shiffman, K.R. Reddy et al. // Gastroenterology. -2001. - Vol.120, suppl.1. - A.55.
6. Grace, M.J. Peginterferons for the treatment of chronic hepatitis C /
M.J. Grace, R.W. Bordens, D.L. Cutler // Hepatology. - 2005. - Vol.2, № 1. - P. 3-9.
7. Hadziyannis, S. HCV: an evolving disease / S. Hadziyannis // European interactive summit on hepatitis 2. Abstract book. - 2006. - P.8-9.
8. Manns, M.P. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: randomized trial / M.P. Manns, J.P. McHutchison, S.C. Gordon et al. // Lancet. - 2001. - Vol.357. - P. 958-965.
9. Poynard, T. Impact of pegylated interferon alpha-2b and ribavirin
on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C / T. Poynard, J. McHutchison, M. Manns et al. // Gastroenterology. -2002. - Vol.122, suppl.5. - P. 1303-1313.
10. Zeuzem, S. Peginterferon a-2a in patients with chronic hepatitis C //
S. Zeuzem, S.V. Feinman, J. Rasenack et al. // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343. - P. 1666-1672.
11. Zeuzem, S. Peginterferon a-2a and ribavirin in patients with chronic hepatitis C and normal aminotransferase levels / S. Zeuzem, M. Diago, E. Gane et al. // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 127. - P. 1724-1732.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОЙ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С (ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ МНОГОЦЕНТРОВОГО КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ В РОССИИ ПО ДВУМ ЦЕНТРАМ ЮЖНОГО РЕГИОНА)
Н.И. ГЕЙВАНДОВА, А.В. ЯГОДА, Ю.М. АМБАЛОВ,
И.Ю. ХОМЕНКО, П.В. КОРОЙ, А.П. КОВАЛЕНКО, О.Ю. ХОМЕНКО
В рамках многоцентровой, открытой программы по изучению безопасности и переносимости комбинированной терапии ИФН альфа-2а (Роферон-А), с последующей заменой его на Пэгинтерферон альфа-2а (Пегасис) и рибавирином (Копегусом) у больных хроническим гепатитом С проведен сравнительный анализ результатов применения препаратов ИФН короткого (Роферон) и длительного (Пегасис) действия. При комбинированной терапии пегасисом и рибавирином устойчивый вирусологический ответ (УВО) достигнут у 77,1% больных, особенно эффективно лечение оказалось при не-1 генотипе НСТ (94,4%). Короткодействующий ИФН-а в сочетании с рибавирином может быть использован при не-1 генотипе вируса; его применение нецелесообразно в случаях 1 генотипа НСТ из-за низкого УВО. Побочные эффекты при использовании комбинированной терапии, как правило, не требовали ее прекращения.
Ключевые слова: хронический гепатит С, противовирусное лечение
EFFiCACY AND SAFETY OF COMBiNED ANTiViRAL THERAPY iN CHRONiC ViRAL HEPATiTiS C (PRELiMiNARY RESULTS OF MULTi-CENTRAL CLiNiCAL STUDY iN RUSSiA: TWO CENTERS OF SOUTH REGiON)
N.i. GEYVANDOVA, A.V. YAGODA, Y.M. AMBALOV, i.Y. KHO-MENKO, P.V. KOROY, A.P. KOVALENKO, O.Y KHOMENKO
Within multi-central open program on safety and acceptability of combined therapy with IFN-a-2a (Roferon-A) following by Peginterferon-a-2a (Pegasis) and ribavirin (Kopegus) in chronic hepatitis C compared analysis of the results of treatment with short-range (Roferon) and long-term (Pegasis) IFN-preparations was carried out. Combined therapy with Pegasis and ribavirin resulted in stable viral respond (SVR) in 77, 1 % of patients. Great effect was observed in the cases of non-1 HCV genotype (94, 4 %). Short-range IFN-a in combination with ribavirin should be used in non-1 HCV genotype but it is inexpedient in genotype 1 HCV because of low SVR level. Side effects of combined therapy didn’t terminate it. Key words: chronic viral hepatitis C, antiviral treatment
