CC BY
28
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Оценка эффективности и безопасности применения цепэгинтерферона альфа-2b в комбинации с рибавирином у пациентов с хроническим гепатитом С в рамках пострегистрационного исследования IV фазы
О.О. Знойко1, Е.А. Климова1, К.Р. Дудина1, А.Н. Козина1, Е.И. Рензина1, Д.О. Ленкова1, Ю.Н. Линькова2, М.А. Морозова2
1 ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России ? ЗАО «БИОКАД», Санкт-Петербург
Цель исследования - изучение эффективности и безопасности применения цепэгинтерферона альфа-2Ь (цеПЭГ-ИФН альфа-2Ь) в комбинации с рибавирином в терапии хронического гепатита С в целях дополнительного сбора данных о безопасности и эффективности цеПЭГ-ИФН альфа-2Ь.
Материал и методы. В исследование включали мужчин и женщин в возрасте от 18 до 70 лет с хроническим гепатитом С, генотипами 1, 2 и 3, ранее не получавших противовирусную терапию (ПВТ). Все пациенты получали цеПЭГ-ИФН альфа-2Ь в дозе 1,5 мкг/кг в виде подкожных инъекций 1 раз в неделю в комбинации с рибавирином. Эффективность терапии определялась частотой достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО), который оценивали через 24 нед после окончания лечения. Для исследования безопасности оценивали частоту нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений.
Результаты. В данной публикации приведен анализ результатов лечения 36 пациентов в одном из исследовательских центров. Частота УВО у пациентов с генотипом 1 НСТ составила 88,9%, у пациентов с генотипом 2 - 100%, у пациентов с генотипом 3 - 89,5%.
У 2 пациентов с генотипом 2 НСТ, не ответивших на ПВТ, при дополнительном обследовании был выявлен рекомбинантный штамм вируса RF2k/1b, что объясняет неэффективность ПВТ. Зарегистрированные нежелательные явления были ожидаемы, характерны для ПВТ с включением ПЭГ-ИФН и рибавирина и в большинстве случаев находились в рамках 1-11 степени по СТСАЕ.
Заключение. Представленные результаты демонстрируют высокую эффективность и благоприятный профиль безопасности двойной схемы ПВТ, включающей цеПЭГ-ИФН альфа-2Ь и рибавирин, у пациентов как с генотипом 1, так и с генотипами 2 и 3. У пациентов с рекомбинантными штаммами вируса гепатита С стандартные схемы ПВТ малоэффективны. В случае определения у пациента генотипа 2 НСТ при рутинном обследовании необходимо провести дополнительное секвенирование генома вируса для исключения наличия рекомбинантного штамма НСТ.
Ключевые слова:
хронический гепатит С, противовирусная терапия,
цепэгинтерферон альфа-2^ рекомбинантные штаммы вируса гепатита С
Efficacy and safety of cepeginterferon alfa-2b and ribavirin combination therapy in patients with chronic hepatitis C: phase IV post-approval trial
O.O. Znoyko1, E.A. Klimova1, K.R. Dudina1, A.N. Kozina1, E.I. Renzina1, D.O. Lenkova1, Yu.N. Lin'kova2, M.A. Morozova2
1 Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A.I. Evdokimov
2 CJS "BIOCAD", St. Petersburg
Aim. In this study efficacy and safety of cepeginterferon alfa-2b (cePEG-IFN alfa-2b) and ribavirin combination therapy in patients with chronic hepatitis C was executed in order to further data-gathering about safety and efficiency of cePEG-IFN alfa-2b.
Material and methods. The study included men and women aged 18-70 years old with chronic hepatitis C virus genotypes 1, 2 and 3 infection. All of them did not receive antiviral therapy (AVT) previously, received 1,5 mg/kg subcutaneous dose of cePEG-IFN alfa-2b once a week in combination with ribavirin. Treatment efficacy was determined by frequency of Sustained Viral Response (SVR) achieving, which was evaluated at 24 weeks after the end of treatment. For safety evaluation frequency of adverse effects and serious adverse events was analyzed.
Results. This publication summarizes results of 36 patients treatment from one of the research centers. SVR rate were: 88.9% in patients with HCV genotype 1; 100% in patients with genotype 2; 89.5% in patients with genotype 3.
In 2 patients genotype 2 HCV with no response on AVT, RF2k/1b recombinant hepatitis C virus strain was identified after additional examination, which explains AVT failure. All registered adverse events were expected and typical for AVT with PEG-IFN and ribavirin including. All of them generally were within 1-2 degree at CTCAE.
Conclusion. The results demonstrate high efficacy and favorable safety profile of dual AVT cepeginterferon alfa-2b and ribavirin combination therapy of patients with genotype 1, 2 and 3 HCV. In patients with recombinant HCV strains conventional AVT management are incompetent. In case of genotype 2 HCV determination, which can be evaluated during routine examination, it is necessary to make further HCV sequencing for recombinant HCV strain excluding.
Keywords:
chronic hepatitis C, antiviral therapy, cepeginterferon alfa-2b, recombinant hepatitis C virus strains
Хроническим гепатитом С (ХГС), с которым связан высокий риск цирроза печени и гепатоцеллюляр-ного рака, страдают около 150 млн человек в мире. Это заболевание представляет значительную проблему для здравоохранения многих стран мира, в том числе для России. Важнейшими целями программы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), направленной на элиминацию вирусных гепатитов к 2030 г., является сокращение числа новых случаев заражения вирусным гепатитом на 90% и числа случаев смерти от него на 65% по сравнению с уровнем 2016 г. [1]. Благодаря научным достижениям за последние 30 лет удалось значительно расширить представления о распространении гепатита С, об основных этапах развития этого заболевания и его исходах, особенностях взаимодействия макроорганизма и вируса, его строении и жизненном цикле, что, в свою очередь, позволило разработать эффективные методы скрининга и диагностики ХГС, определить основные терапевтические стратегии и значительно улучшить прогноз этого заболевания.
Использование интерферона альфа (ИФН-альфа) в составе противовирусной терапии (ПВТ) ХГС стало важнейшей вехой в развитии лечебных схем этого заболевания. Дальнейшая оптимизация терапии привела к созданию новых подходов к лечению. В 2014 г. началась эра препаратов с прямым противовирусным действием, на фоне применения
которых в течение 3-6 мес частота вирусологического ответа превышала 90%. Однако в настоящее время основные трудности касаются внедрения этих новых стратегий лечения ХГС в странах с низким или средним уровнем доходов, где стоимость препаратов остается слишком высокой. По данным ВОЗ, 80% инфицированных вирусами гепатитов и нуждающихся в лечении людей по-прежнему сталкиваются с трудностями доступа к лекарствам [2]. В этой связи по-прежнему актуальны терапевтические схемы с использованием пегилированного интерферона (ПЭГ-ИФН) и ри-бавирина. В России, в соответствии с действующими рекомендациями по лечению гепатита С у взрослых, указанные схемы лечения включают, помимо других, цепэгинтерферон альфа-2Ь (цеПЭГ-ИФН альфа-2Ь). Доступность эффективной терапии для заболевших облегчает как индивидуальное бремя болезни, так и ее бремя на уровне страны и региона, предоставляет реальную возможность для ослабления экономических и социальных последствий гепатита С и создает условия для искоренения его во всем мире.
Цель данного многоцентрового проспективного открытого несравнительного клинического исследования IV фазы - изучение эффективности и безопасности применения цеПЭГ-ИФН альфа-2Ь в комбинации с рибавирином в терапии ХГС в целях дополнительного сбора данных о безопасности и эффективности цеПЭГ-ИФН альфа-2Ь. В исследование было включено 230 пациентов с ХГС, генотипами 1, 2, 3.
О.О. Знойко, Е.А. Климова, К.Р. Дудина, А.Н. Козина, Е.И. Рензина, Д.О. Ленкова, Ю.Н. Линькова, М.А. Морозова ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ЦЕПЭГИНТЕРФЕРОНА АЛЬФА-2В В КОМБИНАЦИИ С РИБАВИРИНОМ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С В РАМКАХ ПОСТРЕГИСТРАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ IV ФАЗЫ
В настоящей статье приведены результаты лечения 36 пациентов. После завершения участия в клиническом исследовании всеми запланированными 230 пациентами будут представлены окончательные результаты.
Первичной конечной точкой для оценки эффективности являлась частота достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) - доля пациентов с отрицательным результатом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на HCV-PHK (<50 МЕ/мл) через 24 нед после окончания лечения.
Материал и методы
В исследование включали мужчин и женщин в возрасте от 18 до 70 лет с ХГС, генотипами 1, 2 и 3, ранее не получавших ПВТ с применением ИФН-альфа или ПЭГ-ИФН-альфа.
Всем пациентам на этапе скрининга проводили рутинное обследование: сбор жалоб, анамнеза, стандартные лабораторные и инструментальные исследования, включающие в том числе определение уровня вирусной нагрузки. В исследование не включали пациентов с признаками декомпенсации функции печени, клинически значимыми отклонениями в лабораторных тестах, тяжелыми сопутствующими заболеваниями, клинически значимой депрессией, беременных.
Все пациенты получали цеПЭГ-ИФН альфа-2Ь в дозе 1,5 мкг/кг в виде подкожных инъекций 1 раз в неделю в комбинации с рибавирином в суточной дозе 800 мг (для пациентов с массой тела <65 кг), 1000 мг (для пациентов с массой тела 65-85 кг), 1200 мг (для пациентов с массой тела 86-105 кг) и 1400 мг (для пациентов с массой тела >105 кг). Длительность терапии составляла 48 нед для пациентов с генотипом 1 HCV, 24 нед - для пациентов с генотипами 2 и 3 HCV.
В задачи исследования входила оценка частоты достижения быстрого вирусологического ответа (БВО), т.е. отрицательного результата ПЦР на HCV-PHK (<50 МЕ/мл) через 4 нед терапии, раннего вирусологического ответа (РВО) -отрицательного результата HCV РНК (<50 МЕ/мл), полного РВО, или снижения исходной вирусной нагрузки в 100 раз и более (>2Lg), частичного РВО. Пациенты, не достигшие РВО, прекращали лечение в связи с низкой вероятностью достижения УВО. Больные, у которых был зарегистрирован РВО, продолжали лечение в течение последующих 12 или 36 нед в зависимости от генотипа вируса. По окончании лечения оценивали частоту вирусологического ответа на момент окончания терапии. Период наблюдения (foLLow up) продолжался 24 нед после завершения ПВТ. Эффективность терапии определялась частотой достижения УВО через 24 нед после окончания лечения.
Частоту биохимического ответа оценивали на основании активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) < верхней границы нормы (ВГН) через 12 нед терапии и на момент окончания лечения.
С целью исследования безопасности оценивали нежелательные явления (НЯ) и серьезные нежелательные явления (СНЯ), в том числе частоту развития нейтропении, связанные, по мнению исследователей, с применением исследуемого препарата. Степень тяжести НЯ оценивали в баллах от 1 до 5 по классификации CTCAE (Common TerminoLogy Criteria for Adverse Events).
Опросник депрессии Бека использовали в данном клиническом исследовании как показатель количественной оценки депрессии. Опросник Бека пациенты заполняли на визитах скрининга, 4, 8, 12, 24 и 48-й недели (пациенты с генотипом 1 НСТ). Суммарный балл по опроснику депрессии Бека варьирует от 0 до 62 и снижается в соответствии с улучшением состояния. Результаты теста интерпретировали следующим образом: 0-9 баллов - отсутствие депрессивных симптомов, 10-15 - легкая депрессия (субдепрессия), 16-19 - умеренная депрессия, 20-29 - выраженная депрессия (средней тяжести), 30-63 - тяжелая депрессия.
В данной публикации приведены результаты исследования, полученные в исследовательском центре № 3 на базе ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России. Все включенные в исследование пациенты подписали форму информированного согласия на участие в клиническом исследовании с обязательством придерживаться всех необходимых правил, предписанных протоколом. Настоящее исследование проведено в соответствии с законодательством РФ и международными этическими нормами.
Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica 10.0.
Результаты
В исследовательском центре № 3 на базе ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России в исследование были включены 36 пациентов (29 мужчин и 7 женщин), средний возраст - 40±8 лет (от 24 лет до 61 года).
Большинство составили пациенты с генотипом 3 НСУ (п=20; 55,6%); у 7 (19,4%) больных определялся генотип 2, у 9 (25%) пациентов - генотип 1 НСТ.
В анализируемой когорте у абсолютного большинства больных фиброз отсутствовал или был слабо выражен. У 11 (30,6%) пациентов признаков фиброза не обнаружено ^0), у 11 (30,6%) пациентов была зарегистрирована стадия фиброза F1, у 7 (19,4%) пациентов определялся фиброз F2. Продвинутые стадии фиброза были диагностированы у 6 пациентов: F3 (п=4; 11,1%), F4 (п=2; 5,6%) (табл. 1).
Медиана исходной вирусной нагрузки составила 2 036 437 МЕ/мл (интерквартильный размах - 4 442 556475 014,0).
БВО был зарегистрирован у 63,9% пациентов (п=23). Среди пациентов с генотипом 1 БВО достигли 33,3% (п=3) больных, среди пациентов с генотипами 2 и 3 БВО зафиксирован у 74% (п=20).
РВО был зафиксирован у 88,9% (п=8) пациентов с генотипом 1 и у 92,6% (п=25) пациентов с генотипами 2 и 3, эти пациенты продолжили лечение в соответствии с протоколом.
При включении в оценку эффективности всех пациентов, получивших хотя бы одну инъекцию цеПЭГ-ИФН альфа-2Ь,
Таблица 1. Исходные данные пациентов, включенных в исследование (п=36)
Характеристика пациентов п (%)
Демографические показатели
Пол: мужчины женщины 29 (80,6) 7 (19,4)
Средний возраст, годы Минимум Максимум 40±8 24 61
Генотип HCV
Генотип 1 9 (25)
Генотип 2 7 (19,4)
Генотип 3 20 (55,6)
Стадия фиброза
F0-F2 29 (80,6)
F3-F4 6 (16,7)
Нет данных 1 (2,7)
"85,7%
%
100 80 60 40 20 0
□ Все пациенты
□ Пациенты с генотипом 1
УВО24
- 88,9%
100%
89,5%
цеПЭГ-ИФН альфа 2Ь + РБВ
□ Пациенты с генотипом 2 (не включая больных
с рекомбинантным штаммом RF 2К/1Ь)
□ Пациенты
с генотипом 3
Оценка эффективности цепэгинтерферона альфа-2Ь в комбинации с рибавирином у пациентов с хроническим гепатитом С
Таблица 2. Нежелательные явления, зарегистрированные в рамках клинического исследования
Нежелательное Доля пациентов
явление с нежелательными
явлениями, % (п)
Гриппоподобный синдром 88,9 (32)
Слабость 38,9 (14)
Головная боль 30,6 (11)
Кожный зуд 27,8 (10)
Местные реакции 25 (9)
Ломота в мышцах 19,4 (7)
Кашель 16,7 (6)
Дерматит 13,9 (5)
Выпадение волос 11,1 (4)
Бессонница 8,3 (3)
Стоматит 8,3 (3)
Снижение массы тела 5,6 (2)
Ухудшение зрения 2,7 (1)
Анемия 72,2 (26)
I степени 96,1 (25)
II степени 3,9 (1)
III степени 0
общая частота УВО составила 83,3% (п=30). У пациентов с генотипом 1 частота УВО составила 88,9% (п=8), у пациентов с генотипом 2 - 71,4% (п=5), у пациентов с генотипом 3 -85% (п=17). 1 пациент с генотипом 3 НСТ, имевший высокую вероятность достижения УВО, досрочно прекратил участие в исследовании, отозвав информированное согласие в связи с нежеланием продолжать терапию. Если исключить его из анализа, общая частота УВО составила 85,7%, а частота УВО среди пациентов с генотипом 3 - 89,5% (п=17).
Были проанализированы все случаи неэффективности ПВТ. УВО не достиг 1 пациент с генотипом 1: мужчина 40 лет, без фиброза ^0), с исходно высокой вирусной нагрузкой. Среди пациентов с генотипами 2 и 3 (2 пациента с генотипом 2 и 2 пациента с генотипом 3) УВО не достигли 3 мужчин и 1 женщина в возрасте от 37 до 48 лет, у 2 имелся выраженный фиброз F3, у двоих - F2. У всех больных исходно определялась высокая вирусная нагрузка.
Как известно, у пациентов с генотипом 2 причиной отсутствия ответа на ПВТ может служить наличие рекомбинантных штаммов НСТ, выявить которые можно при дополнительном обследовании. В данном исследовании у 2 пациентов с генотипом 2 НСТ (по данным предварительного обследования), не достигших УВО, при секвенировании NS5B фрагмента генома вируса в исходном образце крови (полученном до лечения) был выявлен рекомбинантный штамм RF2k/1b.
Таким образом, если исключить из анализа пациентов с рекомбинантным штаммом НСТ [как инфицированных вирусом гепатита С (ВГС) не 1-го и не 2-го генотипа], частота УВО среди пациентов с генотипом 2 НСТ составляет 100% (п=5) (см. рисунок).
В рамках данного исследования оценивали частоту достижения биохимического ответа, который констатировали на основании активности АЛТ<ВГН через 12 нед терапии, на момент окончания лечения (через 24 нед лечения для пациентов с генотипом 2 и 3 НСТ или через 48 нед лечения для пациентов с генотипом 1 НСТ). Через 12 нед лечения уровень АЛТ находился в пределах референсных значений у 66,7% (п=6) пациентов с генотипом 1 НСТ, у 71,4% (п=5) пациентов с генотипом 2 и у 70% (п=14) пациентов с генотипом 3. На момент окончания ПВТ биохимический ответ был зафиксирован у 88,9% (п=8) пациентов с генотипом 1, у 71,4% (п=5) пациентов с генотипом 2 и у 90% (п=18) пациентов с генотипом 3 НСТ.
В анализ безопасности были включены все пациенты (п=36), получавшие цеПЭГ-ИФН альфа-2Ь и рибавирин. Все зарегистрированные НЯ и лабораторные отклонения были ожидаемы и характерны для ПВТ, включающей ПЭГ-ИФН и рибавирин. Наиболее частыми НЯ были гриппоподобный синдром, наблюдавшийся у 88,9% (п=32) пациентов, слабость (38,9%; п=14), головная боль (30,6%; п=11), ломота в мышцах (19,4%; п=7).
При оценке лабораторных показателей в процессе исследования регистрировали лейкопению (80,6%), анемию (72,2%), нейтропению (66,7%), тромбоцитопению (55,6%). Большая часть НЯ находилась в рамках 1-11 степени по СТСАЕ (табл. 2). В процессе лечения у 3 пациентов было зафиксировано повышение активности АЛТ более чем в 2 раза относительно исходных значений. В соответствии с про-
АЛЬГЕРОН®
цепэгинтерферон альфа-2Ь
СВЕТЛЫЙ МИР ВПЕРЕДИ!
9 Первый российский оригинальный препарат пегилированного интерферона альфа* 9 Высокие показатели вирусологического ответа
9 Длительная циркуляция интерферона альфа в крови за счет стабильной связи
с молекулой полиэтиленгликоля*
9 Готовая форма раствора для инъекции 9 Высокая удельная противовирусная активность**
На правах рекламы.
Дльгерон* (цепэгинтерферон альфа 2-Ь). Per. удостоверение: ЛП-002017 от 28.022013 г.
Показания: Лечение первичного хронического активного гепатита С в составе комбинированной терапии с рибавирином у взрослых пациентов с положительной РНК вируса гепатита С, в том числе и с клинически стабильной ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)/хронический гепатит С, при отсутствии признаков декомпенсации заболевания печени.
Противопоказания и отностильеные противопоказания: Повышенная чувствительность или непереносимость любых компонентов препарата Дльгерон* или рибавирина. Декомпенсированный цирроз печени. Аутоиммунные заболевания. Декомпенсированные заболевания щитовидной железы. Эпилепсая и/или заболевания ЦНС. Тяжелые соматические и психические заболевания. Злокачественные новообразования. Гемоглобинопатии. Беременность и период лактации. Возраст до 18 лет. Выраженное угнетение костномозгового кроветворения. Одновременный прием с телюивудином, миелотоксичными препаратами. Нарушения, связанные со свертывающей системой крови. При ВИЧ-инфекции — число С04+-клеток менее 200 в мкл или менее 100 при вирусной нагрузке более 5000 копий/мл
Способ применения и дозы: При комбинированной терапии с рибавирином Альгерон* применяется в виде подкожной инъекции в дозе 1,5 мкг на кг массы тела 1 раз в неделю, в том числе с клинически стабильной ко-инфекцией ВИЧ. Срок годности: 2 года
Фармакотерапевтическая группа: Цитокин. Код ATX: L03AB14.
Побочны* реакции: Аллергические реакции: возможны аллергические реакции, включая сыпь, зуд. Могут наблюдаться тошнота, диарея, озноб, повышение температуры тела, утомляемость, потеря аппетита, мышечные и головные боли, боли в суставах, депрессии, эмоциональная лабильность, изменения в месте введения, потливость, а также лейко- и тробоцитопения. У пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/хронический гепатит С могут наблюдаться зубная боль, заторможенность, апатия, галлюцинации, гипомания, боль в спине, желтушность кожи. Условия отпуска из аптек: по рецепту.
Даная информация предназначена исключительно для профессиональной деятельности фармацевтических и медицинских работников. Для получения дополнительной информации о противопоказания и побочных реакциях обратитесь к инструкции по медицинскому применению.
1 Препарат охраняется патентом RU 2447083, опубликованным J 0.04J.Q12 г. т Данные по изучению физико-химическох и фармакокинетических свойств молекулы цепэгинтерферон альфа-2Ь
Biotechnology Company1
198515, Россия, г. Санкт-Петербург, п. Стрел ьна ул. Связи, д. 34, лит. А, тел.: 8 (812) 380-49-33, biocad@biocad.ru, www.biocad.ru
Таблица 3. Оценка выраженности депрессии на протяжении исследования (шкала Бека)
Неделя Показатель
Скрининг Среднее значение 4,4±4,1
Минимум 0,0
Максимум 16,0
4-я Среднее значение 3,8±3,8
Минимум 0
Максимум 13,0
8-я Медиана 4,5
Верхний квартиль 8,5
Нижний квартиль 1,0
12-я Среднее значение 4,2±3,7
Минимум 0,0
Максимум 14,0
24-я Среднее значение 4,1
Минимум 0
Максимум 13,0
48-я Медиана 3,0
Верхний квартиль 5,0
Нижний квартиль 1,0
токолом в таком случае требовалось прекратить введение цеПЭГ-ИФН альфа-2Ь. Совместно с медицинским директором ЗАО «БИОКАД» было принято решение о снижении дозы цеПЭГ-ИФН альфа-2Ь и продолжении терапии. Впоследствии указанные пациенты достигли УВО, активность АЛТ снизилась.
Выраженность депрессии оценивали на основании анализа результатов заполнения пациентами опросника Бека. У большинства пациентов (58,3%; 21) признаков депрессии на фоне лечения не отмечалось, у 36,1% (13) была выявлена слабовыраженная депрессия, у 2 (5,6%) пациентов - умеренно выраженная. Из них у 1 пациентки депрессия была наиболее выражена в начале лечения, и к концу терапии состояние нормализовалось. У 2-го пациента имелись признаки слабовыраженной депрессии на этапе скрининга, на фоне терапии было отмечено нарастание тяжести депрессии до умеренно выраженной, что потребовало снижения дозы цеПЭГ-ИФН альфа-2Ь. Пациент самостоятельно прекратил лечение на 8-й неделе и на 9-10-й неделе отозвал информированное согласие на участие в исследовании. При дальнейшем наблюдении у данного пациента и в отсутствие ПВТ признаки умеренно выраженной депрессии сохранялись. Медианы и средние значения показателей шкалы Бека представлены в табл. 3.
Важно отметить, что наблюдаемые лабораторные отклонения и НЯ не являлись причиной досрочного прекращения терапии, в большинстве случаев они купировались самостоятельно либо с помощью стандартных методов коррекции данных состояний.
Обсуждение
Полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности и благоприятном профиле безопасности
применения двойной схемы ПВТ, включающей цеПЭГ-ИФН альфа-2Ь и рибавирин. У пациентов с генотипом 1 HCV частота УВО составила 88,9%, у пациентов с генотипом 2 HCV - 100%, у пациентов с генотипом 3 - 89,5%. Факторами, определившими высокую частоту УВО в описанной когорте, служили молодой возраст, отсутствие опыта ПВТ, слабовыраженный фиброз. Полученные результаты подтверждают целесообразность назначения данной схемы ПВТ (цеПЭГ-ИФН альфа-2Ь + рибавирин) тем пациентам, у которых можно прогнозировать высокую вероятность достижения УВО.
При анализе эффективности терапии внимание исследователей привлекли 2 пациента с генотипом 2 HCV, не имевшие никаких предикторов неблагоприятного ответа на ПВТ, но не достигшие УВО.
В рамках научной работы дополнительно были исследованы исходные образцы плазмы крови этих пациентов, замороженные и содержащиеся при температуре -70 °С. Для верификации генотипа ВГС выполнено секвенирование региона NS5B генома ВГС из РНК вируса, выделенной из данных образцов. В результате исследования в обоих образцах выявлен рекомбинантный вариант ВГС RF2k/1b, у которого фрагмент генома, кодирующий структурные белки ВГС, принадлежит генотипу 2, а неструктурные белки - генотипу 1b. Данный вариант вируса в 2002 г. был идентифицирован как первый межгенотипный рекомбинантный вариант ВГС RF2k/1b, успешно распространяющийся в популяции, доля которого в Российской Федерации достигает 40-67% среди пациентов, у которых по данным стандартного генотипиро-вания выявляется генотип 2 ВГС [3].
С 2005 г. природный рекомбинант RF1-2k/1b официально внесен в классификацию ВГС как рекомбинантная форма RF 01-1b/2k, а с 2009 г. - как циркулирующая рекомбинантная форма CRF 01-1b/2k. Следует отметить, что аминокислотный профиль ISDR области (интерферончувствительный регион) белка NS5A рекомбинантов RF2k/1b, выделенных во всех регионах мира, полностью идентичен таковому изолята HC-J4 субтипа 1b «дикого» типа, ассоциированного с устойчивостью к действию интерферона, и, следовательно, может потенциально влиять на ответ при проведении интерфероно-терапии. Исследования последних лет показали, что у больных ХГС, инфицированных рекомбинантными вариантами ВГС, эффективность двойной терапии ПЭГ-ИФН и рибави-рином очень низкая (УВО - 22-25%) в отличие от частоты достижения УВО у больных ХГС, инфицированных генотипом 2 ВГС, составляющей 80-90% даже при укороченном курсе лечения 12-16 нед [4-6].
Исследования 2015-2016 гг. показали, что стандартные методы генотипирования не позволяют выявить RF2k/1b, поскольку большинство тест-систем основано на анализе соге-области генома ВГС. При выявлении генотипа 2 ВГС стандартными тест-системами [например, «АмплиСенс HCV-1/2/3-FL» или «РеалБест РНК ВГС-1/2/3», «Versant HCV Genotype 2.0 Assay (LiPA)»], при обследовании больных ХГС необходимо выполнять прямое секвенирование NS5B региона генома ВГС для исключения рекомбинантного варианта вируса, что поможет выработать правильную лечебную тактику [7, 8].
О.О. Знойко, Е.А. Климова, К.Р. Дудина, А.Н. Козина, Е.И. Рензина, Д.О. Ленкова, Ю.Н. Линькова, М.А. Морозова ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ЦЕПЭГИНТЕРФЕРОНА АЛЬФА-2В В КОМБИНАЦИИ С РИБАВИРИНОМ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С В РАМКАХ ПОСТРЕГИСТРАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ IV ФАЗЫ
Поскольку эффективность лечения не только двойной терапией, но и с применением схемы софосбувир + рибави-рин при инфицировании RF2k/1b ВГС не превышает 12-25%, у таких пациентов патогенетически обоснована высокоэффективная безинтерфероновая терапия препаратами прямого противовирусного действия с полигенотипной активностью (например, даклатасвиром и софосбувиром).
Заключение
В данной публикации представлен анализ результатов пострегистрационного исследования эффективности и безопасности комбинации цеПЭГ-ИФН альфа-2Ь и рибавирина в рамках двойной терапии ХГС. Частота УВО у пациентов с генотипом 1 HCV составила 88,9%, у пациентов с генотипом 2 - 100%, у пациентов с генотипом 3 - 89,5%.
Одной из причин неэффективности ПВТ может быть наличие рекомбинантного штамма, определяющегося при рутинном обследовании как генотип 2 HCV. Лечение таких пациентов представляет проблему, так как стандартные схемы ПВТ, рекомендованные для генотипа 2, не эффективны. Учитывая относительно широкое распространение данного штамма вируса в популяции при выявлении у больного генотипа 2 HCV до начала ПВТ целесообразно проводить дополнительное секвенирование генома вируса. Пациентам с рекомби-нантными штаммами HCV целесообразно назначать панге-нотипные безинтерфероновые режимы терапии. Пациентам с верифицированным генотипом 2 и 3 HCV, а также пациентам с генотипом 1, не имеющим предикторов неблагоприятного ответа на интерфероновую ПВТ, вполне оправданно назначение двойной схемы ПВТ, включающей цеПЭГ-ИФН и рибави-рин, ввиду ее высокой эффективности и безопасности.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Знойко Ольга Олеговна - доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России Е-таН: oLgaznoyko@ya.ru
Климова Елена Анатольевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России Дудина Кристина Рубеновна - доктор медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России E-maiL: dudinakr@maiL.ru
Козина Анастасия Николаевна - врач-инфекционист, аспирант кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России Рензина Екатерина Ильинична - врач-инфекционист, аспирант кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России Ленкова Дарья Олеговна - врач-инфекционист, аспирант кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России Линькова Юлия Николаевна - кандидат медицинских наук, медицинский директор по инфекционным заболеваниям ЗАО «БИОКАД», Санкт-Петербург E-maiL: Linkova@biocad.ru
Морозова Мария Андреевна - кандидат медицинских наук, медицинский эксперт ЗАО «БИОКАД», Санкт-Петербург E-maiL: morozovama@biocad.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Brahm J., Castera L., Hou J., Lindor K. Joint society statement for the elimination of viral hepatitis // J. Hepatol. 2016. Vol. 65, N 4. P. 661-662.
2. Global Report on Access to Hepatitis C Treatment Focus on Overcoming barriers. World Health Organization, 2016.
3. Дементьева Н.Е., Калинина О.В., Знойко О.О., Беляков Н.А. и др. Циркулирующая рекомбинантная форма вируса гепатита с rf2k/1b: проблемы диагностики и терапии // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2016. Т. 8, № 1. C. 42-49.
4. Ющук Н.Д., Знойко О.О., Дудина К.Р., Козина А.Н. и др. Эффективность противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С, инфицированных вирусами гепатита С рекомбинантных вариантов // Тер. арх. 2016. № 6. С. 101-105.
5. Karchava M., Waldenstrom J., Parker M., Hallack R. et al. High incidence of the hepatitis C virus recombinant 2k/1b in Georgia:
Recommendations for testing and treatment // Hepatol. Res. 2015. Vol. 45, N 13. P. 1292-1298.
6. Waldenstrom J., Farkkila M., Rembeck K., Norkrans G. et al. Short interferon and ribavirin treatment for HCV genotype 2 or 3 infection: NORDynamIC trial and real-life experience // Scand. J. Gastroenterol. 2016. Vol. 51, N 3. P. 337-343.
7. De Keukeleire S., Descheemaeker P., Reynders M. Diagnosis of hepatitis C virus genotype 2k/1b needs NS5B sequencing // Int. J. Infect. Dis. 2015. Vol. 41. P. 1-2.
8. Знойко О.О., Дудина К.Р., Козина А.Н., Ленкова Д.О. и др. Подводные камни при лечении больных хроническим гепатитом С, инфицированных генотипами 2 и 3 вируса гепатита С // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2016. № 1. С. 108113.
REFERENCES
1. Brahm J., Castera L., Hou J., Lindor K. Joint society statement for the elimination of viral hepatitis. J Hepatol. 2016; Vol. 65 (4): 661-2.
2. Global Report on Access to Hepatitis C Treatment Focus on Overcoming Barriers. World Health Organization, 2016.
3. Dement'eva N.E., Kalinina O.V., Znoyko O.O., Belyakov N.A., et aL The circulating recombinant form rf2k/1b of hepatitis C virus: problems in diagnostics and therapy. VICh-infektsiya i immunosupressii [HIV Infection and Immunosuppressive Disorders]. 2016; Vol. 8 (1): 42-9. (in Russian)
4. Yushchuk N.D., Znoyko O.O., Dudina K.R., Kozina A.N., et al. The efficiency of antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C infected with hepatitis C virus recombinants. Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archive]. 2016; Vol. 6: 101-5. (in Russian)
5. Karchava M., Waldenstrom J., Parker M., Hallack R., et al. High incidence of the hepatitis C virus recombinant 2k/1b in Georgia:
Recommendations for testing and treatment. Hepatol Res. 2015; Vol. 45 (13): 1292-8.
6. Waldenstrom J., Farkkila M., Rembeck K., Norkrans G. et al. Short interferon and ribavirin treatment for HCV genotype 2 or 3 infection: NORDynamIC trial and real-life experience. Scand J Gastroenterol. 2016; Vol. 51 (3): 337-43.
7. De Keukeleire S., Descheemaeker P., Reynders M. Diagnosis of hepatitis C virus genotype 2k/1b needs NS5B sequencing. Int J Infect Dis. 2015; Vol. 41: 1-2.
8. Znoyko O.O., Dudina K.R., Kozina A.N., Lenkova D.O., et al. «Pitfalls» in the treatment of patients with chronic hepatitis C infected with genotype 2 or 3 hepatitis C virus. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2016; Vol. 1: 108-13. (in Russian)
